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Japón PhI/II de GSK2118436 y GSK1120212 Combinación en sujetos con mutación BRAF V600E/K Positiva Tumores sólidos avanzados (parte de fase I) o melanoma cutáneo (parte de fase II)

20 de julio de 2017 actualizado por: GlaxoSmithKline

Un estudio japonés abierto de fase I/II para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de la terapia combinada GSK2118436 y GSK1120212 en sujetos con mutación positiva en BRAF V600E/K Tumores sólidos avanzados (parte de fase I) y mutación positiva en BRAF V600E/K Melanoma cutáneo (Fase II Parte).

Este es un estudio japonés de Fase I/II, abierto, no controlado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, el perfil farmacocinético y la eficacia de la combinación de GSK2118436 y GSK1120212 en sujetos con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600E/K positiva (Fase I parte) y melanoma cutáneo con mutación BRAF V600E/K positiva (Fase II parte).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio japonés de Fase I/II, abierto, no controlado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, el perfil farmacocinético y la eficacia de la combinación de GSK2118436 y GSK1120212 en sujetos con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600E/K positiva (Fase I parte) y melanoma cutáneo con mutación BRAF V600E/K positiva (Fase II parte). La parte de la fase I está diseñada para evaluar principalmente la seguridad y la tolerabilidad de la terapia combinada GSK2118436 y GSK1120212 en sujetos con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600E/K positiva. Seis sujetos evaluables se inscribirán en la fase I y recibirán la terapia combinada de GSK2118436 (150 mg, dos veces al día) y GSK1120212 (2 mg, una vez al día). La decisión de iniciar la parte de la Fase II se tomará mediante una revisión cuidadosa basada en los datos disponibles de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética en la parte de la Fase I. La parte de la fase II está diseñada para evaluar principalmente la ORR de la combinación como terapia de primera línea en sujetos con melanoma cutáneo con mutación BRAF V600E/K no resecable (etapa IIIC) o metastásico (etapa IV). Los sujetos que hayan recibido tratamiento anticancerígeno sistémico previo en un entorno avanzado o metastásico no serán elegibles para la fase II, aunque se permitirá el tratamiento sistémico previo en un entorno adyuvante. Seis asignaturas evaluables se inscribirán en la parte de la Fase II.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

12

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Japón
      • Shizuoka, Japón, 411-8777
        • GSK Investigational Site
      • Tokyo, Japón, 104-0045
        • GSK Investigational Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

20 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Capaz de dar su consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
  • Hombre o mujer de 20 años o más; capaz de tragar y retener la medicación oral.
  • Tumor sólido avanzado con mutación BRAF positiva (parte Fase I). Melanoma con mutación BRAF positiva (parte de la fase II).
  • Enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
  • Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1
  • Aceptar los requisitos de anticoncepción.
  • Función adecuada del sistema de órganos.

Criterio de exclusión:

  • Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica).
  • ÚNICAMENTE parte de la fase II: tratamiento anticanceroso sistémico previo (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación) para melanoma en estadio IIIC (irresecable) o estadio IV (metastásico). Se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante.
  • Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 28 días previos al tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosourea o mitomicina C previas), o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días. antes del tratamiento del estudio. Radioterapia limitada en las últimas 2 semanas. (Nota: el tratamiento con ipilimumab debe finalizar al menos 8 semanas antes del tratamiento del estudio).
  • Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del tratamiento del estudio.
  • Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con los medicamentos del estudio.
  • Antecedentes de otra neoplasia maligna. Son elegibles los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente, o carcinoma in situ tratado con éxito.
  • Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio (p. ej., diabetes no controlada).
  • Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
  • Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
  • Infección por VIH conocida.
  • Cierta anomalía cardíaca
  • Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central.
  • Hembra gestante o lactante.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: dabrafenib + trametinib
Terapia combinada de dabrafenib y trametinib
Droga: dabrafenib
150 mg dos veces al día
Droga: trametinib
2 mg una vez al día

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase I: Número de participantes con cualquier evento adverso (AE) y cualquier evento adverso grave (SAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio (promedio de 1,38 años)
Un AE se define como cualquier suceso médico adverso (MO) en una pieza. asociado temporalmente con el uso de un medicamento (MP), ya sea que se considere relacionado o no con el MP y, por lo tanto, puede ser cualquier signo (incluido un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con su uso. SAE se define como cualquier MO adverso que, en cualquier dosis, provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, provoca discapacidad/incapacidad, anomalía congénita/defecto de nacimiento y SAEs específicos del protocolo: ALT>= 3xlímite superior de lo normal (LSN) y bilirrubina>=2xULN(>35 % directo) (o ALT>=3xULN, relación internacional normalizada>1,5), cualquier cáncer primario nuevo, neoplasias malignas emergentes del tratamiento excepto el carcinoma de células basales, disminución de la FEVI sintomática o asintomática, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina u oclusión de la vena de la retina, pirexia con hipotensión, deshidratación o insuficiencia renal, o escalofríos/escalofríos severos (>=G3).
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio (promedio de 1,38 años)
Fase I: Número de participantes con toxicidad limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta los 21 días
Una DLT se definió como un evento ocurrido durante los primeros 21 días después de la primera dosis de los medicamentos del estudio y cumplió con cualquiera de los siguientes criterios, de acuerdo con los criterios de terminología común para AE (CTCAE) grado (G) versión 4.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). : G4 toxicidad hematológica; Toxicidad no hematológica G3 o G4 (que incluye erupción cutánea, náuseas, vómitos y diarrea solo si no se controla con terapia de apoyo); erupción >=G3 que requirió una reducción de la dosis a pesar de la atención de apoyo; una toxicidad no hematológica G2 o mayor que a juicio del investigador y monitor médico; interrupción de la dosis de más de 14 días consecutivos debido a toxicidad no resuelta; cualquier nueva enfermedad cardíaca valvular G2 o mayor y alteración significativa en la morfología de la válvula cardíaca desde el inicio.
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta los 21 días
Fase I: número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio (BL) en los parámetros de química clínica indicados (PCC)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Los CCP se calificaron de acuerdo con la versión 4.0 del grado NCI CTCAE como: G1, leve; G2, Moderado; G3, Severo; G4, Peligroso para la vida o incapacitante; G5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros (párrafo) para los cuales ocurrió un aumento a G3 o G4 desde BL G. Los CCP que no eran G según los criterios del NCI CTCAE, se categorizaron como Altos y Bajos con respecto al rango normal. Los datos se presentan solo para aquellos para los que la categoría disminuyó a Baja o aumentó a Alta en relación con la categoría BL. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Los PCC incluyeron: albúmina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total, calcio, creatinina, glucosa, potasio, magnesio, sodio, fósforo inorgánico, cloruro, lactato deshidrogenasa (LDH), proteína total, urea /nitrógeno ureico en sangre (BUN) y ácido úrico.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio en los parámetros hematológicos indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Los parámetros hematológicos se resumieron de acuerdo con NCI CTCAE G, versión 4.0 como: G1, leve; G2, Moderado; G3, Severo; G4, Peligroso para la vida o incapacitante; G5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a G3 o G4 desde la línea de base G. Para los parámetros hematológicos que no fueron clasificados según los criterios del NCI CTCAE, se categorizaron como Alto y Bajo con respecto al rango normal. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los cuales la categoría disminuyó a Baja o aumentó a Alta en relación con la categoría de referencia. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Los parámetros hematológicos incluyeron: hemoglobina, linfocitos, neutrófilos totales, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos (WBC), basófilos, eosinófilos, hematocrito, concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC), hemoglobina corpuscular media (MCH), volumen corpuscular medio (MCV), recuento de monocitos y glóbulos rojos (RBC).
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: Número de participantes con los parámetros de análisis de orina indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Se recogieron muestras de orina para el análisis con tira reactiva de orina al inicio y en la visita posterior al tratamiento. El número de participantes con resultados negativos (ausencia) y positivos (presencia: trazas, 1+, 2+, 3+, 4+ o 5+) para sangre oculta en orina (UOB), glucosa en orina (UGLU), cetonas en orina (UKET ), se resumieron las proteínas en orina (UP) y el urobilinógeno en orina (UUBIL). El valor de referencia se define como el último valor de pretratamiento observado.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con el cambio de tratamiento indicado en el peor de los casos desde el inicio en el estado de desempeño (Pef) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
La escala de 5 puntos del estado de pef de ECOG se utiliza para evaluar cómo está progresando la enfermedad de un participante, para evaluar cómo la enfermedad afecta las habilidades de la vida diaria del par. y para determinar el tratamiento y el pronóstico apropiados: G0, completamente activo, capaz de llevar a cabo todos los pef previos a la enfermedad sin restricción. G1, restringido en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio y capaz de realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria, por ejemplo, trabajo doméstico ligero, trabajo de oficina. G2, ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar ninguna actividad laboral; despierto y alrededor de >50 por ciento (%) de las horas de vigilia. G3, capaz de autocuidado limitado; confinado a la cama o silla >50% de las horas de vigilia. G4, completamente deshabilitado; no puede llevar a cabo ningún autocuidado; totalmente confinado a la cama o silla. G5, muerto. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Número de par. se resume quién mejoró, no tuvo cambios o se deterioró en el estado pef de BL.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con el peor de los casos durante el tratamiento Aumento desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica hasta el grado 2 o el grado 3
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Los valores de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) se calificaron utilizando (NCI CTCAE versión 4.0). La PAS se clasificó como: G1 (Aumento a >=120 a 140 milímetros de mercurio [mmHg]), G2 (Aumento a >=140 a <160 mmHg) y G3 (Aumento a >=160 mmHg). La PAD se clasificó como: G1 (aumento a >=80 a <90 mmHg), G2 (aumento a >=90 a <100 mmHg) y G3 (aumento a >=100 mmHg). Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Un aumento se define como un aumento en la calificación CTCAE en relación con la calificación de la línea de base. Se supuso que los participantes a los que les faltaban valores de referencia tenían un valor de referencia de G0.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con cambio en el peor de los casos durante la terapia desde el inicio en la frecuencia cardíaca
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
El cambio desde la línea de base en la frecuencia cardíaca se clasifica como disminución a <60 latidos por minuto (lpm), cambio a normal o sin cambios y aumento a >100 lpm en relación con el valor de la línea de base. Se supone que los participantes a los que les falta un valor de referencia tienen un valor de referencia normal. Los participantes se contaron dos veces si el valor de la frecuencia cardíaca del participante disminuía a <60 lpm y aumentaba a >100 lpm después del inicio. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con el peor de los casos durante el tratamiento Cambio desde el inicio en la temperatura
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
El cambio de la temperatura de referencia se clasifica como una disminución a <=35 grados centígrados (C), cambio a normal o ningún cambio como 35-38 grados C y aumento a >=38 grados C en relación con el valor de referencia. Se supone que los participantes a los que les falta un valor de referencia tienen un valor de referencia normal. Los participantes se contaron dos veces si el valor de la temperatura del participante disminuía a <=35 grados C y aumentaba a >=38 grados C después del inicio. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: cambio desde el inicio en la saturación de oxígeno (SpO2) medida mediante oximetría de pulso en los puntos de tiempo indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
La saturación de oxígeno mide la capacidad de la sangre para transportar oxígeno a otras partes del cuerpo. El oxígeno se une a la hemoglobina en los glóbulos rojos cuando se mueve a través de los pulmones. Un oxímetro de pulso utiliza dos frecuencias de luz (roja e infrarroja) para determinar el porcentaje de hemoglobina en la sangre que está saturada con oxígeno, lo que se denomina saturación de oxígeno en la sangre o SpO2. El cambio desde el inicio se calculó como el valor individual posterior al inicio (días 8, 15; semanas 3 a 136 y visita posterior al tratamiento) menos el valor del inicio. El valor de referencia se define como el último valor de pretratamiento observado.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: cambio desde el inicio en el peso en los puntos de tiempo indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Se determinó el cambio medio en el peso corporal desde el inicio. El cambio desde el valor inicial se calculó como el valor individual posterior al inicio (semanas 3 a 136 y visita posterior al tratamiento) menos el valor inicial. El valor de referencia se define como el último valor de pretratamiento observado.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con los resultados del electrocardiograma (ECG) indicados en los puntos de tiempo indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Se realizaron ECG individuales de doce (12) derivaciones al inicio, en las semanas 3 a 132 y en la visita posterior al tratamiento. Los hallazgos del ECG se clasificaron como: normal, anormal - clínicamente significativo (CS) o anormal - no clínicamente significativo (NCS), según lo determine el investigador.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: número de participantes con el peor de los casos durante el tratamiento Cambio desde el inicio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
El cambio absoluto desde el valor inicial en la FEVI se resumió en cada momento de evaluación programado y en el peor de los casos después del valor inicial. Solo las evaluaciones posteriores a la línea de base que usaron el mismo método (ECHO o escaneo de adquisición de múltiples puertas [MUGA]) que las evaluaciones de la línea de base se usaron para derivar el cambio de la línea de base. El cambio con respecto al valor inicial se clasificó como: cualquier aumento; ningún cambio; 0-<10 Disminución, 10-19 Disminución, >=20 Disminución, >=10 Disminución y >= límite inferior de lo normal (LLN), >=10 Disminución y por debajo de LLN, >=20 Disminución y >=LLN y >= 20 Disminución y por debajo de LLN. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: Número de participantes con respuesta general confirmada
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
La respuesta general confirmada (ORR) se define como el porcentaje de participantes con una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) confirmada de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1. RECIST es un conjunto de reglas que definen cuándo los tumores en los participantes con cáncer mejoran ("responden"), permanecen iguales ("estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento. RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana. La RP se define como una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana después del tratamiento desde el inicio (antes de la administración del fármaco del estudio). La ORR fue evaluada por un investigador y una revisión central independiente cegada (BICR).
Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase I: Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) de GSK2118436 y metabolitos, y GSK1120212 después de dosis única y repetida
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h el día 21 (dosis repetida)
Se recogieron muestras de sangre de cada par. antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h después de la dosis el día 21 (dosis repetida) para el análisis farmacocinético. Los metabolitos de GSK2118436 incluyeron GSK2285403, GSK2298683 y GSK2167542. El AUC desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable (concn) (AUC[0-t]) se determinó utilizando la regla trapezoidal lineal para aumentar la concentración y la regla trapezoidal logarítmica para disminuir. El AUC desde el tiempo cero extrapolado hasta el infinito (AUC[0-inf] se calculó, cuando los datos lo permiten, como la suma de AUC(0-t) y Ct/z, donde Ct es la concentración de plasma observada obtenida a partir de la log-lineal análisis de regresión del último punto de tiempo cuantificable y z es la constante de velocidad de fase terminal. El área bajo la curva de concentración-tiempo durante un intervalo de dosificación de 12 horas y 24 horas se denomina AUC[0-12] y AUC[0-24]. AUC(0-inf) se calculó solo en el día 1.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h el día 21 (dosis repetida)
Fase I: concentración plasmática máxima (Cmax) de GSK2118436 y metabolitos, y GSK1120212 después de una dosis única y repetida
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h el día 21 (dosis repetida)
Se recogieron muestras de sangre de cada participante antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes -dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la dosis el día 21 (dosis repetida) para el análisis farmacocinético. Los metabolitos de GSK2118436 incluyeron GSK2285403, GSK2298683 y GSK2167542. La Cmax se determinó a partir de los datos brutos de concentración-tiempo.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h el día 21 (dosis repetida)
Fase I: concentración mínima de plasma (Ctau) de GSK2118436 y metabolitos, y GSK1120212 después de una dosis única y repetida
Periodo de tiempo: Antes de la dosis el día 8, el día 15, las semanas 3, 8, 16 y 24
La concentración mínima es el nivel más bajo que un fármaco está presente en el cuerpo. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis (mínima) el día 8, el día 15, las semanas 3, 8, 16 y 24 para estimar la concentración mínima en plasma. Los metabolitos de GSK2118436 incluyeron GSK2285403, GSK2298683 y GSK2167542. Ctau se determinó a partir de los datos brutos de concentración-tiempo.
Antes de la dosis el día 8, el día 15, las semanas 3, 8, 16 y 24
Fase I: tiempo de ocurrencia de Cmax (Tmax) y vida media de fase terminal (t1/2) de GSK2118436 y metabolitos, y GSK1120212 después de una dosis única y repetida
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h el día 21 (dosis repetida)
Se recogieron muestras de sangre de cada participante antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes -dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la dosis el día 21 (dosis repetida) para el análisis farmacocinético. Los metabolitos de GSK2118436 incluyeron GSK2285403, GSK2298683 y GSK2167542. Tmax se define como el tiempo de ocurrencia de Cmax. Tmax se determinó directamente a partir de los datos brutos de concentración-tiempo. La vida media de eliminación terminal aparente (t1/2) obtenida como la relación de ln2/lamdaz, donde lamdaz es la constante de tasa de fase terminal estimada por análisis de regresión lineal de los datos de concentración-tiempo transformados logarítmicamente. . T1/2 se calculó solo en el día 1.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de GSK2118436 + GSK1120212 el día 1 (dosis única) y antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h el día 21 (dosis repetida)
Fase I: Número de participantes con tasa de respuesta general confirmada
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
La ORR confirmada se define como el porcentaje de participantes con RC o PR confirmada según RECIST, versión 1.1. RECIST es un conjunto de reglas que definen cuándo los tumores en los participantes con cáncer mejoran ("responden"), permanecen iguales ("estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento. RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana. La RP se define como una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana después del tratamiento desde el inicio (antes de la administración del fármaco del estudio). ORR fue evaluado por el investigador y BICR.
Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: Número de participantes con tasa de respuesta general no confirmada
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
ORR se define como el porcentaje de participantes con un CR o PR no confirmado según RECIST versión 1.1. RECIST es un conjunto de reglas que definen cuándo los tumores en los participantes con cáncer mejoran ("responden"), permanecen iguales ("estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento. RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana. La respuesta parcial se define como una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana después del tratamiento desde el inicio (antes de la administración del fármaco del estudio). El investigador y el BICR evaluaron la ORR no confirmada.
Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
Fase I: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
La SLP se define como el tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. La duración de este intervalo se estima como la fecha de la muerte o progresión de la enfermedad menos la fecha de la primera dosis más un día. La fecha de progresión documentada de la enfermedad se define como la fecha de progresión de la enfermedad basada en la evidencia radiológica. Los participantes con fecha documentada de progresión de la enfermedad o muerte y que no habían recibido tratamiento contra el cáncer posterior antes de la fecha documentada de progresión de la enfermedad o muerte se incluyeron en el análisis de SLP. La SLP fue evaluada por el investigador y el BICR. Tenga en cuenta que los valores del rango completo (mín., máx.) se describen independientemente de la censura en el corte de datos.
Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
Fase I: Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de RC o PR hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa entre los participantes con RC o PR confirmados. El participante que mostró RC o PR se incluyó en el análisis de la duración de la respuesta. La duración de la respuesta fue evaluada por el investigador y el BICR. Tenga en cuenta que los valores del rango completo (mín., máx.) se describen independientemente de la censura en el corte de datos.
Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
Fase II: Número de participantes con respuesta general no confirmada
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
ORR se define como el porcentaje de participantes con un CR o PR no confirmado según RECIST versión 1.1. RECIST es un conjunto de reglas que definen cuándo los tumores en los participantes con cáncer mejoran ("responden"), permanecen iguales ("estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento. RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana. La respuesta parcial se define como una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana después del tratamiento desde el inicio (antes de la administración del fármaco del estudio). El investigador y el BICR evaluaron la ORR no confirmada.
Cada 8 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada del consentimiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
La SLP se define como el tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. La duración de este intervalo se estima como la fecha de la muerte o progresión de la enfermedad menos la fecha de la primera dosis más un día. La fecha de progresión documentada de la enfermedad se define como la fecha de progresión de la enfermedad basada en la evidencia radiológica. Los participantes con fecha documentada de progresión de la enfermedad o muerte y que no habían recibido tratamiento contra el cáncer posterior antes de la fecha documentada de progresión de la enfermedad o muerte se incluyeron en el análisis de SLP. La SLP fue evaluada por el investigador y el BICR. Tenga en cuenta que los valores del rango completo (mín., máx.) se describen independientemente de la censura en el corte de datos.
Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
Fase II: Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de RC o PR hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa entre los participantes con RC o PR confirmados. El participante que mostró RC o PR se incluyó en el análisis de la duración de la respuesta. La duración de la respuesta fue evaluada por el investigador y el BICR. Tenga en cuenta que los valores del rango completo (mín., máx.) se describen independientemente de la censura en el corte de datos.
Desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o muerte (media de 1,38 años)
Fase II: Número de participantes con cualquier evento adverso y cualquier evento adverso grave
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio (promedio de 1,38 años)
Un AE se define como cualquier MO adverso en una pieza. asociado temporalmente con el uso de un MP, se considere o no relacionado con el MP y, por lo tanto, puede ser cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con su uso. SAE se define como cualquier MO adverso que, en cualquier dosis, provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, provoca discapacidad/incapacidad, anomalía congénita/defecto de nacimiento y SAEs específicos del protocolo: ALT>= 3xLSN y bilirrubina>=2xLSN(>35% directo) (o ALT>=3xLSN, razón internacional normalizada>1,5), cualquier cáncer primario nuevo, neoplasias malignas emergentes del tratamiento excepto el carcinoma de células basales, disminución de la FEVI sintomática o asintomática, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina u oclusión de la vena de la retina, pirexia con hipotensión, deshidratación o insuficiencia renal, o escalofríos/escalofríos severos (>=G3).
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio (promedio de 1,38 años)
Fase II: número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio en los parámetros químicos clínicos indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Los CCP se calificaron de acuerdo con NCI CTCAE garde versión 4.0 como: G1, leve; G2, Moderado; G3, Severo; G4, Peligroso para la vida o incapacitante; G5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a G3 o G4 desde el grado de referencia. Los CCP que no se calificaron de acuerdo con los criterios del NCI CTCAE, se categorizaron como Alto y Bajo con respecto al rango normal. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los cuales la categoría disminuyó a Baja o aumentó a Alta en relación con la categoría de referencia. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Los PCC incluyeron: albúmina, fosfatasa alcalina, ALT, AST, bilirrubina total, calcio, creatinina, glucosa, potasio, magnesio, sodio, fósforo inorgánico, cloruro, LDH, proteína total, urea/BUN y ácido úrico.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio en los parámetros hematológicos indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Los parámetros hematológicos se resumieron de acuerdo con NCI CTCAE G, versión 4.0 como: G1, leve; G2, Moderado; G3, Severo; G4, Peligroso para la vida o incapacitante; G5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a G3 o G4 desde la línea de base G. Para los parámetros hematológicos que no fueron clasificados según los criterios del NCI CTCAE, se categorizaron como Alto y Bajo con respecto al rango normal. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los cuales la categoría disminuyó a Baja o aumentó a Alta en relación con la categoría de referencia. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Los parámetros hematológicos incluyeron: hemoglobina, linfocitos, neutrófilos totales, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos, basófilos, eosinófilos, hematocrito, MCHC, MCH, MCV, monocitos y recuento de glóbulos rojos.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: Número de participantes con los resultados de análisis de orina indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Se recogieron muestras de orina para el análisis con tira reactiva de orina al inicio y en la visita posterior al tratamiento. Se resumió el número de participantes con resultados negativos (ausencia) y positivos (presencia: rastro, 1+, 2+, 3+, 4+ o 5+) para UOB, UGLU, UKET, UP y UUBIL. El valor de referencia se define como el último valor de pretratamiento observado.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: número de participantes con el peor de los casos indicados durante la terapia Cambio desde el inicio en el estado de permanencia ECOG
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
La escala de 5 puntos del estado de pef de ECOG se utiliza para evaluar cómo está progresando la enfermedad de un participante, para evaluar cómo la enfermedad afecta las habilidades de la vida diaria del par. y para determinar el tratamiento y el pronóstico apropiados: G0, completamente activo, capaz de llevar a cabo todos los pef previos a la enfermedad sin restricción. G1, restringido en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio y capaz de realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria, por ejemplo, trabajo doméstico ligero, trabajo de oficina. G2, ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar ninguna actividad laboral; despierto y alrededor de >50% de las horas de vigilia. G3, capaz de autocuidado limitado; confinado a la cama o silla >50% de las horas de vigilia. G4, completamente deshabilitado; no puede llevar a cabo ningún autocuidado; totalmente confinado a la cama o silla. G5, muerto. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Número de par. se resume quién mejoró, no tuvo cambios o se deterioró en el estado pef de BL.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: número de participantes con aumento en el tratamiento en el peor de los casos desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica hasta el grado 2 o el grado 3
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Los valores de PAS y PAD se calificaron utilizando (NCI CTCAE versión 4.0). La PAS se clasificó como: G1 (aumento a >=120 a 140 mmHg), G2 (aumento a >=140 a <160 mmHg) y G3 (aumento a >=160 mmHg). La PAD se clasificó como: G1 (aumento a >=80 a <90 mmHg), G2 (aumento a >=90 a <100 mmHg) y G3 (aumento a >=100 mmHg). Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas. Un aumento se define como un aumento en la calificación CTCAE en relación con la calificación de la línea de base. Se supuso que los participantes a los que les faltaban valores de referencia tenían un valor de referencia de G0.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: Número de participantes con cambio en el peor de los casos durante la terapia desde el inicio en la frecuencia cardíaca
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
El cambio desde la línea de base en la frecuencia cardíaca se clasifica como disminución a <60 lpm, cambio a normal o sin cambios y aumento a >100 lpm en relación con el valor de la línea de base. Se supone que los participantes a los que les falta un valor de referencia tienen un valor de referencia normal. Los participantes se contaron dos veces si el valor de la frecuencia cardíaca del participante disminuía a <60 lpm y aumentaba a >100 lpm después del inicio. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: número de participantes con el peor de los casos durante la terapia Cambio desde el inicio en la temperatura
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
El cambio desde la línea de base en la temperatura se clasifica como una disminución a <=35 grados C, cambio a normal o ningún cambio como 35-38 grados C y aumento a >=38 grados C en relación con el valor de la línea de base. Se supone que los participantes a los que les falta un valor de referencia tienen un valor de referencia normal. Los participantes se contaron dos veces si el valor de la temperatura del participante disminuía a <=35 grados C y aumentaba a >=38 grados C después del inicio. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: cambio desde el inicio en la saturación de oxígeno medida a través de la oximetría de pulso en los puntos de tiempo indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
La saturación de oxígeno mide la capacidad de la sangre para transportar oxígeno a otras partes del cuerpo. El oxígeno se une a la hemoglobina en los glóbulos rojos cuando se mueve a través de los pulmones. Un oxímetro de pulso utiliza dos frecuencias de luz (roja e infrarroja) para determinar el porcentaje de hemoglobina en la sangre que está saturada con oxígeno, lo que se denomina saturación de oxígeno en la sangre o SpO2. El cambio desde el inicio se calculó como el valor individual posterior al inicio (días 8 y 15; semanas 3 a 132 y visita posterior al tratamiento) menos el valor del inicio. El valor de referencia se define como el último valor de pretratamiento observado.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: cambio desde el inicio en el peso en los puntos de tiempo indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Se determinó el cambio medio en el peso corporal desde el inicio. El cambio desde el inicio se calculó como el valor individual posterior al inicio (semanas 3 a 132 y visita posterior al tratamiento) menos el valor del inicio. El valor de referencia se define como el último valor de pretratamiento observado.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: Número de participantes con los resultados del electrocardiograma indicados en los puntos de tiempo indicados
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Se realizaron ECG únicos de 12 derivaciones al inicio, en las semanas 3 a 132 y en la visita posterior al tratamiento. Los hallazgos del ECG se clasificaron como: normal, anormal - CS o anormal - NCS, según lo determine el investigador.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
Fase II: número de participantes con el peor de los casos durante el tratamiento Cambio desde el inicio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo según lo evaluado por ecocardiograma
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)
El cambio absoluto desde el valor inicial en la FEVI se resumió en cada momento de evaluación programado y en el peor de los casos después del valor inicial. Solo las evaluaciones posteriores a la línea de base que usaron el mismo método (ECHO o MUGA) que las evaluaciones de la línea de base se usaron para derivar el cambio de la línea de base. El cambio con respecto al valor inicial se clasificó como: cualquier aumento; ningún cambio; 0-<10 Disminución, 10-19 Disminución, >=20 Disminución, >=10 Disminución y >= LLN, >=10 Disminución y por debajo de LLN, >=20 Disminución y >=LLN y >=20 Disminución y por debajo de LLN. Se determinó el peor de los casos durante el período de tratamiento teniendo en cuenta las evaluaciones programadas y no programadas.
Desde el inicio hasta la visita posterior al tratamiento (promedio de 1,38 años)

Colaboradores e Investigadores

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Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

15 de agosto de 2013

Finalización primaria (Actual)

18 de septiembre de 2014

Finalización del estudio (Actual)

4 de julio de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de julio de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de agosto de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

27 de agosto de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

24 de julio de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de julio de 2017

Última verificación

1 de julio de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 116885

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