Efficacia del passaggio o dell'aggiunta di interferone pegilato nei pazienti con epatite cronica B in terapia antivirale orale a lungo termine (SWAP)

1. IPOTESI E OBIETTIVI Il PEG-IFN come agente immunomodulatore potrebbe potenziare l'efficacia antivirale dei pazienti in terapia con analoghi nucleos(t)idi a lungo termine e migliorare gli indicatori precoci di efficacia, perdita di HBeAg e riduzione di qHBsAg. Questo studio verificherà anche se l'add-on rispetto allo switch PEG-IFN è superiore, se non del tutto.
2. DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo per valutare la sicurezza e l'efficacia della perdita di HBeAg o della riduzione di qHBsAg > 1 log in soggetti con epatite cronica B trattati con analoghi nucleos(t)idici che saranno trattati con terapia aggiuntiva PEG (A), passare a PEG (B) o continuare analogo nucleos(t)ide (C) per 48 settimane. I pazienti randomizzati al braccio B avranno un periodo di sovrapposizione di un mese quando passeranno dalla monoterapia NA esistente alla monoterapia con PEG. Questo per prevenire il rimbalzo virale durante il passaggio. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 2:2:1 a uno dei 3 bracci di trattamento A, B e C. I bracci A e B sono bracci sperimentali. Il braccio C è il braccio di controllo.
3. POPOLAZIONE DELLO STUDIO Circa 255 soggetti saranno arruolati in questo studio.

3.1 Criteri di inclusione

Per l'ingresso in questo studio, devono essere soddisfatti i seguenti criteri di inclusione:

• Età 21 - 70 anni (inclusi)
• Soggetti di sesso maschile o femminile con epatite B cronica (ossia presenza di HBsAg o HBV DNA positivi da almeno 6 mesi.
• Su qualsiasi NA (lamivudina, adefovir, entecavir o tenofovir) per ≥ 1 anno
• HBV DNA non rilevato allo screening
• Il paziente ha accettato di non assumere altri farmaci sperimentali o sistemici antivirali, citotossici, corticosteroidi, agenti immunomodulatori o rimedi tradizionali cinesi a meno che non sia clinicamente indicato.
• Il paziente è in grado di fornire il consenso scritto prima dell'inizio dello studio e di rispettare i requisiti dello studio.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine (ß-HCG) negativo entro 14 giorni dall'inizio della terapia

3.2 Criteri di esclusione

Per l'ingresso in questo studio, i seguenti criteri di esclusione non devono essere soddisfatti:

• Paziente che è in telbivudina.
• Evidenza di malattia epatica scompensata definita come bilirubina diretta (coniugata) >1,2xULN, tempo di protrombina (PT) >1,5x limite superiore della norma (ULN), albumina sierica <35 g/L o storia precedente di scompenso epatico clinico (es. ascite, encefalopatia, emorragia da varici).
• Evidenza di carcinoma epatocellulare.
• Co-infezione attiva con anticorpi HIV o anticorpi HCV o positività anticorpale HDV.
• Presenza di resistenza virale definita come svolta virologica (>1 log di aumento del DNA dell'HBV dal nadir) e presenza di mutazioni di resistenza virale al momento dello screening
• Conta assoluta dei neutrofili <1,5 X 109/L o piastrine <90 x 109/L o emoglobina <13 g/dL per gli uomini o <12 g/dL per le donne
• Creatinina >1,5 volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina <60 ml/min (eseguita dal laboratorio centrale)
• Malattia tiroidea incontrollata definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) > 1,2xULN o 0,8xLLN o disfunzione tiroidea.
• Qualsiasi interferone, immunomodulatori, agenti citotossici sistemici o corticosteroidi sistemici entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Abuso di sostanze attive come definito dal DSM-IV, Criteri diagnostici per l'abuso di droghe e alcol (appendice 1), che secondo l'opinione dello sperimentatore renderebbe il candidato non idoneo alla partecipazione a questo studio.
• - Storia di malattia psichiatrica clinicamente rilevante, convulsioni, disfunzione del sistema nervoso centrale, grave malattia cardiaca, renale, ematologica preesistente o malattia medica che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe interferire con la terapia.
• Storia delle malattie autoimmuni.
• Disturbi oftalmologici come retinopatia, macchie di cotone idrofilo, disturbo del nervo ottico, emorragia retinica o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa.
• Malattie polmonari croniche (ad esempio, malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, sarcoidi).
• Malattia maligna entro 5 anni dall'ingresso nello studio.
• Donne in gravidanza e che non stanno praticando adeguate misure di controllo delle nascite o che stanno allattando

4.1 Trattamento in studio

Prodotto, dose e modalità di somministrazione:

Il peginterferone α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, verrà somministrato settimanalmente mediante iniezione sottocutanea per il periodo di tempo specificato (vedere Disegno dello studio, Bracci A e B). Pegintron® (prodotti farmaceutici MSD). Il dosaggio sarà determinato in base al regime posologico raccomandato indicato nella brochure del prodotto Pegintron fornita da MSD Pharmaceuticals.

Terapia di riferimento, dose e modalità di somministrazione:

I pazienti saranno sottoposti alla terapia con analoghi nucleosidici (t)e esistenti comprendente lamivudina 100 mg al giorno, adefovir 10 mg al giorno, entecavir 0,5 mg o 1,0 mg al giorno o tenofovir 300 mg al giorno (o loro combinazioni), tutti assunti come farmaci per via orale. Questi non saranno forniti dal protocollo di studio.

4.2 Metodo di assegnazione dei soggetti a un trattamento La randomizzazione verrà eseguita mediante codici casuali generati dal computer (eseguiti dal Singapore Clinical Research Institute) con una sequenza di assegnazione mascherata. La randomizzazione tra i bracci di trattamento sarà stratificata in base allo stato HBeAg, al tipo di analogo nucleosidico (t) e al punteggio del fibroscan (<8,8 o ≥8,8) per garantire un'equa distribuzione tra i 3 gruppi di trattamento.

4.3 Blinding/Unblinding Non ci sarà blinding della terapia e lo studio sarà condotto come uno studio in aperto come è standard per gli studi clinici sull'interferone.

5. VALUTAZIONI E PROCEDURE DI STUDIO 5.1 Orario e calendario degli eventi 5.1.1. Visita di screening (giorni - da 45 a 1) 5.1.2. Valutazioni di riferimento (giorno 1) 5.1.3. Valutazioni del trattamento (dal giorno 2 alla settimana 48) 5.1.4. Visite di follow-up (FU) prive di interferone pegilato: FU-settimane da 1 a 24

5.2 Test clinici di laboratorio Ematologia: emocromo completo (FBC), tempo di protrombina e rapporto internazionale normalizzato (PT INR) Chimica: creatinina, albumina, fosfatasi alcalina, aspartato transaminasi, alanina transaminasi, lattato deidrogenasi, bilirubina totale, creatina fosfochinasi, alfafetoproteina, ( ormone stimolante la tiroide e T4 libero per pazienti in PEG-IFN) Analisi delle urine: proteine, sangue, glucosio Sierologia virale: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg e anti-HBs

6.0 Valutazioni di efficacia HBeAg qualitativo Anti-HBe qualitativo HBsAg qualitativo HBsAg quantitativo HBV DNA (real time PCR)