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Japão PhI/II de GSK2118436 e GSK1120212 Combinação em Indivíduos com Mutação BRAF V600E/K Tumores Sólidos Avançados Positivos (Fase I Parte) ou Melanoma Cutâneo (Fase II Parte)

20 de julho de 2017 atualizado por: GlaxoSmithKline

Um estudo aberto japonês de Fase I/II para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia da terapia de combinação GSK2118436 e GSK1120212 em indivíduos com tumores sólidos avançados positivos de mutação BRAF V600E/K (parte de fase I) e positivos de mutação BRAF V600E/K Melanoma Cutâneo (Fase II Parte).

Este é um estudo japonês de Fase I/II, aberto, não controlado para avaliar a segurança, tolerabilidade, perfil farmacocinético e eficácia da combinação de GSK2118436 e GSK1120212 em indivíduos com tumores sólidos avançados positivos para mutação BRAF V600E/K (Fase I parte) e melanoma cutâneo positivo para mutação BRAF V600E/K (Fase II parte).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um estudo japonês de Fase I/II, aberto, não controlado para avaliar a segurança, tolerabilidade, perfil farmacocinético e eficácia da combinação de GSK2118436 e GSK1120212 em indivíduos com tumores sólidos avançados positivos para mutação BRAF V600E/K (Fase I parte) e melanoma cutâneo positivo para mutação BRAF V600E/K (Fase II parte). A parte da fase I foi projetada para avaliar principalmente a segurança e a tolerabilidade da terapia de combinação GSK2118436 e GSK1120212 em indivíduos com tumores sólidos avançados positivos para mutação BRAF V600E/K. Seis indivíduos avaliáveis ​​serão inscritos na parte da Fase I e receberão a terapia combinada de GSK2118436 (150 mg, duas vezes ao dia) e GSK1120212 (2 mg, uma vez ao dia). A decisão de iniciar a parte da Fase II será tomada por uma revisão cuidadosa com base na segurança, tolerabilidade e dados farmacocinéticos disponíveis na parte da Fase I. A parte da Fase II foi projetada para avaliar principalmente a ORR da combinação como terapia de primeira linha em indivíduos com melanoma cutâneo positivo irressecável (Estágio IIIC) ou metastático (Estágio IV) BRAF V600E/K. Indivíduos que tiveram tratamento anticancerígeno sistêmico anterior no cenário avançado ou metastático não serão elegíveis para a parte da Fase II, embora o tratamento sistêmico anterior no cenário adjuvante seja permitido. Seis indivíduos avaliáveis ​​serão inscritos na parte da Fase II.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

12

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Japão
      • Shizuoka, Japão, 411-8777
        • GSK Investigational Site
      • Tokyo, Japão, 104-0045
        • GSK Investigational Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

20 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Capaz de fornecer consentimento informado por escrito, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
  • Idade masculina ou feminina de 20 anos ou mais; capaz de engolir e reter a medicação oral.
  • Tumor sólido avançado positivo para mutação BRAF (fase I parte). Melanoma positivo para mutação BRAF (fase II parte).
  • Doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1.
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1
  • Concorde com os requisitos de contracepção.
  • Função adequada do sistema de órgãos.

Critério de exclusão:

  • Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica).
  • APENAS parte da Fase II: Tratamento anti-câncer sistêmico anterior (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de vacina ou tratamento experimental) para melanoma em estágio IIIC (irressecável) ou estágio IV (metastático). O tratamento sistêmico prévio no cenário adjuvante é permitido.
  • Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada, terapia biológica ou imunoterapia nos 28 dias anteriores ao tratamento do estudo (6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C anteriores) ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade retardada em 14 dias antes do tratamento do estudo. Radioterapia limitada nas últimas 2 semanas. (Observação: o tratamento com ipilimumabe deve terminar pelo menos 8 semanas antes do tratamento do estudo).
  • Tomou um medicamento experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias), o que for menor, antes do tratamento do estudo.
  • Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com os medicamentos do estudo.
  • Uma história de outra malignidade. Indivíduos que estão livres de doença há 5 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
  • Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo (por exemplo, diabetes não controlado).
  • Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
  • História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
  • Infecção por HIV conhecida.
  • Certa anormalidade cardíaca
  • Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central.
  • Fêmea grávida ou lactante.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: dabrafenibe + trametinibe
Terapia combinada de dabrafenibe e trametinibe
Medicamento: dabrafenibe
150 mg duas vezes ao dia
Medicamento: trametinibe
2 mg uma vez ao dia

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase I: Número de participantes com qualquer evento adverso (AE) e qualquer evento adverso grave (SAE)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo (média de 1,38 ano)
Um EA é definido como qualquer ocorrência médica (MO) desfavorável em uma peça. temporalmente associado ao uso de um medicamento (MP), considerado ou não relacionado ao MP e, portanto, pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao seu uso. SAE é definido como qualquer MO desagradável que, em qualquer dose, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade, anomalia congênita/defeito congênito e SAEs específicos do protocolo:ALT>= 3x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina>=2xLSN(>35% direto) (ou ALT>=3xLSN, razão normalizada internacional>1,5), quaisquer novos cânceres primários, malignidades emergentes do tratamento, exceto carcinoma basocelular, diminuição da FEVE sintomática ou assintomática, descolamento do epitélio pigmentar da retina ou oclusão da veia da retina, pirexia com hipotensão ou desidratação ou insuficiência renal ou calafrios/arrepios graves (>=G3).
Desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de Participantes com Toxicidade Limitante de Dose (DLT)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até 21 dias
Um DLT foi definido como um evento ocorrido durante os primeiros 21 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo e atendeu a qualquer um dos seguintes critérios, de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institutes (NCI) para AE (CTCAE) grau (G) versão 4.0 : Toxicidade hematológica G4; Toxicidade não hematológica G3 ou G4 (incluindo erupção cutânea, náuseas, vômitos e diarreia somente se não for controlada com terapia de suporte); erupção cutânea >=G3 que exigiu redução da dose apesar dos cuidados de suporte; uma toxicidade não hematológica G2 ou maior que no julgamento do investigador e do monitor médico; interrupção da dose por mais de 14 dias consecutivos devido a toxicidade não resolvida; qualquer nova doença cardíaca valvular G2 ou maior e alteração significativa na morfologia da válvula cardíaca desde a linha de base.
Desde o início do tratamento do estudo até 21 dias
Fase I: Número de participantes com a mudança de pior caso indicada desde a linha de base (BL) nos parâmetros de química clínica indicados (CCPs)
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Os CCPs foram classificados de acordo com o grau NCI CTCAE versão 4.0 como: G1, Leve; G2, Moderado; G3, Grave; G4, Risco de vida ou incapacitante; G5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros (para) para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4 de BL G. Os CCPs que não eram G de acordo com os critérios NCI CTCAE foram categorizados como Alto e Baixo em relação ao intervalo normal. Os dados são apresentados apenas para aqueles para os quais a categoria diminuiu para Baixa ou aumentou para Alta em relação à categoria BL. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. PCCs incluídos: albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina total, cálcio, creatinina, glicose, potássio, magnésio, sódio, fósforo inorgânico, cloreto, lactato desidrogenase (LDH), proteína total, ureia /nitrogênio ureico no sangue (BUN) e ácido úrico.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com a mudança de pior caso indicada desde a linha de base nos parâmetros hematológicos indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Os parâmetros hematológicos foram resumidos de acordo com NCI CTCAE G, versão 4.0 como: G1, Leve; G2, Moderado; G3, Grave; G4, Risco de vida ou incapacitante; G5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4 da linha de base G. Para parâmetros hematológicos que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram categorizados como Alto e Baixo em relação ao intervalo normal. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais a categoria diminuiu para Baixo ou aumentou para Alto em relação à categoria de linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Parâmetros hematológicos incluídos: hemoglobina, linfócitos, neutrófilos totais, contagem de plaquetas, contagem de glóbulos brancos (WBC), basófilos, eosinófilos, hematócrito, concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC), hemoglobina corpuscular média (MCH), volume corpuscular médio (MCV), contagem de monócitos e glóbulos vermelhos (RBC).
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com os parâmetros de urinálise indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Amostras de urina foram coletadas para análise com fita reagente na linha de base e na visita pós-tratamento. O número de participantes com resultados negativos (ausência) e positivos (presença: traço, 1+, 2+, 3+, 4+ ou 5+) para sangue oculto na urina (UOB), glicose na urina (UGLU), cetonas na urina (UKET ), proteína na urina (UP) e urobilinogênio na urina (UUBIL) foram resumidos. O valor da linha de base é definido como o último valor de pré-tratamento observado.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com a mudança indicada de pior caso durante a terapia desde a linha de base no status de desempenho (Pef) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
A escala de 5 pontos ECOG pef status é usada para avaliar como a doença de um participante está progredindo, para avaliar como a doença afeta as habilidades de vida diária do par. e determinar tratamento e prognóstico adequados: G0, totalmente ativo, capaz de realizar todos os pef pré-doença sem restrições. G1, restrito em atividades fisicamente extenuantes, mas ambulatório e capaz de realizar trabalhos de natureza leve ou sedentária, por exemplo, trabalho em casa de luz, trabalho de escritório. G2, deambulando e capaz de todos os autocuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade laboral; acordado e cerca de > 50 por cento (%) das horas de vigília. G3, capaz apenas de autocuidado limitado; confinado à cama ou cadeira > 50% das horas de vigília. G4, totalmente desativado; não pode realizar nenhum autocuidado; totalmente confinado à cama ou cadeira. G5, morto. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Número de par. que melhoraram, não tiveram nenhuma alteração ou pioraram no status pef de BL é resumido.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com aumento de pior caso durante a terapia da linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica para grau 2 ou grau 3
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Os valores da pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) foram graduados usando (NCI CTCAE versão 4.0). A PAS foi categorizada como: G1 (Aumento para >=120 a 140 milímetros de mercúrio [mmHg]), G2 (Aumento para >=140 a <160 mmHg) e G3 (Aumento para >=160 mmHg). A PAD foi categorizada como: G1 (Aumentar para >=80 a <90 mmHg), G2 (Aumentar para >=90 a <100 mmHg) e G3 (Aumentar para >=100 mmHg). O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Um aumento é definido como um aumento na nota CTCAE em relação à nota da linha de base. Presume-se que os participantes com valores de linha de base ausentes tenham um valor de linha de base de G0.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com mudança na terapia de pior caso da linha de base na frequência cardíaca
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
A alteração da linha de base na frequência cardíaca é categorizada como diminuição para <60 batimentos por minuto (bpm), alteração para normal ou nenhuma alteração e aumento para >100 bpm em relação ao valor da linha de base. Supõe-se que os participantes com um valor de linha de base ausente tenham um valor de linha de base normal. Os participantes foram contados duas vezes se o valor da frequência cardíaca do participante diminuísse para <60 bpm e aumentasse para >100 bpm após a linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com mudança de pior caso durante a terapia desde a linha de base na temperatura
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A alteração da linha de base na temperatura é categorizada como uma diminuição para <=35 graus Celsius (C), alteração para normal ou nenhuma alteração como 35-38 graus C e aumento para >=38 graus C em relação ao valor da linha de base. Supõe-se que os participantes com um valor de linha de base ausente tenham um valor de linha de base normal. Os participantes foram contados duas vezes se o valor da temperatura do participante diminuiu para <=35 graus C e aumentou para >=38 graus C após a linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase I: Alteração da linha de base na saturação de oxigênio (SpO2) medida por meio de oximetria de pulso nos pontos de tempo indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
A saturação de oxigênio mede a capacidade do sangue de transportar oxigênio para outras partes do corpo. O oxigênio se liga à hemoglobina nos glóbulos vermelhos quando se move pelos pulmões. Um oxímetro de pulso usa duas frequências de luz (vermelha e infravermelha) para determinar a porcentagem de hemoglobina no sangue que está saturada com oxigênio, chamada de saturação de oxigênio no sangue ou SpO2. A mudança da linha de base foi calculada como o valor individual pós-linha de base (dias 8,15; semanas 3 a 136 e visita pós-tratamento) menos o valor da linha de base. O valor da linha de base é definido como o último valor de pré-tratamento observado.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: mudança da linha de base no peso nos pontos de tempo indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
A mudança média no peso corporal da linha de base foi determinada. A alteração da linha de base foi calculada como o valor individual pós-linha de base (semanas 3 a 136 e visita pós-tratamento) menos o valor da linha de base. O valor da linha de base é definido como o último valor de pré-tratamento observado.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com os achados de eletrocardiograma (ECG) indicados nos pontos de tempo indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
ECGs únicos de doze (12) derivações foram realizados na linha de base, nas semanas 3 a 132 e na visita pós-tratamento. Os achados do ECG foram categorizados como: normal, anormal - clinicamente significativo (CS) ou anormal - não clinicamente significativo (NCS), conforme determinado pelo investigador.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 ano)
Fase I: Número de participantes com alteração no pior caso durante a terapia desde a linha de base na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conforme avaliado por ecocardiograma (ECO)
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A alteração absoluta da linha de base em LVEF foi resumida em cada horário de avaliação agendado e no pior caso após a linha de base. Apenas as avaliações pós-linha de base que usaram o mesmo método (ECHO ou Multi Gated Acquisition Scan [MUGA]) que as avaliações de linha de base foram usadas para derivar a mudança da linha de base. A mudança da linha de base foi categorizada como: qualquer aumento; nenhuma mudança; 0-<10 Diminuir, 10-19 Diminuir, >=20 Diminuir, >=10 Diminuir e >= limite inferior do normal (LLN), >=10 Diminuir e abaixo do LLN, >=20 Diminuir e >=LLN e >= 20 Diminuir e abaixo de LLN. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com resposta geral confirmada
Prazo: A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
A resposta global confirmada (ORR) é definida como a percentagem de participantes com uma resposta completa confirmada (CR) ou resposta parcial (PR) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. RECIST é um conjunto de regras que definem quando os tumores em participantes com câncer melhoram ("respondem"), permanecem os mesmos ("estabilizam") ou pioram ("progridem") durante o tratamento. A RC é definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo. A RP é definida como uma diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo após o tratamento desde a linha de base (antes da administração do medicamento do estudo). A ORR foi avaliada pelo investigador e pela revisão central independente cega (BICR).
A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase I: Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) de GSK2118436 e metabólitos e GSK1120212 após dose única e repetida
Prazo: Na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas no Dia 21 (dose repetida)
Amostras de sangue foram coletadas de cada par. na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas após a dose no dia 21 (dose repetida) para análise farmacocinética. Os metabólitos GSK2118436 incluíam GSK2285403, GSK2298683 e GSK2167542. A AUC do tempo zero até a última concentração quantificável (concn) (AUC[0-t]) foi determinada usando a regra trapezoidal linear para aumentar a concn e a regra trapezoidal logarítmica para diminuir. A AUC do tempo zero extrapolada para o infinito (AUC[0-inf] foi calculada, onde os dados permitem, como a soma de AUC(0-t) e Ct/z, onde Ct é a concentração plasmática observada obtida a partir do log-linear análise de regressão do último ponto de tempo quantificável e z é a constante de taxa de fase terminal. A área sob a curva concentração-tempo ao longo de 12 horas e intervalo de dosagem de 24 horas é denominada AUC[0-12] e AUC[0-24]. AUC(0-inf) foi calculada apenas no Dia 1.
Na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas no Dia 21 (dose repetida)
Fase I: Concentração plasmática máxima (Cmax) de GSK2118436 e metabólitos e GSK1120212 após uma dose única e repetida
Prazo: Na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas no Dia 21 (dose repetida)
Amostras de sangue foram coletadas de cada participante na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e no pré -dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas após a dose no Dia 21 (dose repetida) para análise farmacocinética. Os metabólitos GSK2118436 incluíam GSK2285403, GSK2298683 e GSK2167542. Cmax foi determinado a partir dos dados brutos de concentração-tempo.
Na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas no Dia 21 (dose repetida)
Fase I: Concentração plasmática mínima (Ctau) de GSK2118436 e metabólitos e GSK1120212 após uma dose única e repetida
Prazo: Na pré-dose no Dia 8, Dia 15, Semanas 3, 8, 16 e 24
A concentração mínima é o nível mais baixo em que uma droga está presente no corpo. Amostras de sangue pré-dose (vale) foram coletadas no Dia 8, Dia 15, Semanas 3, 8, 16 e 24 para estimar a concentração plasmática de vale. Os metabólitos GSK2118436 incluíam GSK2285403, GSK2298683 e GSK2167542. Ctau foi determinado a partir dos dados brutos de concentração-tempo.
Na pré-dose no Dia 8, Dia 15, Semanas 3, 8, 16 e 24
Fase I: Tempo de ocorrência de Cmax (Tmax) e meia-vida de fase terminal (t1/2) de GSK2118436 e metabólitos e GSK1120212 após dose única e repetida
Prazo: Na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas no Dia 21 (dose repetida)
Amostras de sangue foram coletadas de cada participante na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e no pré -dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas após a dose no Dia 21 (dose repetida) para análise farmacocinética. Os metabólitos GSK2118436 incluíam GSK2285403, GSK2298683 e GSK2167542. Tmax é definido como o tempo de ocorrência de Cmax. O Tmax foi determinado diretamente a partir dos dados brutos de concentração-tempo. A meia-vida de eliminação terminal aparente (t1/2) obtida como a razão de ln2/lamdaz, onde lamdaz é a constante de taxa de fase terminal estimada por análise de regressão linear dos dados de concentração-tempo transformados em log. . T1/2 foi calculado apenas no Dia 1.
Na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de GSK2118436 + GSK1120212 no Dia 1 (dose única) e na pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas no Dia 21 (dose repetida)
Fase I: Número de participantes com taxa de resposta geral confirmada
Prazo: A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
ORR confirmado é definido como a porcentagem de participantes com um CR ou PR confirmado de acordo com RECIST, versão 1.1. RECIST é um conjunto de regras que definem quando os tumores em participantes com câncer melhoram ("respondem"), permanecem os mesmos ("estabilizam") ou pioram ("progridem") durante o tratamento. A RC é definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo. A RP é definida como uma diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo após o tratamento desde a linha de base (antes da administração do medicamento do estudo). A ORR foi avaliada pelo investigador e pelo BICR.
A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
Fase I: Número de participantes com taxa de resposta geral não confirmada
Prazo: A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
ORR é definido como a porcentagem de participantes com um CR ou PR não confirmado de acordo com o RECIST versão 1.1. RECIST é um conjunto de regras que definem quando os tumores em participantes com câncer melhoram ("respondem"), permanecem os mesmos ("estabilizam") ou pioram ("progridem") durante o tratamento. A RC é definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo. A resposta parcial é definida como uma diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo após o tratamento desde a linha de base (antes da administração do medicamento do estudo). A ORR não confirmada foi avaliada pelo investigador e pelo BICR.
A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
Fase I: Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
PFS é definido como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira data de progressão da doença ou morte por qualquer causa. A duração desse intervalo é estimada como a data da morte ou progressão da doença menos a data da primeira dose mais um dia. A data da progressão documentada da doença é definida como a data da progressão da doença com base na evidência radiológica. Os participantes com data documentada de progressão da doença ou morte e que não receberam tratamento anticancerígeno subsequente antes da data documentada de progressão ou morte da doença foram incluídos na análise de PFS. A PFS foi avaliada pelo investigador e pelo BICR. Observe que os valores do Full Range (min, max) são descritos independentemente da censura no corte de dados.
Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
Fase I: Duração da Resposta
Prazo: Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
A duração da resposta é definida como o tempo desde a primeira evidência documentada de RC ou RP até a progressão da doença ou morte por qualquer causa entre os participantes com RC ou RP confirmados. O participante que apresentou CR ou PR foi incluído na análise da duração da resposta. A duração da resposta foi avaliada pelo investigador e pelo BICR. Observe que os valores do Full Range (min, max) são descritos independentemente da censura no corte de dados.
Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com resposta geral não confirmada
Prazo: A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
ORR é definido como a porcentagem de participantes com um CR ou PR não confirmado de acordo com o RECIST versão 1.1. RECIST é um conjunto de regras que definem quando os tumores em participantes com câncer melhoram ("respondem"), permanecem os mesmos ("estabilizam") ou pioram ("progridem") durante o tratamento. A RC é definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo. A resposta parcial é definida como uma diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo após o tratamento desde a linha de base (antes da administração do medicamento do estudo). A ORR não confirmada foi avaliada pelo investigador e pelo BICR.
A cada 8 semanas desde o início do tratamento até a progressão da doença, morte ou retirada do consentimento (média de 1,38 anos)
Fase II: Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
PFS é definido como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira data de progressão da doença ou morte por qualquer causa. A duração desse intervalo é estimada como a data da morte ou progressão da doença menos a data da primeira dose mais um dia. A data da progressão documentada da doença é definida como a data da progressão da doença com base na evidência radiológica. Os participantes com data documentada de progressão da doença ou morte e que não receberam tratamento anticancerígeno subsequente antes da data documentada de progressão ou morte da doença foram incluídos na análise de PFS. A PFS foi avaliada pelo investigador e pelo BICR. Observe que os valores do Full Range (min, max) são descritos independentemente da censura no corte de dados.
Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
Fase II: Duração da Resposta
Prazo: Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
A duração da resposta é definida como o tempo desde a primeira evidência documentada de RC ou RP até a progressão da doença ou morte por qualquer causa entre os participantes com RC ou RP confirmados. O participante que apresentou CR ou PR foi incluído na análise da duração da resposta. A duração da resposta foi avaliada pelo investigador e pelo BICR. Observe que os valores do Full Range (min, max) são descritos independentemente da censura no corte de dados.
Desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com qualquer evento adverso e qualquer evento adverso grave
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo (média de 1,38 anos)
Um AE é definido como qualquer MO desagradável em uma parte. temporalmente associado ao uso de MP, considerado ou não relacionado ao MP e, portanto, pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao seu uso. SAE é definido como qualquer MO desagradável que, em qualquer dose, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade, anomalia congênita/defeito congênito e SAEs específicos do protocolo:ALT>= 3xULN e bilirrubina>=2xULN(>35% direto) (ou ALT>=3xULN, razão normalizada internacional>1,5), quaisquer novos cânceres primários, malignidades emergentes do tratamento, exceto carcinoma basocelular, diminuição da FEVE sintomática ou assintomática, descolamento do epitélio pigmentar da retina ou oclusão da veia da retina, pirexia com hipotensão ou desidratação ou insuficiência renal ou calafrios/arrepios graves (>=G3).
Desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com a mudança de pior caso indicada desde a linha de base nos parâmetros de química clínica indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Os CCPs foram classificados de acordo com a versão 4.0 do garde NCI CTCAE como: G1, leve; G2, Moderado; G3, Grave; G4, Risco de vida ou incapacitante; G5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4 a partir do grau inicial. Os CCPs que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE foram categorizados como Alto e Baixo em relação ao intervalo normal. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais a categoria diminuiu para Baixo ou aumentou para Alto em relação à categoria de linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Os PCCs incluíram: albumina, fosfatase alcalina, ALT, AST, bilirrubina total, cálcio, creatinina, glicose, potássio, magnésio, sódio, fósforo inorgânico, cloreto, LDH, proteína total, ureia/BUN e ácido úrico.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com a mudança de pior caso indicada desde a linha de base nos parâmetros hematológicos indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Os parâmetros hematológicos foram resumidos de acordo com NCI CTCAE G, versão 4.0 como: G1, Leve; G2, Moderado; G3, Grave; G4, Risco de vida ou incapacitante; G5, Morte. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais ocorreu um aumento para G3 ou G4 da linha de base G. Para parâmetros hematológicos que não foram classificados de acordo com os critérios NCI CTCAE, foram categorizados como Alto e Baixo em relação ao intervalo normal. Os dados são apresentados apenas para os parâmetros para os quais a categoria diminuiu para Baixo ou aumentou para Alto em relação à categoria de linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Os parâmetros hematológicos incluíram: hemoglobina, linfócitos, neutrófilos totais, contagem de plaquetas, contagem de WBC, basófilos, eosinófilos, hematócrito, MCHC, MCH, MCV, monócitos e contagem de RBC.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com os resultados do exame de urina indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Amostras de urina foram coletadas para análise com fita reagente na linha de base e na visita pós-tratamento. O número de participantes com resultados negativos (ausência) e positivos (presença: traço, 1+, 2+, 3+, 4+ ou 5+) para UOB, UGLU, UKET, UP e UUBIL foram resumidos. O valor da linha de base é definido como o último valor de pré-tratamento observado.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com a alteração indicada no pior caso durante a terapia desde a linha de base no status de desempenho do ECOG
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A escala de 5 pontos ECOG pef status é usada para avaliar como a doença de um participante está progredindo, para avaliar como a doença afeta as habilidades de vida diária do par. e determinar tratamento e prognóstico adequados: G0, totalmente ativo, capaz de realizar todos os pef pré-doença sem restrições. G1, restrito em atividades fisicamente extenuantes, mas ambulatório e capaz de realizar trabalhos de natureza leve ou sedentária, por exemplo, trabalho em casa de luz, trabalho de escritório. G2, deambulando e capaz de todos os autocuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade laboral; acordado e cerca de > 50% das horas de vigília. G3, capaz apenas de autocuidado limitado; confinado à cama ou cadeira > 50% das horas de vigília. G4, totalmente desativado; não pode realizar nenhum autocuidado; totalmente confinado à cama ou cadeira. G5, morto. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Número de par. que melhoraram, não tiveram nenhuma alteração ou pioraram no status pef de BL é resumido.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com aumento de pior caso durante a terapia desde a linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica até o grau 2 ou grau 3
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Os valores de PAS e PAD foram graduados usando (NCI CTCAE versão 4.0). A PAS foi categorizada como: G1 (aumento para >=120 a 140 mmHg), G2 (aumento para >=140 a <160 mmHg) e G3 (aumento para >=160 mmHg). A PAD foi categorizada como: G1 (Aumentar para >=80 a <90 mmHg), G2 (Aumentar para >=90 a <100 mmHg) e G3 (Aumentar para >=100 mmHg). O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas. Um aumento é definido como um aumento na nota CTCAE em relação à nota da linha de base. Presume-se que os participantes com valores de linha de base ausentes tenham um valor de linha de base de G0.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com mudança na terapia de pior caso desde a linha de base na frequência cardíaca
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A alteração da linha de base na frequência cardíaca é categorizada como diminuição para <60 bpm, alteração para normal ou sem alteração e aumento para >100 bpm em relação ao valor da linha de base. Supõe-se que os participantes com um valor de linha de base ausente tenham um valor de linha de base normal. Os participantes foram contados duas vezes se o valor da frequência cardíaca do participante diminuísse para <60 bpm e aumentasse para >100 bpm após a linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com mudança de pior caso durante a terapia desde a linha de base na temperatura
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A alteração da linha de base na temperatura é categorizada como uma diminuição para <=35 graus C, alteração para normal ou nenhuma alteração como 35-38 graus C e aumento para >=38 graus C em relação ao valor da linha de base. Supõe-se que os participantes com um valor de linha de base ausente tenham um valor de linha de base normal. Os participantes foram contados duas vezes se o valor da temperatura do participante diminuiu para <=35 graus C e aumentou para >=38 graus C após a linha de base. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Alteração da linha de base na saturação de oxigênio medida por meio de oximetria de pulso nos pontos de tempo indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A saturação de oxigênio mede a capacidade do sangue de transportar oxigênio para outras partes do corpo. O oxigênio se liga à hemoglobina nos glóbulos vermelhos quando se move pelos pulmões. Um oxímetro de pulso usa duas frequências de luz (vermelha e infravermelha) para determinar a porcentagem de hemoglobina no sangue que está saturada com oxigênio, chamada de saturação de oxigênio no sangue ou SpO2. A mudança da linha de base foi calculada como o valor individual pós-linha de base (dias 8 e 15; semanas 3 a 132 e visita pós-tratamento) menos o valor da linha de base. O valor da linha de base é definido como o último valor de pré-tratamento observado.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: mudança da linha de base no peso nos pontos de tempo indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A mudança média no peso corporal desde a linha de base foi determinada. A alteração da linha de base foi calculada como o valor individual pós-linha de base (semanas 3 a 132 e visita pós-tratamento) menos o valor da linha de base. O valor da linha de base é definido como o último valor de pré-tratamento observado.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com os achados de eletrocardiograma indicados nos pontos de tempo indicados
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
ECGs únicos de 12 derivações foram realizados na linha de base, nas semanas 3 a 132 e na visita pós-tratamento. Os achados do ECG foram categorizados como: normal, anormal - CS ou anormal - NCS, conforme determinado pelo investigador.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
Fase II: Número de participantes com alteração no pior caso durante a terapia desde a linha de base na fração de ejeção do ventrículo esquerdo conforme avaliado por ecocardiograma
Prazo: Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)
A alteração absoluta da linha de base em LVEF foi resumida em cada horário de avaliação agendado e no pior caso após a linha de base. Apenas as avaliações pós linha de base que usaram o mesmo método (ECHO ou MUGA) que as avaliações de linha de base foram usadas para derivar a mudança da linha de base. A mudança da linha de base foi categorizada como: qualquer aumento; nenhuma mudança; 0-<10 Diminuir, 10-19 Diminuir, >=20 Diminuir, >=10 Diminuir e >= LLN, >=10 Diminuir e abaixo do LLN, >=20 Diminuir e >=LLN e >=20 Diminuir e abaixo do LLN. O pior caso durante o período de terapia foi determinado levando em consideração as avaliações agendadas e não agendadas.
Da linha de base até a visita pós-tratamento (média de 1,38 anos)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

15 de agosto de 2013

Conclusão Primária (Real)

18 de setembro de 2014

Conclusão do estudo (Real)

4 de julho de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

3 de julho de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

22 de agosto de 2013

Primeira postagem (Estimativa)

27 de agosto de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

24 de julho de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

20 de julho de 2017

Última verificação

1 de julho de 2017

Mais Informações

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Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 116885

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