Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Япония, PhI/II GSK2118436 и GSK1120212, комбинация у субъектов с положительной мутацией BRAF V600E/K, прогрессирующими солидными опухолями (фаза I) или меланомой кожи (фаза II, часть)

20 июля 2017 г. обновлено: GlaxoSmithKline

Японское открытое исследование фазы I/II для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности комбинированной терапии GSK2118436 и GSK1120212 у субъектов с положительной мутацией BRAF V600E/K, прогрессирующими солидными опухолями (часть фазы I) и положительной мутацией BRAF V600E/K Меланома кожи (фаза II, часть).

Это японское открытое неконтролируемое исследование фазы I/II для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетического профиля и эффективности комбинации GSK2118436 и GSK1120212 у субъектов с мутацией BRAF V600E/K, положительными распространенными солидными опухолями (фаза часть I) и меланома кожи с положительной мутацией BRAF V600E/K (часть фазы II).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это японское открытое неконтролируемое исследование фазы I/II для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетического профиля и эффективности комбинации GSK2118436 и GSK1120212 у субъектов с мутацией BRAF V600E/K, положительными распространенными солидными опухолями (фаза часть I) и меланома кожи с положительной мутацией BRAF V600E/K (часть фазы II). Часть фазы I предназначена, прежде всего, для оценки безопасности и переносимости комбинированной терапии GSK2118436 и GSK1120212 у субъектов с мутацией BRAF V600E/K, положительными распространенными солидными опухолями. Шесть поддающихся оценке субъектов будут включены в фазу I и получат комбинированную терапию GSK2118436 (150 мг два раза в день) и GSK1120212 (2 мг один раз в день). Решение о начале фазы II будет приниматься путем тщательного анализа на основании имеющихся данных о безопасности, переносимости и фармакокинетике в части фазы I. Часть фазы II предназначена в первую очередь для оценки ЧОО комбинации в качестве терапии первой линии у субъектов с нерезектабельной (стадия IIIC) или метастатической (стадия IV) меланомой кожи с положительной мутацией BRAF V600E/K. Субъекты, ранее проходившие системное противораковое лечение в запущенных или метастатических условиях, не будут иметь права на участие в Фазе II, хотя предыдущее системное лечение в условиях адъювантной терапии будет разрешено. Шесть поддающихся оценке субъектов будут зачислены в часть Фазы II.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Япония
      • Shizuoka, Япония, 411-8777
        • GSK Investigational Site
      • Tokyo, Япония, 104-0045
        • GSK Investigational Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

20 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
  • Мужчина или женщина в возрасте 20 лет и старше; способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
  • Мутация BRAF положительная прогрессирующая солидная опухоль (часть фазы I). Меланома с положительной мутацией BRAF (часть II фазы).
  • Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1
  • Согласитесь с требованиями контрацепции.
  • Адекватное функционирование систем органов.

Критерий исключения:

  • В настоящее время получает противораковую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или биологическую терапию).
  • ТОЛЬКО часть II фазы: предшествующее системное противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) меланомы стадии IIIC (нерезектабельной) или стадии IV (метастатической). Допускается предварительное системное лечение в адъювантных условиях.
  • Любое серьезное хирургическое вмешательство, экстенсивная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 28 дней до исследуемого лечения (6 недель для предшествующей терапии нитромочевиной или митомицином С) или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до исследуемого лечения. Ограниченная лучевая терапия в течение последних 2 недель. (Примечание: лечение ипилимумабом должно закончиться не менее чем за 8 недель до начала исследуемого лечения.)
  • Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
  • Текущее использование запрещенных препаратов или необходимость применения каких-либо из этих препаратов во время лечения исследуемыми препаратами.
  • История другого злокачественного новообразования. К участию допускаются субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным раком in situ.
  • Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования (например, неконтролируемый диабет).
  • Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
  • История пневмонита или интерстициального заболевания легких.
  • Известная ВИЧ-инфекция.
  • Определенная сердечная аномалия
  • История или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки или центральной серозной ретинопатии.
  • Беременная или кормящая женщина.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: дабрафениб + траметиниб
Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом
Лекарство: дабрафениб
150 мг два раза в день
Лекарство: траметиниб
2 мг один раз в день

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза I: количество участников с любым нежелательным явлением (AE) и любым серьезным нежелательным явлением (SAE)
Временное ограничение: С начала исследуемого лечения до 30 дней после прекращения исследуемого лечения (в среднем 1,38 года)
AE определяется как любое неблагоприятное медицинское происшествие (MO) в части. временно связанный с использованием лекарственного средства (ЛС), независимо от того, считается ли он связанным с ЛС, и, следовательно, может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с его использованием. SAE определяется как любой неблагоприятный MO, который при любой дозе приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к инвалидности/нетрудоспособности, врожденной аномалии/врожденному дефекту и специфичным для протокола SAE:ALT>= 3xверхняя граница нормы (ВГН) и билирубин>=2xВГН (>35% прямой) (или АЛТ>=3xВГН, международное нормализованное отношение>1,5), любой новый первичный рак, возникающие после лечения злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточной карциномы, симптоматическое или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, отслойка пигментного эпителия сетчатки или окклюзия вены сетчатки, лихорадка с гипотензией, или обезвоживание, или почечная недостаточность, или тяжелая (>=G3) дрожь/озноб.
С начала исследуемого лечения до 30 дней после прекращения исследуемого лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 21 дня
DLT определяли как событие, произошедшее в течение первых 21 дня после приема первой дозы исследуемых препаратов и отвечающее любому из следующих критериев в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями Национального института рака (NCI) для НЯ (CTCAE) степени (G) версии 4.0. : гематологическая токсичность G4; Негематологическая токсичность G3 или G4 (включая сыпь, тошноту, рвоту и диарею только в случае неконтролируемого поддерживающей терапией); сыпь >=G3, требующая снижения дозы, несмотря на поддерживающую терапию; негематологическая токсичность G2 или выше, чем по мнению исследователя и медицинского наблюдателя; прерывание приема препарата более чем на 14 дней подряд из-за нерешенной токсичности; любой новый клапанный порок сердца G2 или выше и значительное изменение морфологии сердечного клапана по сравнению с исходным уровнем.
От начала исследуемого лечения до 21 дня
Фаза I: количество участников с указанным наихудшим изменением по сравнению с исходным уровнем (BL) в указанных параметрах клинической химии (CCP)
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
CCP были классифицированы в соответствии с классом NCI CTCAE версии 4.0 как: G1, легкая степень; G2, умеренный; G3, тяжелая; G4, опасный для жизни или инвалидизирующий; G5, Смерть. Данные представлены только для тех параметров (пара), для которых произошло повышение до G3 или G4 от BL G. CCP, которые не были G в соответствии с критериями NCI CTCAE, были отнесены к категории High и Low по отношению к нормальному диапазону. Данные представлены только для тех параграфов, для которых категория снизилась до Низкой или повысилась до Высокой по отношению к категории BL. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. КПК включали: альбумин, щелочную фосфатазу, аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий билирубин, кальций, креатинин, глюкозу, калий, магний, натрий, неорганический фосфор, хлорид, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), общий белок, мочевину. / азот мочевины крови (АМК) и мочевая кислота.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с указанным наихудшим изменением по сравнению с исходным уровнем указанных гематологических параметров
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Гематологические параметры были обобщены в соответствии с NCI CTCAE G, версия 4.0, как: G1, легкая степень; G2, умеренный; G3, тяжелая; G4, опасный для жизни или инвалидизирующий; G5, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, для которых произошло повышение до G3 или G4 по сравнению с исходным уровнем G. Для гематологических параметров, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, они были классифицированы как высокие и низкие по отношению к нормальному диапазону. Данные представлены только для тех параметров, для которых категория снизилась до низкой или повысилась до высокой относительно базовой категории. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. Гематологические параметры включали: гемоглобин, лимфоциты, общее количество нейтрофилов, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов (WBC), базофилы, эозинофилы, гематокрит, среднюю концентрацию корпускулярного гемоглобина (MCHC), средний корпускулярный гемоглобин (MCH), средний корпускулярный объем (MCV), количество моноцитов и эритроцитов.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с указанными параметрами анализа мочи
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Образцы мочи были собраны для анализа с помощью полосок мочи на исходном уровне и во время визита после лечения. Количество участников с отрицательными (отсутствие) и положительными (наличие: следы, 1+, 2+, 3+, 4+ или 5+) результатами для мочи на скрытую кровь (UOB), глюкозы в моче (UGLU), кетонов в моче (UKET). ), белок мочи (UP) и уробилиноген мочи (UUBIL). Базовое значение определяется как последнее наблюдаемое значение до лечения.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с указанными наихудшими изменениями во время терапии по сравнению с исходным уровнем в Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) Состояние показателей (Pef)
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
5-балльная шкала состояния ECOG pef используется для оценки прогрессирования заболевания участника, для оценки того, как заболевание влияет на повседневные жизненные способности участника. и для определения соответствующего лечения и прогноза: G0, полностью активный, способный без ограничений поддерживать все предшествующие заболеванию ПФВ. G1, ограниченный в физических нагрузках, но амбулаторный и способный выполнять легкую или сидячую работу, например, легкую работу по дому, работу в офисе. G2, амбулаторный и способный к самообслуживанию, но неспособный выполнять какую-либо работу; и около > 50 процентов (%) часов бодрствования. G3, способный лишь к ограниченному уходу за собой; прикован к постели или стулу > 50% часов бодрствования. G4, полностью отключен; не может заниматься самообслуживанием; полностью прикован к кровати или стулу. G5, мертв. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. Количество пар. у которых улучшился, не изменился или ухудшился статус ПСВ от BL, резюмируется.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с наихудшим случаем увеличения систолического и диастолического артериального давления от исходного уровня до 2-й или 3-й степени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Значения систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) оценивались с использованием (NCI CTCAE версии 4.0). САД классифицировали как: G1 (увеличение до >=120–140 миллиметров ртутного столба [мм рт.ст.]), G2 (увеличение до >=140 до <160 мм рт.ст.) и G3 (увеличение до >=160 мм рт.ст.). ДАД классифицировали как: G1 (увеличение от >=80 до <90 мм рт.ст.), G2 (увеличение от >=90 до <100 мм рт.ст.) и G3 (увеличение до >=100 мм рт.ст.). Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. Повышение определяется как повышение оценки CTCAE по сравнению с базовой оценкой. Предполагалось, что участники с отсутствующими базовыми значениями имеют базовое значение G0.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с наихудшим изменением частоты сердечных сокращений во время терапии по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Изменение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем классифицируется как снижение до <60 ударов в минуту (уд/мин), изменение до нормального или отсутствие изменений и увеличение до >100 ударов в минуту относительно исходного значения. Предполагается, что участники с отсутствующим базовым значением имеют нормальное базовое значение. Участники учитывались дважды, если значение частоты сердечных сокращений участника снижалось до <60 ударов в минуту и ​​увеличивалось до> 100 ударов в минуту после исходного уровня. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с наихудшим изменением температуры во время терапии по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Изменение температуры по сравнению с исходным уровнем классифицируется как снижение до <=35 градусов Цельсия (C), изменение до нормального уровня или отсутствие изменений до 35-38 градусов C и повышение до >=38 градусов C относительно исходного значения. Предполагается, что участники с отсутствующим базовым значением имеют нормальное базовое значение. Участников учитывали дважды, если значение температуры участника снижалось до <=35 градусов C и повышалось до >=38 градусов C после исходного уровня. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: изменение насыщения кислородом (SpO2) по сравнению с исходным уровнем, измеренное с помощью пульсовой оксиметрии в указанные моменты времени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Насыщение кислородом измеряет способность крови транспортировать кислород к другим частям тела. Кислород связывается с гемоглобином в эритроцитах при движении через легкие. Пульсоксиметр использует две частоты света (красный и инфракрасный) для определения процентного содержания гемоглобина в крови, насыщенного кислородом, что называется насыщением крови кислородом или SpO2. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как индивидуальное значение после исходного уровня (8, 15 дни; недели с 3 по 136 и визит после лечения) минус исходное значение. Базовое значение определяется как последнее наблюдаемое значение до лечения.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: изменение веса по сравнению с исходным уровнем в указанные моменты времени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Определяли среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как индивидуальное значение после исходного уровня (от 3 до 136 недель и визит после лечения) минус исходное значение. Базовое значение определяется как последнее наблюдаемое значение до лечения.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с указанными результатами электрокардиограммы (ЭКГ) в указанные моменты времени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
ЭКГ в одиночных двенадцати (12) отведениях выполняли на исходном уровне, с 3-й по 132-ю недели и на визите после лечения. Результаты ЭКГ были классифицированы как: нормальные, аномальные - клинически значимые (CS) или аномальные - клинически значимые (NCS) по определению исследователя.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с наихудшим изменением на терапии по сравнению с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (LVEF) по оценке эхокардиограммы (ECHO)
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Абсолютное изменение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем суммировалось в каждое запланированное время оценки и в наихудшем случае после исходного уровня. Только пост-базовые оценки, в которых использовался тот же метод (ECHO или Multi Gated Acquisition Scan [MUGA]), что и базовые оценки, использовались для получения изменения от базового уровня. Изменение по сравнению с исходным уровнем было классифицировано как: любое увеличение; без изменений; 0-<10 Снижение, 10-19 Снижение, >=20 Снижение, >=10 Снижение и >= нижняя граница нормы (LLN), >=10 Снижение и ниже LLN, >=20 Снижение и >=LLN и >= 20 Снижение и ниже LLN. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с подтвержденным общим ответом
Временное ограничение: Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
Подтвержденный общий ответ (ЧОО) определяется как процент участников с подтвержденным полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. RECIST — это набор правил, которые определяют, когда опухоли у участников, страдающих раком, улучшаются («реагируют»), остаются прежними («стабилизируются») или ухудшаются («прогрессируют») во время лечения. CR определяется как исчезновение всех поражений-мишеней. PR определяется как уменьшение суммы диаметров пораженных участков после лечения не менее чем на 30% по сравнению с исходным уровнем (до введения исследуемого препарата). ORR оценивался исследователем и ослепленным независимым центральным обзором (BICR).
Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза I: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) GSK2118436 и метаболитов, а также GSK1120212 после однократной и повторной дозы
Временное ограничение: Перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов в день 21 (повторная доза)
Пробы крови брали от каждой пары. перед приемом, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения дозы на 21-й день (повторная доза) для фармакокинетического анализа. Метаболиты GSK2118436 включали GSK2285403, GSK2298683 и GSK2167542. AUC от нулевого момента времени до последней измеримой концентрации (concn) (AUC[0-t]) определяли с использованием линейного правила трапеций для увеличения концентрации и логарифмического правила трапеций для уменьшения. AUC от нулевого момента времени, экстраполированного до бесконечности (AUC[0-inf] рассчитывали, если позволяют данные, как сумму AUC(0-t) и Ct/z, где Ct — наблюдаемая концентрация плазмы, полученная из логарифмически-линейной регрессионный анализ последнего поддающегося количественному измерению момента времени, а z - константа скорости конечной фазы. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение 12-часового и 24-часового интервалов дозирования называется AUC[0-12] и AUC[0-24]. AUC(0-inf) рассчитывали только в 1-й день.
Перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов в день 21 (повторная доза)
Фаза I: максимальная концентрация в плазме (Cmax) GSK2118436 и метаболитов, а также GSK1120212 после однократного и повторного приема
Временное ограничение: Перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов в день 21 (повторная доза)
Образцы крови собирали у каждого участника до введения дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом. -доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения дозы на 21-й день (повторная доза) для фармакокинетического анализа. Метаболиты GSK2118436 включали GSK2285403, GSK2298683 и GSK2167542. Cmax определяли из необработанных данных о зависимости концентрации от времени.
Перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов в день 21 (повторная доза)
Фаза I: минимальная концентрация в плазме (Ctau) GSK2118436 и метаболитов, а также GSK1120212 после однократной и повторной дозы
Временное ограничение: Перед введением в День 8, День 15, Недели 3, 8, 16 и 24
Минимальная концентрация – это самый низкий уровень присутствия лекарства в организме. Образцы крови до введения дозы (минимальные) собирали на 8-й день, 15-й день, недели 3, 8, 16 и 24 для оценки минимальной концентрации в плазме. Метаболиты GSK2118436 включали GSK2285403, GSK2298683 и GSK2167542. Ctau определяли из необработанных данных о зависимости концентрации от времени.
Перед введением в День 8, День 15, Недели 3, 8, 16 и 24
Фаза I: время наступления Cmax (Tmax) и терминальная фаза полувыведения (t1/2) GSK2118436 и метаболитов, а также GSK1120212 после однократного и повторного приема
Временное ограничение: Перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов в день 21 (повторная доза)
Образцы крови собирали у каждого участника до введения дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом. -доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения дозы на 21-й день (повторная доза) для фармакокинетического анализа. Метаболиты GSK2118436 включали GSK2285403, GSK2298683 и GSK2167542. Tmax определяется как время возникновения Cmax. Tmax определяли непосредственно из необработанных данных о зависимости концентрации от времени. Кажущийся терминальный период полувыведения (t1/2), полученный как отношение ln2/lamdaz, где lamdaz — константа скорости терминальной фазы, оцененная с помощью линейного регрессионного анализа логарифмически преобразованных данных концентрация-время. . Т1/2 рассчитывали только в 1-й день.
Перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения GSK2118436 + GSK1120212 в 1-й день (однократная доза) и перед приемом 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов в день 21 (повторная доза)
Фаза I: количество участников с подтвержденной общей частотой ответов
Временное ограничение: Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
Подтвержденный ORR определяется как процент участников с подтвержденным CR или PR в соответствии с RECIST, версия 1.1. RECIST — это набор правил, которые определяют, когда опухоли у участников, страдающих раком, улучшаются («реагируют»), остаются прежними («стабилизируются») или ухудшаются («прогрессируют») во время лечения. CR определяется как исчезновение всех поражений-мишеней. PR определяется как уменьшение суммы диаметров пораженных участков после лечения не менее чем на 30% по сравнению с исходным уровнем (до введения исследуемого препарата). ORR оценивался исследователем и BICR.
Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
Фаза I: количество участников с неподтвержденной общей частотой ответов
Временное ограничение: Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
ORR определяется как процент участников с неподтвержденным CR или PR в соответствии с RECIST версии 1.1. RECIST — это набор правил, которые определяют, когда опухоли у участников, страдающих раком, улучшаются («реагируют»), остаются прежними («стабилизируются») или ухудшаются («прогрессируют») во время лечения. CR определяется как исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ определяется как уменьшение суммы диаметров пораженных участков после лечения по меньшей мере на 30% по сравнению с исходным уровнем (до введения исследуемого препарата). Неподтвержденный ORR оценивался исследователем и BICR.
Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
Фаза I: выживание без прогресса (PFS)
Временное ограничение: От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
ВБП определяется как время от первой дозы исследуемого препарата до самой ранней даты прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Продолжительность этого интервала оценивается как дата смерти или прогрессирования заболевания минус дата первой дозы плюс один день. Дата документально подтвержденного прогрессирования заболевания определяется как дата прогрессирования заболевания на основании рентгенологических данных. Участники с документально подтвержденной датой прогрессирования заболевания или смерти, которые не получали последующего противоракового лечения до даты документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти, были включены в анализ ВБП. ВБП оценивали исследователи и BICR. Обратите внимание, что значения полного диапазона (мин., макс.) описываются независимо от цензуры при отсечке данных.
От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
Фаза I: Продолжительность ответа
Временное ограничение: От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
Продолжительность ответа определяется как время от первого документально подтвержденного CR или PR до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине среди участников с подтвержденным CR или PR. Участник, который показал CR или PR, был включен в анализ продолжительности ответа. Продолжительность ответа оценивалась исследователем и BICR. Обратите внимание, что значения полного диапазона (мин., макс.) описываются независимо от цензуры при отсечке данных.
От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с неподтвержденным общим ответом
Временное ограничение: Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
ORR определяется как процент участников с неподтвержденным CR или PR в соответствии с RECIST версии 1.1. RECIST — это набор правил, которые определяют, когда опухоли у участников, страдающих раком, улучшаются («реагируют»), остаются прежними («стабилизируются») или ухудшаются («прогрессируют») во время лечения. CR определяется как исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ определяется как уменьшение суммы диаметров пораженных участков после лечения по меньшей мере на 30% по сравнению с исходным уровнем (до введения исследуемого препарата). Неподтвержденный ORR оценивался исследователем и BICR.
Каждые 8 ​​недель от начала лечения до прогрессирования заболевания, смерти или отзыва согласия (в среднем 1,38 года)
Фаза II: выживание без прогресса (PFS)
Временное ограничение: От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
ВБП определяется как время от первой дозы исследуемого препарата до самой ранней даты прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Продолжительность этого интервала оценивается как дата смерти или прогрессирования заболевания минус дата первой дозы плюс один день. Дата документально подтвержденного прогрессирования заболевания определяется как дата прогрессирования заболевания на основании рентгенологических данных. Участники с документально подтвержденной датой прогрессирования заболевания или смерти, которые не получали последующего противоракового лечения до даты документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти, были включены в анализ ВБП. ВБП оценивали исследователи и BICR. Обратите внимание, что значения полного диапазона (мин., макс.) описываются независимо от цензуры при отсечке данных.
От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
Фаза II: продолжительность ответа
Временное ограничение: От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
Продолжительность ответа определяется как время от первого документально подтвержденного CR или PR до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине среди участников с подтвержденным CR или PR. Участник, который показал CR или PR, был включен в анализ продолжительности ответа. Продолжительность ответа оценивалась исследователем и BICR. Обратите внимание, что значения полного диапазона (мин., макс.) описываются независимо от цензуры при отсечке данных.
От начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с любым нежелательным явлением и любым серьезным нежелательным явлением
Временное ограничение: С начала исследуемого лечения до 30 дней после прекращения исследуемого лечения (в среднем 1,38 года)
AE определяется как любой неблагоприятный MO в детали. временно связанные с использованием ЛС, независимо от того, считаются ли они связанными с ЛС и, следовательно, могут быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанными с его использованием. SAE определяется как любой неблагоприятный MO, который при любой дозе приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к инвалидности/нетрудоспособности, врожденной аномалии/врожденному дефекту и специфичным для протокола SAE:ALT>= 3xВГН и билирубин>=2xВГН (>35% прямого) (или АЛТ>=3xВГН, международное нормализованное отношение>1,5), любой новый первичный рак, возникающие после лечения злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточной карциномы, симптоматическое или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, отслойка пигментного эпителия сетчатки или окклюзия вены сетчатки, лихорадка с гипотензией, или обезвоживание, или почечная недостаточность, или тяжелая (>=G3) дрожь/озноб.
С начала исследуемого лечения до 30 дней после прекращения исследуемого лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с указанным наихудшим изменением по сравнению с исходным уровнем указанных параметров клинической химии
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
CCP были классифицированы в соответствии с NCI CTCAE garde версии 4.0 как: G1, легкая степень; G2, умеренный; G3, тяжелая; G4, опасный для жизни или инвалидизирующий; G5, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, для которых произошло повышение до G3 или G4 по сравнению с исходным уровнем. ККТ, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, были отнесены к категориям High и Low по отношению к нормальному диапазону. Данные представлены только для тех параметров, для которых категория снизилась до низкой или повысилась до высокой относительно базовой категории. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. КПК включали: альбумин, щелочную фосфатазу, АЛТ, АСТ, общий билирубин, кальций, креатинин, глюкозу, калий, магний, натрий, неорганический фосфор, хлорид, ЛДГ, общий белок, мочевину/АМК и мочевую кислоту.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с указанным наихудшим изменением по сравнению с исходным уровнем указанных гематологических параметров
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Гематологические параметры были обобщены в соответствии с NCI CTCAE G, версия 4.0, как: G1, легкая степень; G2, умеренный; G3, тяжелая; G4, опасный для жизни или инвалидизирующий; G5, Смерть. Данные представлены только для тех параметров, для которых произошло повышение до G3 или G4 по сравнению с исходным уровнем G. Для гематологических параметров, которые не были классифицированы в соответствии с критериями NCI CTCAE, они были классифицированы как высокие и низкие по отношению к нормальному диапазону. Данные представлены только для тех параметров, для которых категория снизилась до низкой или повысилась до высокой относительно базовой категории. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. Гематологические параметры включали: гемоглобин, лимфоциты, общее количество нейтрофилов, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, базофилы, эозинофилы, гематокрит, MCHC, MCH, MCV, моноциты и количество эритроцитов.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с указанными результатами анализа мочи
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Образцы мочи были собраны для анализа с помощью полосок мочи на исходном уровне и во время визита после лечения. Суммировали количество участников с отрицательными (отсутствие) и положительными (наличие: след, 1+, 2+, 3+, 4+ или 5+) результатами UOB, UGLU, UKET, UP и UUBIL. Базовое значение определяется как последнее наблюдаемое значение до лечения.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с указанным наихудшим изменением на терапии по сравнению с исходным уровнем в статусе работоспособности ECOG
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
5-балльная шкала состояния ECOG pef используется для оценки прогрессирования заболевания участника, для оценки того, как заболевание влияет на повседневные жизненные способности участника. и для определения соответствующего лечения и прогноза: G0, полностью активный, способный без ограничений поддерживать все предшествующие заболеванию ПФВ. G1, ограниченный в физических нагрузках, но амбулаторный и способный выполнять легкую или сидячую работу, например, легкую работу по дому, работу в офисе. G2, амбулаторный и способный к самообслуживанию, но неспособный выполнять какую-либо работу; бодрствования и около >50% часов бодрствования. G3, способный лишь к ограниченному уходу за собой; прикован к постели или стулу > 50% часов бодрствования. G4, полностью отключен; не может заниматься самообслуживанием; полностью прикован к кровати или стулу. G5, мертв. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. Количество пар. у которых улучшился, не изменился или ухудшился статус ПСВ от BL, резюмируется.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с наихудшим случаем повышения систолического и диастолического артериального давления от исходного уровня до 2 или 3 степени на фоне терапии
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Значения САД и ДАД оценивались с использованием (NCI CTCAE версии 4.0). САД классифицировали как: G1 (увеличение до >=120–140 мм рт.ст.), G2 (увеличение до >=140 до <160 мм рт.ст.) и G3 (увеличение до >=160 мм рт.ст.). ДАД классифицировали как: G1 (увеличение от >=80 до <90 мм рт.ст.), G2 (увеличение от >=90 до <100 мм рт.ст.) и G3 (увеличение до >=100 мм рт.ст.). Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок. Повышение определяется как повышение оценки CTCAE по сравнению с базовой оценкой. Предполагалось, что участники с отсутствующими базовыми значениями имеют базовое значение G0.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с наихудшим изменением частоты сердечных сокращений на фоне терапии по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Изменение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем классифицируется как снижение до <60 ударов в минуту, изменение до нормального или отсутствие изменений и увеличение до >100 ударов в минуту относительно исходного значения. Предполагается, что участники с отсутствующим базовым значением имеют нормальное базовое значение. Участники учитывались дважды, если значение частоты сердечных сокращений участника снижалось до <60 ударов в минуту и ​​увеличивалось до> 100 ударов в минуту после исходного уровня. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с наихудшим изменением температуры во время терапии по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Изменение температуры по сравнению с исходным уровнем классифицируется как снижение до <=35 градусов C, изменение до нормального уровня или отсутствие изменений до 35-38 градусов C и повышение до >=38 градусов C относительно исходного значения. Предполагается, что участники с отсутствующим базовым значением имеют нормальное базовое значение. Участников учитывали дважды, если значение температуры участника снижалось до <=35 градусов C и повышалось до >=38 градусов C после исходного уровня. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: изменение насыщения кислородом по сравнению с исходным уровнем, измеренное с помощью пульсовой оксиметрии в указанные моменты времени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Насыщение кислородом измеряет способность крови транспортировать кислород к другим частям тела. Кислород связывается с гемоглобином в эритроцитах при движении через легкие. Пульсоксиметр использует две частоты света (красный и инфракрасный) для определения процентного содержания гемоглобина в крови, насыщенного кислородом, что называется насыщением крови кислородом или SpO2. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как индивидуальное значение после исходного уровня (8-й и 15-й дни; недели с 3 по 132 и визит после лечения) минус исходное значение. Базовое значение определяется как последнее наблюдаемое значение до лечения.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: изменение веса по сравнению с исходным уровнем в указанные моменты времени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Определяли среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как индивидуальное значение после исходного уровня (от 3 до 132 недель и визит после лечения) минус исходное значение. Базовое значение определяется как последнее наблюдаемое значение до лечения.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с указанными результатами электрокардиограммы в указанные моменты времени
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Отдельные ЭКГ в 12 отведениях были выполнены на исходном уровне, с 3-й по 132-ю недели и во время визита после лечения. Результаты ЭКГ были классифицированы как: нормальные, аномальные - CS или аномальные - NCS, как определено исследователем.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Фаза II: количество участников с наихудшим изменением на терапии по сравнению с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка по оценке эхокардиограммы
Временное ограничение: От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)
Абсолютное изменение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем суммировалось в каждое запланированное время оценки и в наихудшем случае после исходного уровня. Только пост-базовые оценки, которые использовали тот же метод (ECHO или MUGA), что и базовые оценки, использовались для получения изменения от базового уровня. Изменение по сравнению с исходным уровнем было классифицировано как: любое увеличение; без изменений; 0-<10 Уменьшение, 10-19 Уменьшение, >=20 Уменьшение, >=10 Уменьшение и >= LLN, >=10 Уменьшение и ниже LLN, >=20 Уменьшение и >=LLN и >=20 Уменьшение и ниже LLN. Наихудший случай в период терапии определяли с учетом как плановых, так и внеплановых оценок.
От исходного уровня до визита после лечения (в среднем 1,38 года)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

GlaxoSmithKline

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

15 августа 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

18 сентября 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

4 июля 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 июля 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

22 августа 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

27 августа 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

24 июля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 июля 2017 г.

Последняя проверка

1 июля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 116885

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться