GSK2118436 和 GSK1120212 组合在 BRAF V600E/K 突变阳性晚期实体瘤（I 期部分）或皮肤黑色素瘤（II 期部分）受试者中的日本 PhI/II
2017年7月20日 更新者：GlaxoSmithKline
日本开放标签 I/II 期研究评估 GSK2118436 和 GSK1120212 联合治疗 BRAF V600E/K 突变阳性晚期实体瘤（I 期部分）和 BRAF V600E/K 突变阳性受试者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效皮肤黑色素瘤（II 期部分）。
这是一项日本 I/II 期、开放标签、非对照研究，旨在评估 GSK2118436 和 GSK1120212 联合治疗 BRAF V600E/K 突变阳性晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效（Phase I 部分）和 BRAF V600E/K 突变阳性皮肤黑色素瘤（II 期部分）。
研究概览
详细说明
这是一项日本 I/II 期、开放标签、非对照研究，旨在评估 GSK2118436 和 GSK1120212 联合治疗 BRAF V600E/K 突变阳性晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效（Phase I 部分）和 BRAF V600E/K 突变阳性皮肤黑色素瘤（II 期部分）。
I 期部分旨在主要评估 GSK2118436 和 GSK1120212 联合治疗在 BRAF V600E/K 突变阳性晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。
六名可评估的受试者将被纳入第一阶段，并接受 GSK2118436（150 毫克，每天两次）和 GSK1120212（2 毫克，每天一次）的联合治疗。
将根据第一阶段可用的安全性、耐受性和药代动力学数据，通过仔细审查，做出启动第二阶段部分的决定。
II 期部分旨在主要评估该组合作为一线治疗在不可切除（IIIC 期）或转移性（IV 期）BRAF V600E/K 突变阳性皮肤黑色素瘤受试者中的 ORR。
先前在晚期或转移性环境中接受过全身抗癌治疗的受试者将不符合 II 期部分的资格，但允许在辅助环境中进行先前的全身性治疗。
六名可评估的受试者将被纳入第二阶段。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
12
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Shizuoka、日本、411-8777
- GSK Investigational Site
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Tokyo、日本、104-0045
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
20年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 能够给予书面知情同意，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
- 20岁或以上的男性或女性；能够吞咽和保留口服药物。
- BRAF突变阳性的晚期实体瘤（I期部分）。 BRAF 突变阳性黑色素瘤（II 期部分）。
- 根据 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
- Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态为 0 或 1
- 同意避孕要求。
- 足够的器官系统功能。
排除标准：
- 目前正在接受癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法或生物疗法）。
- 仅限 II 期部分：IIIC 期（不可切除）或 IV 期（转移性）黑色素瘤的先前全身抗癌治疗（化学疗法、免疫疗法、生物疗法、疫苗疗法或研究性治疗）。 允许在辅助环境中进行先前的全身治疗。
- 研究治疗前 28 天内进行过任何大手术、广泛放疗、具有延迟毒性的化疗、生物疗法或免疫疗法（之前的亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周），或在 14 天内没有潜在延迟毒性的每日或每周化疗在研究治疗之前。 最近 2 周内接受过有限的放射治疗。 （注意：易普利姆玛治疗必须在研究治疗前至少 8 周结束。）
- 在研究治疗前的 28 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内服用研究药物，以较短者为准。
- 当前使用禁用药物或在使用研究药物治疗期间需要任何这些药物。
- 另一种恶性肿瘤的病史。 5 年无病，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史或成功治疗原位癌的受试者符合条件。
- 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神疾病或其他可能干扰受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况（例如，不受控制的糖尿病）。
- 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症。
- 肺炎或间质性肺病史。
- 已知的 HIV 感染。
- 某些心脏异常
- 视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变的病史或当前证据/风险。
- 怀孕或哺乳期的女性。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第一阶段：出现任何不良事件 (AE) 和任何严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到研究治疗停止后 30 天（平均 1.38 年）
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AE 定义为零件中的任何不良医疗事件 (MO)。
与使用药品 (MP) 暂时相关，无论是否被认为与 MP 相关，因此可以是任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、症状或与其使用暂时相关的疾病。
SAE 被定义为任何不利的 MO，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力、先天性异常/出生缺陷和方案特定的 SAEs：ALT>= 3x 正常上限 (ULN) 和胆红素>=2xULN（>35% 直接）（或 ALT>=3xULN，国际标准化比率>1.5），
任何新的原发性癌症，除基底细胞癌外的治疗紧急恶性肿瘤，有症状或无症状的 LVEF 降低，视网膜色素上皮脱离或视网膜静脉阻塞，发热伴低血压，或脱水或肾功能不全，或严重（> = G3）僵硬/发冷。
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从研究治疗开始到研究治疗停止后 30 天（平均 1.38 年）
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第一阶段：具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到 21 天
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根据国家癌症研究所 (NCI) AE (CTCAE) 级 (G) 4.0 版通用术语标准，DLT 定义为在研究药物首次给药后的前 21 天内发生的事件，并且符合以下任何标准: G4 血液学毒性; G3 或 G4 非血液学毒性（仅在支持疗法无法控制时才包括皮疹、恶心、呕吐和腹泻）；皮疹 >=G3，尽管支持治疗仍需要减少剂量；研究者和医疗监督员判断为 G2 或更高的非血液学毒性；由于未解决的毒性，连续 14 天以上的剂量中断；任何新的 G2 或更大的瓣膜性心脏病和心脏瓣膜形态相对于基线的显着改变。
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从研究治疗开始到 21 天
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第一阶段：在指定临床化学参数 (CCP) 中与基线 (BL) 相比出现指定最坏情况变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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CCP 根据 NCI CTCAE 等级版本 4.0 分级为：G1，轻度； G2，中度； G3，严重； G4，危及生命或致残； G5，死亡。
仅针对那些从 BL G 增加到 G3 或 G4 的参数（段落）提供数据。
根据 NCI CTCAE 标准，不是 G 的 CCP 在正常范围内被分类为高和低。
仅提供类别相对于 BL 类别降低到低或增加到高的那些段落的数据。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
CCPs 包括：白蛋白、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、总胆红素、钙、肌酐、葡萄糖、钾、镁、钠、无机磷、氯化物、乳酸脱氢酶 (LDH)、总蛋白、尿素/血尿素氮 (BUN) 和尿酸。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：在指定的血液学参数中与基线相比具有指定的最坏情况变化的参与者的数量
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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血液学参数根据 NCI CTCAE G，版本 4.0 总结为：G1，轻度； G2，中度； G3，严重； G4，危及生命或致残； G5，死亡。
仅针对发生从基线 G 增加到 G3 或 G4 的那些参数提供数据。
对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的血液学参数，相对于正常范围被分类为高和低。
仅针对那些相对于基线类别类别降低到低或增加到高的参数提供数据。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
血液学参数包括：血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞总数、血小板计数、白细胞 (WBC) 计数、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血细胞比容、平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC)、平均红细胞血红蛋白 (MCH)、平均红细胞体积 (MCV)、单核细胞和红细胞 (RBC) 计数。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：具有指定尿液分析参数的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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在基线和治疗后就诊时收集尿液样本用于尿液试纸分析。
尿潜血 (UOB)、尿糖 (UGLU)、尿酮 (UKET) 结果为阴性（不存在）和阳性（存在：痕量、1+、2+、3+、4+ 或 5+）的参与者人数)、尿蛋白(UP)和尿尿胆原(UUBIL)进行总结。
基线值定义为观察到的最后一个治疗前值。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：在东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现 (Pef) 状态下，从基线开始接受治疗的最坏情况参与者人数
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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ECOG pef 状态 5 分量表用于评估参与者的疾病进展情况，以评估疾病如何影响参与者的日常生活能力。
并确定合适的治疗和预后：G0，完全活跃，能够不受限制地进行所有病前pef。
G1，体力活动受限，但可以走动，能够从事轻度或久坐性质的工作，例如轻松的家务工作、办公室工作。
G2，可以走动，能够自理，但不能进行任何工作活动；起床和大约 >50% (%) 的清醒时间。
G3，只能进行有限的自我照顾；限制在床上或椅子上 >50% 的清醒时间。
G4，完全禁用；无法进行任何自我照顾；完全局限在床上或椅子上。
G5，死了。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
面数
总结了 BL 中 pef 状态改善、无变化或恶化的人。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：在最坏情况下接受治疗的参与者人数从基线收缩压和舒张压增加到 2 级或 3 级
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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使用（NCI CTCAE 4.0 版）对收缩压 (SBP) 和舒张压 (DBP) 值进行分级。
SBP 分类为：G1（增加到 >=120 至 140 毫米汞柱 [mmHg]）、G2（增加到 >=140 到 <160 mmHg）和 G3（增加到 >=160 mmHg）。
DBP 分类为：G1（增加至 >=80 至 <90 mmHg）、G2（增加至 >=90 至 <100 mmHg）和 G3（增加至 >=100 mmHg）。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
增加定义为 CTCAE 等级相对于基线等级的增加。
假定缺少基线值的参与者的基线值为 G0。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：心率从基线发生最坏情况治疗变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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相对于基线值，心率相对于基线的变化分类为降低至 <60 次/分钟 (bpm)、变为正常或无变化，以及增加至 >100 bpm。
假设缺少基线值的参与者具有正常的基线值。
如果基线后参与者的心率值降至 <60 bpm 并增加至 >100 bpm，则参与者被计数两次。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：温度从基线发生最坏情况治疗变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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相对于基线值，相对于基线的温度变化被归类为降低至 <=35 摄氏度 (C)，变为正常或无变化为 35-38 摄氏度，以及增加至 >=38 摄氏度。
假设缺少基线值的参与者具有正常的基线值。
如果基线后参与者的温度值下降到 <= 35 摄氏度并增加到 >= 38 摄氏度，则参与者被计数两次。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第一阶段：在指定时间点通过脉搏血氧仪测量的氧饱和度 (SpO2) 相对于基线的变化
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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氧饱和度测量血液将氧气输送到身体其他部位的能力。
氧气在通过肺部时会与红细胞中的血红蛋白结合。
脉搏血氧仪使用两种频率的光（红色和红外线）来确定血液中血红蛋白饱和氧的百分比，称为血氧饱和度或 SpO2。
相对于基线的变化计算为个体基线后值（第 8,15 天；第 3 至 136 周和治疗后访问）减去基线值。
基线值定义为观察到的最后一个治疗前值。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：在指定时间点体重从基线变化
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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确定体重相对于基线的平均变化。
相对于基线的变化计算为个体基线后值（第 3 至 136 周和治疗后访问）减去基线值。
基线值定义为观察到的最后一个治疗前值。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：在指定时间点有指定心电图 (ECG) 结果的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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在基线、第 3 周至第 132 周和治疗后访视时进行单个十二 (12) 导联 ECG。
ECG 结果分类为：正常、异常-有临床意义 (CS) 或异常-无临床意义 (NCS)，由研究者确定。
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从基线到治疗后就诊（平均 1.38 年）
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第一阶段：通过超声心动图 (ECHO) 评估的左心室射血分数 (LVEF) 与基线相比发生最坏情况治疗变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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在每个预定的评估时间和最坏情况下的基线后总结了 LVEF 相对于基线的绝对变化。
只有使用与基线评估相同的方法（ECHO 或多门采集扫描 [MUGA]）的基线后评估才能从基线中得出变化。
相对于基线的变化被归类为：任何增加；不用找了; 0-<10 减少，10-19 减少，>=20 减少，>=10 减少和>= 正常下限（LLN），>=10 减少和低于LLN，>=20 减少和>=LLN 和>= 20 降低和低于 LLN。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：确认总体反应的参与者人数
大体时间：从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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确认的总体反应 (ORR) 定义为根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确认完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的参与者百分比。
RECIST 是一组规则，用于定义癌症参与者的肿瘤在治疗期间何时改善（“反应”）、保持不变（“稳定”）或恶化（“进展”）。
CR 定义为所有靶病灶消失。
PR 定义为治疗后目标病灶的直径总和比基线（研究药物给药前）减少至少 30%。
ORR 由研究者和盲法独立中央审查 (BICR) 评估。
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从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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I 期：GSK2118436 和代谢物以及 GSK1120212 在单次和重复给药后的血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积
大体时间：在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时（单剂）和给药前 0.5、1、第 21 天 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时（重复剂量）
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从每个部分收集血样。
在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时以及给药前 0.5、1、在第 21 天（重复剂量）给药后 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时进行 PK 分析。
GSK2118436 代谢物包括 GSK2285403、GSK2298683 和 GSK2167542。
从时间零到最后可量化浓度 (concn) (AUC[0-t]) 的 AUC 是使用增加浓度的线性梯形规则和减少的对数梯形规则来确定的。
从时间零外推到无穷大的 AUC（AUC[0-inf] 在数据允许的情况下计算为 AUC(0-t) 和 Ct/z 的总和，其中 Ct 是从对数线性分析中获得的观察到的血浆浓度最后一个可量化时间点的回归分析，z 是终末期速率常数。
超过 12 小时和 24 小时给药间隔的浓度-时间曲线下的面积称为 AUC[0-12] 和 AUC[0-24]。
AUC(0-inf) 仅在第 1 天计算。
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在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时（单剂）和给药前 0.5、1、第 21 天 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时（重复剂量）
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第一阶段：GSK2118436 和代谢物以及 GSK1120212 在单次和重复给药后的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时（单剂）和给药前 0.5、1、第 21 天 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时（重复剂量）
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在给药前、第 1 天（单剂量）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时以及给药前从每位参与者采集血样-剂量，在第 21 天（重复剂量）给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时进行 PK 分析。
GSK2118436 代谢物包括 GSK2285403、GSK2298683 和 GSK2167542。
Cmax 由原始浓度-时间数据确定。
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在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时（单剂）和给药前 0.5、1、第 21 天 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时（重复剂量）
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第一阶段：单次和重复给药后 GSK2118436 和代谢物以及 GSK1120212 的血浆谷浓度 (Ctau)
大体时间：在第 8 天、第 15 天、第 3、8、16 和 24 周给药前
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谷浓度是药物在体内存在的最低水平。
在第 8 天、第 15 天、第 3、8、16 和 24 周收集给药前（谷）血样，用于估计血浆谷浓度。
GSK2118436 代谢物包括 GSK2285403、GSK2298683 和 GSK2167542。
Ctau 是根据原始浓度-时间数据确定的。
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在第 8 天、第 15 天、第 3、8、16 和 24 周给药前
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第一阶段：GSK2118436 和代谢物以及 GSK1120212 在单次和重复给药后的 Cmax (Tmax) 和终末期半衰期 (t1/2) 的出现时间
大体时间：在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时（单剂）和给药前 0.5、1、第 21 天 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时（重复剂量）
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在给药前、第 1 天（单剂量）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时以及给药前从每位参与者采集血样-剂量，在第 21 天（重复剂量）给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时进行 PK 分析。
GSK2118436 代谢物包括 GSK2285403、GSK2298683 和 GSK2167542。
Tmax 定义为 Cmax 出现的时间。
Tmax 直接从原始浓度-时间数据确定。
以 ln2/lamdaz 的比率获得的表观终末消除半衰期 (t1/2)，其中 lamdaz 是通过对数转换的浓度-时间数据的线性回归分析估计的终末相速率常数。 .
T1/2 仅在第 1 天计算。
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在第 1 天（单剂）给药 GSK2118436 + GSK1120212 后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 和 24 小时（单剂）和给药前 0.5、1、第 21 天 1.5、2、3、4、6、8、10 和 12 小时（重复剂量）
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第一阶段：确认总体反应率的参与者人数
大体时间：从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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确认的 ORR 定义为根据 RECIST 1.1 版确认为 CR 或 PR 的参与者的百分比。
RECIST 是一组规则，用于定义癌症参与者的肿瘤在治疗期间何时改善（“反应”）、保持不变（“稳定”）或恶化（“进展”）。
CR定义为所有靶病灶消失。
PR 定义为治疗后目标病灶的直径总和比基线（研究药物给药前）减少至少 30%。
ORR 由研究者和 BICR 评估。
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从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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第一阶段：未确认总体反应率的参与者人数
大体时间：从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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根据 RECIST 1.1 版，ORR 被定义为具有未确认的 CR 或 PR 的参与者百分比。
RECIST 是一组规则，用于定义癌症参与者的肿瘤在治疗期间何时改善（“反应”）、保持不变（“稳定”）或恶化（“进展”）。
CR 定义为所有靶病灶消失。
部分反应定义为治疗后目标病灶的直径总和比基线（研究药物给药前）至少减少 30%。
未确认的 ORR 由研究者和 BICR 评估。
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从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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第一阶段：无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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PFS 定义为从首次接受研究治疗药物到出现疾病进展或因任何原因死亡的最早日期的时间。
该间隔的长度估计为死亡或疾病进展的日期减去第一次给药的日期再加上一天。
记录的疾病进展日期定义为基于放射学证据的疾病进展日期。
PFS 分析中包括有记录的疾病进展或死亡日期以及在记录的疾病进展或死亡日期之前未接受后续抗癌治疗的参与者。
PFS 由研究者和 BICR 评估。
请注意全范围（最小值、最大值）的值的描述与数据截止时的删失无关。
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从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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第一阶段：反应持续时间
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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反应持续时间定义为从第一个记录的 CR 或 PR 证据到疾病进展或确认 CR 或 PR 的参与者因任何原因死亡的时间。
显示 CR 或 PR 的参与者包括在反应持续时间的分析中。
反应持续时间由研究者和 BICR 评估。
请注意全范围（最小值、最大值）的值的描述与数据截止时的删失无关。
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从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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第二阶段：未确认总体反应的参与者人数
大体时间：从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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根据 RECIST 1.1 版，ORR 被定义为具有未确认的 CR 或 PR 的参与者百分比。
RECIST 是一组规则，用于定义癌症参与者的肿瘤在治疗期间何时改善（“反应”）、保持不变（“稳定”）或恶化（“进展”）。
CR 定义为所有靶病灶消失。
部分反应定义为治疗后目标病灶的直径总和比基线（研究药物给药前）至少减少 30%。
未确认的 ORR 由研究者和 BICR 评估。
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从治疗开始每 8 周一次，直至疾病进展、死亡或撤回知情同意（平均 1.38 年）
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第二阶段：无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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PFS 定义为从首次接受研究治疗药物到出现疾病进展或因任何原因死亡的最早日期的时间。
该间隔的长度估计为死亡或疾病进展的日期减去第一次给药的日期再加上一天。
记录的疾病进展日期定义为基于放射学证据的疾病进展日期。
PFS 分析中包括有记录的疾病进展或死亡日期以及在记录的疾病进展或死亡日期之前未接受后续抗癌治疗的参与者。
PFS 由研究者和 BICR 评估。
请注意全范围（最小值、最大值）的值的描述与数据截止时的删失无关。
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从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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第二阶段：反应持续时间
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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反应持续时间定义为从第一个记录的 CR 或 PR 证据到疾病进展或确认 CR 或 PR 的参与者因任何原因死亡的时间。
显示 CR 或 PR 的参与者包括在反应持续时间的分析中。
反应持续时间由研究者和 BICR 评估。
请注意全范围（最小值、最大值）的值的描述与数据截止时的删失无关。
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从治疗开始到疾病进展或死亡（平均 1.38 年）
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第二阶段：有任何不良事件和任何严重不良事件的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到研究治疗停止后 30 天（平均 1.38 年）
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AE 定义为零件中任何不良的 MO。
与 MP 的使用暂时相关，无论是否被认为与 MP 相关，因此可能是任何不利和意外的体征（包括异常实验室检查结果）、症状或与其使用暂时相关的疾病。
SAE 被定义为任何不利的 MO，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力、先天性异常/出生缺陷和方案特定的 SAEs：ALT>= 3xULN 和胆红素>=2xULN（>35% 直接）（或 ALT>=3xULN，国际标准化比率>1.5），
任何新的原发性癌症，除基底细胞癌外的治疗紧急恶性肿瘤，有症状或无症状的 LVEF 降低，视网膜色素上皮脱离或视网膜静脉阻塞，发热伴低血压，或脱水或肾功能不全，或严重（> = G3）僵硬/发冷。
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从研究治疗开始到研究治疗停止后 30 天（平均 1.38 年）
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第二阶段：在指定的临床化学参数中与基线相比有指定的最坏情况变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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CCP 根据 NCI CTCAE 前卫版本 4.0 分级为：G1，轻度； G2，中度； G3，严重； G4，危及生命或致残； G5，死亡。
仅提供从基线等级增加到 G3 或 G4 的那些参数的数据。
未根据 NCI CTCAE 标准分级的 CCP 相对于正常范围被分类为高和低。
仅针对那些相对于基线类别类别降低到低或增加到高的参数提供数据。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
CCP 包括：白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、AST、总胆红素、钙、肌酐、葡萄糖、钾、镁、钠、无机磷、氯化物、LDH、总蛋白、尿素/BUN 和尿酸。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在指定的血液学参数中与基线相比具有指定的最坏情况变化的参与者的数量
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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血液学参数根据 NCI CTCAE G，版本 4.0 总结为：G1，轻度； G2，中度； G3，严重； G4，危及生命或致残； G5，死亡。
仅针对发生从基线 G 增加到 G3 或 G4 的那些参数提供数据。
对于未根据 NCI CTCAE 标准分级的血液学参数，相对于正常范围被分类为高和低。
仅针对那些相对于基线类别类别降低到低或增加到高的参数提供数据。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
血液学参数包括：血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞总数、血小板计数、WBC 计数、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血细胞比容、MCHC、MCH、MCV、单核细胞和 RBC 计数。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：具有指定尿液分析结果的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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在基线和治疗后就诊时收集尿液样本用于尿液试纸分析。
总结了 UOB、UGLU、UKET、UP 和 UUBIL 结果为阴性（不存在）和阳性（存在：微量、1+、2+、3+、4+ 或 5+）的参与者人数。
基线值定义为观察到的最后一个治疗前值。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在 ECOG 性能状态中显示最坏情况治疗从基线发生变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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ECOG pef 状态 5 分量表用于评估参与者的疾病进展情况，以评估疾病如何影响参与者的日常生活能力。
并确定合适的治疗和预后：G0，完全活跃，能够不受限制地进行所有病前pef。
G1，体力活动受限，但可以走动，能够从事轻度或久坐性质的工作，例如轻松的家务工作、办公室工作。
G2，可以走动，能够自理，但不能进行任何工作活动；起床和大约 >50% 的清醒时间。
G3，只能进行有限的自我照顾；限制在床上或椅子上 >50% 的清醒时间。
G4，完全禁用；无法进行任何自我照顾；完全局限在床上或椅子上。
G5，死了。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
面数
总结了 BL 中 pef 状态改善、无变化或恶化的人。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在最坏情况下接受治疗的参与者人数从收缩压和舒张压基线增加到 2 级或 3 级
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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使用（NCI CTCAE 4.0 版）对 SBP 和 DBP 值进行分级。
SBP 分类为：G1（增加到 >=120 至 140 mmHg）、G2（增加到 >=140 到 <160 mmHg）和 G3（增加到 >=160 mmHg）。
DBP 分类为：G1（增加至 >=80 至 <90 mmHg）、G2（增加至 >=90 至 <100 mmHg）和 G3（增加至 >=100 mmHg）。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
增加定义为 CTCAE 等级相对于基线等级的增加。
假定缺少基线值的参与者的基线值为 G0。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：心率从基线发生最坏情况治疗变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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相对于基线值，心率相对于基线的变化分类为降低至 <60 bpm、变为正常或无变化，以及增加至 >100 bpm。
假设缺少基线值的参与者具有正常的基线值。
如果基线后参与者的心率值降至 <60 bpm 并增加至 >100 bpm，则参与者被计数两次。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在最坏情况下接受治疗的温度从基线变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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相对于基线值，相对于基线的温度变化被分类为降低至 <=35 摄氏度，变为正常或无变化为 35-38 摄氏度，以及增加至 >=38 摄氏度。
假设缺少基线值的参与者具有正常的基线值。
如果基线后参与者的温度值下降到 <= 35 摄氏度并增加到 >= 38 摄氏度，则参与者被计数两次。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在指定时间点通过脉搏血氧仪测量的氧饱和度相对于基线的变化
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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氧饱和度测量血液将氧气输送到身体其他部位的能力。
氧气在通过肺部时会与红细胞中的血红蛋白结合。
脉搏血氧计使用两种频率的光（红色和红外线）来确定血液中血红蛋白饱和氧的百分比，称为血氧饱和度或 SpO2。
相对于基线的变化计算为个体基线后值（第 8 天和第 15 天；第 3 至 132 周和治疗后访问）减去基线值。
基线值定义为观察到的最后一个治疗前值。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在指定时间点体重从基线变化
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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确定体重相对于基线的平均变化。
相对于基线的变化计算为个体基线后值（第 3 至 132 周和治疗后访问）减去基线值。
基线值定义为观察到的最后一个治疗前值。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：在指定时间点有指定心电图结果的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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在基线、第 3 至 132 周和治疗后访视时进行单次 12 导联心电图检查。
ECG 结果分类为：正常、异常 - CS 或异常 - NCS，由研究者确定。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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第二阶段：超声心动图评估的左心室射血分数从基线发生最坏情况治疗变化的参与者人数
大体时间：从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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在每个预定的评估时间和最坏情况下的基线后总结了 LVEF 相对于基线的绝对变化。
只有使用与基线评估相同的方法（ECHO 或 MUGA）的基线后评估才能从基线得出变化。
相对于基线的变化被归类为：任何增加；不用找了; 0-<10 减少，10-19 减少，>=20 减少，>=10 减少和>= LLN，>=10 减少和低于LLN，>=20 减少和>=LLN 和>=20 减少和低于LLN。
治疗期间的最坏情况是在考虑计划内和计划外评估的情况下确定的。
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从基线到治疗后访问（平均 1.38 年）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年8月15日
初级完成 (实际的)
2014年9月18日
研究完成 (实际的)
2016年7月4日
研究注册日期
首次提交
2013年7月3日
首先提交符合 QC 标准的
2013年8月22日
首次发布 (估计)
2013年8月27日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年7月24日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年7月20日
最后验证
2017年7月1日
更多信息
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