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Japon PhI/II de l'association GSK2118436 et GSK1120212 chez les sujets atteints de tumeurs solides avancées positives à la mutation BRAF V600E/K (partie de phase I) ou de mélanome cutané (partie de phase II)

20 juillet 2017 mis à jour par: GlaxoSmithKline

Une étude japonaise ouverte de phase I/II visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité de la thérapie combinée GSK2118436 et GSK1120212 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées positives à la mutation BRAF V600E/K (partie de phase I) et à la mutation BRAF V600E/K positive Mélanome cutané (Phase II Partie).

Il s'agit d'une étude japonaise de phase I/II, ouverte et non contrôlée visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et l'efficacité de l'association de GSK2118436 et GSK1120212 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées positives à la mutation BRAF V600E/K (Phase I partie) et mélanome cutané à mutation BRAF V600E/K (phase II).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude japonaise de phase I/II, ouverte et non contrôlée visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et l'efficacité de l'association de GSK2118436 et GSK1120212 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées positives à la mutation BRAF V600E/K (Phase I partie) et mélanome cutané à mutation BRAF V600E/K (phase II). La phase I est conçue pour évaluer principalement l'innocuité et la tolérabilité de la thérapie combinée GSK2118436 et GSK1120212 chez les sujets atteints de tumeurs solides avancées positives à la mutation BRAF V600E/K. Six sujets évaluables seront inscrits dans la phase I et recevront la thérapie combinée de GSK2118436 (150 mg, deux fois par jour) et GSK1120212 (2 mg, une fois par jour). La décision de démarrer la phase II sera prise après un examen minutieux basé sur les données de sécurité, de tolérabilité et de pharmacocinétique disponibles dans la phase I. La phase II est conçue pour évaluer principalement l'ORR de l'association en tant que traitement de première ligne chez les sujets atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600E/K. Les sujets qui ont déjà reçu un traitement anticancéreux systémique dans le cadre avancé ou métastatique ne seront pas éligibles pour la phase II, bien qu'un traitement systémique antérieur dans le cadre adjuvant soit autorisé. Six sujets évaluables seront inscrits dans la partie Phase II.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Japon
      • Shizuoka, Japon, 411-8777
        • GSK Investigational Site
      • Tokyo, Japon, 104-0045
        • GSK Investigational Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

20 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
  • Homme ou femme âgé de 20 ans ou plus ; capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
  • Tumeur solide avancée avec mutation BRAF (phase I). Mélanome à mutation BRAF positive (phase II).
  • Maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
  • Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1
  • Accepter les exigences en matière de contraception.
  • Fonction adéquate du système organique.

Critère d'exclusion:

  • Recevant actuellement un traitement contre le cancer (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique).
  • Partie II de la phase UNIQUEMENT : traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie vaccinale ou traitement expérimental) pour le mélanome de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique). Un traitement systémique préalable en situation adjuvante est autorisé.
  • Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C antérieure), ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours avant le traitement de l'étude. Radiothérapie limitée au cours des 2 dernières semaines. (Remarque : le traitement par Ipilimumab doit se terminer au moins 8 semaines avant le traitement de l'étude.)
  • Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la période la plus courte, avant le traitement à l'étude.
  • Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec les médicaments à l'étude.
  • Antécédents d'une autre tumeur maligne. Les sujets sans maladie depuis 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
  • Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude (par exemple, diabète non contrôlé).
  • Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
  • Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
  • Infection à VIH connue.
  • Certaines anomalies cardiaques
  • Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.
  • Femelle gestante ou allaitante.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: dabrafenib + trametinib
Traitement combiné du dabrafenib et du trametinib
Médicament: dabrafénib
150 mg deux fois par jour
Médicament: trametinib
2 mg une fois par jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase I : Nombre de participants avec tout événement indésirable (EI) et tout événement indésirable grave (SAE)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude (moyenne de 1,38 année)
Un EI est défini comme tout événement médical (MO) indésirable dans une partie. temporellement associé à l'utilisation d'un médicament (MP), qu'il soit ou non considéré comme lié au MP et peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporellement associé à son utilisation. Un EIG est défini comme tout MO indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, une anomalie congénitale/malformation congénitale et des EIG spécifiques au protocole : ALT>= 3xlimite supérieure de la normale (ULN) et bilirubine>=2xULN(>35 % directe) (ou ALT>=3xULN, rapport normalisé international>1,5), tout nouveau cancer primitif, tumeurs malignes émergentes sous traitement à l'exception du carcinome basocellulaire, diminution de la FEVG symptomatique ou asymptomatique, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien ou occlusion de la veine rétinienne, pyrexie avec hypotension, ou déshydratation ou insuffisance rénale, ou frissons/frissons sévères (>=G3).
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude (moyenne de 1,38 année)
Phase I : Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 21 jours
Un DLT a été défini comme un événement survenu au cours des 21 premiers jours après la première dose de médicaments à l'étude et répondait à l'un des critères suivants, selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institutes (NCI) pour la version 4.0 de grade (G) AE (CTCAE) : toxicité hématologique G4 ; Toxicité non hématologique G3 ou G4 (y compris éruption cutanée, nausées, vomissements et diarrhée uniquement s'ils ne sont pas contrôlés par un traitement de soutien) ; rash >=G3 qui a nécessité une réduction de la dose malgré les soins de soutien ; une toxicité non hématologique G2 ou supérieure à celle de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical ; interruption du traitement de plus de 14 jours consécutifs en raison d'une toxicité non résolue ; toute nouvelle cardiopathie valvulaire G2 ou supérieure et altération significative de la morphologie de la valve cardiaque par rapport au départ.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 21 jours
Phase I : Nombre de participants avec le pire changement indiqué par rapport à la ligne de base (BL) dans les paramètres de chimie clinique indiqués (CCP)
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Les PCC ont été classés selon la version 4.0 du grade NCI CTCAE comme suit : G1, doux ; G2, modéré ; G3, Sévère ; G4, mettant la vie en danger ou invalidant ; G5, Mort. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres (para) pour lesquels une augmentation de G3 ou G4 à partir de BL G s'est produite. Les CCP qui n'étaient pas G selon les critères NCI CTCAE ont été classés comme élevés et bas par rapport à la plage normale. Les données sont présentées uniquement pour les para pour lesquels la catégorie est passée à Faible ou a augmenté à Élevé par rapport à la catégorie BL. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. CCP inclus : albumine, phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), bilirubine totale, calcium, créatinine, glucose, potassium, magnésium, sodium, phosphore inorganique, chlorure, lactate déshydrogénase (LDH), protéines totales, urée /azote uréique du sang (BUN) et acide urique.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : nombre de participants présentant le pire changement indiqué par rapport à la ligne de base dans les paramètres hématologiques indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Les paramètres hématologiques ont été résumés selon NCI CTCAE G, version 4.0 comme suit : G1, doux ; G2, modéré ; G3, Sévère ; G4, mettant la vie en danger ou invalidant ; G5, Mort. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation à G3 ou G4 à partir de la ligne de base G s'est produite. Pour les paramètres hématologiques qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, ils ont été classés comme élevés et faibles par rapport à la plage normale. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels la catégorie est passée à Faible ou a augmenté à Élevé par rapport à la catégorie de référence. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Paramètres hématologiques inclus : hémoglobine, lymphocytes, neutrophiles totaux, numération plaquettaire, numération des globules blancs (GB), basophiles, éosinophiles, hématocrite, concentration corpusculaire moyenne d'hémoglobine (MCHC), hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH), volume corpusculaire moyen (MCV), nombre de monocytes et de globules rouges (RBC).
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : Nombre de participants avec les paramètres d'analyse d'urine indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Des échantillons d'urine ont été prélevés pour l'analyse des bandelettes urinaires au départ et lors de la visite post-traitement. Le nombre de participants avec des résultats négatifs (absence) et positifs (présence : trace, 1+, 2+, 3+, 4+ ou 5+) pour le sang occulte urinaire (UOB), le glucose urinaire (UGLU), les cétones urinaires (UKET ), la protéine urinaire (UP) et l'urobilinogène urinaire (UUBIL) ont été résumés. La valeur de base est définie comme la dernière valeur observée avant le traitement.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : nombre de participants présentant le pire changement indiqué sous traitement par rapport à la ligne de base dans le statut de performance (Pef) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
L'échelle de statut ECOG pef à 5 points est utilisée pour évaluer la progression de la maladie d'un participant, pour évaluer comment la maladie affecte les capacités de vie quotidienne du par. et pour déterminer le traitement et le pronostic appropriés : G0, pleinement actif, capable de poursuivre tous les FEP pré-maladie sans restriction. G1, limité dans les activités physiquement pénibles mais ambulatoire et capable d'effectuer des travaux de nature légère ou sédentaire, par exemple, des travaux ménagers légers, des travaux de bureau. G2, ambulatoire et capable de prendre soin de lui-même, mais incapable d'exercer une quelconque activité professionnelle ; et environ> 50 pour cent (%) des heures d'éveil. G3, capable de soins personnels limités ; confiné au lit ou au fauteuil > 50 % des heures d'éveil. G4, complètement désactivé ; ne peut pas prendre soin de lui-même ; totalement confiné au lit ou à la chaise. G5, mort. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Nombre de par. qui s'est amélioré, n'a pas changé ou s'est détérioré dans le statut de pef de BL est résumé.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : nombre de participants présentant le pire des cas d'augmentation sous traitement de la tension artérielle systolique et diastolique de base au grade 2 ou au grade 3
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Les valeurs de pression artérielle systolique (PAS) et de pression artérielle diastolique (PAD) ont été classées à l'aide de (NCI CTCAE version 4.0). La PAS a été classée comme : G1 (augmentation à >=120 à 140 millimètres de mercure [mmHg]), G2 (augmentation à >=140 à <160 mmHg) et G3 (augmentation à >=160 mmHg). La DBP a été classée comme : G1 (augmentation à >=80 à <90 mmHg), G2 (augmentation à >=90 à <100 mmHg) et G3 (augmentation à >=100 mmHg). Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Une augmentation est définie comme une augmentation de la note CTCAE par rapport à la note de référence. Les participants avec des valeurs de base manquantes ont été supposés avoir une valeur de base de G0.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : Nombre de participants présentant le pire des cas de changement sous traitement par rapport à la ligne de base de la fréquence cardiaque
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Le changement de fréquence cardiaque par rapport à la ligne de base est classé comme une diminution à <60 battements par minute (bpm), un passage à la normale ou aucun changement et une augmentation à >100 bpm par rapport à la valeur de base. Les participants avec une valeur de base manquante sont supposés avoir une valeur de base normale. Les participants ont été comptés deux fois si la valeur de la fréquence cardiaque du participant diminuait à < 60 bpm et augmentait à > 100 bpm après la ligne de base. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : nombre de participants présentant le pire changement de température pendant le traitement par rapport à la ligne de base
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Un changement de température par rapport à la référence est classé comme une diminution à <= 35 degrés Celsius (C), un passage à la normale ou aucun changement de 35 à 38 degrés C et une augmentation à >= 38 degrés C par rapport à la valeur de référence. Les participants avec une valeur de base manquante sont supposés avoir une valeur de base normale. Les participants ont été comptés deux fois si la valeur de la température du participant diminuait à <= 35 degrés C et augmentait à > = 38 degrés C après la ligne de base. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase I : changement par rapport à la valeur initiale de la saturation en oxygène (SpO2) mesurée par oxymétrie de pouls aux points de temps indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
La saturation en oxygène mesure la capacité du sang à transporter l'oxygène vers d'autres parties du corps. L'oxygène se lie à l'hémoglobine dans les globules rouges lorsqu'il se déplace dans les poumons. Un oxymètre de pouls utilise deux fréquences de lumière (rouge et infrarouge) pour déterminer le pourcentage d'hémoglobine dans le sang saturé en oxygène, appelé saturation en oxygène du sang ou SpO2. Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme la valeur individuelle post-ligne de base (jours 8, 15 ; semaines 3 à 136 et visite post-traitement) moins la valeur de base. La valeur de base est définie comme la dernière valeur observée avant le traitement.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : Modification du poids par rapport à la ligne de base aux moments indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
La variation moyenne du poids corporel par rapport à la ligne de base a été déterminée. Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme la valeur individuelle post-ligne de base (semaines 3 à 136 et visite post-traitement) moins la valeur de base. La valeur de base est définie comme la dernière valeur observée avant le traitement.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : nombre de participants présentant les résultats de l'électrocardiogramme (ECG) indiqué aux moments indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Des ECG uniques à douze (12) dérivations ont été effectués au départ, aux semaines 3 à 132 et à la visite post-traitement. Les résultats de l'ECG ont été classés comme suit : normaux, anormaux - cliniquement significatifs (CS) ou anormaux - non cliniquement significatifs (NCS), comme déterminé par l'investigateur.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 an)
Phase I : nombre de participants présentant le pire changement sous traitement par rapport à la ligne de base de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO)
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Les changements absolus par rapport à la ligne de base dans la FEVG ont été résumés à chaque heure d'évaluation prévue et dans le pire des cas après la ligne de base. Seules les évaluations postérieures à la ligne de base qui utilisaient la même méthode (ECHO ou Multi Gated Acquisition Scan [MUGA]) que les évaluations de base ont été utilisées pour dériver le changement par rapport à la ligne de base. Le changement par rapport au niveau de référence a été classé comme suit : toute augmentation ; pas de changement; 0-<10 Diminution, 10-19 Diminution, >=20 Diminution, >=10 Diminution et >= limite inférieure de la normale (LLN), >=10 Diminution et en dessous de LLN, >=20 Diminution et >=LLN et >= 20 Diminution et en dessous de LLN. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Nombre de participants avec une réponse globale confirmée
Délai: Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
La réponse globale confirmée (ORR) est définie comme le pourcentage de participants ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) confirmée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. RECIST est un ensemble de règles qui définissent le moment où les tumeurs chez les participants au cancer s'améliorent ("répondent"), restent les mêmes ("stabilisent") ou s'aggravent ("progressent") pendant le traitement. La RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles. La RP est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles après le traitement par rapport à la ligne de base (avant l'administration du médicament à l'étude). L'ORR a été évalué par l'investigateur et un examen central indépendant (BICR) en aveugle.
Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase I : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de GSK2118436 et de ses métabolites, et de GSK1120212 après une dose unique et une dose répétée
Délai: À la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures le jour 21 (dose répétée)
Des échantillons de sang ont été prélevés sur chaque par. à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures après l'administration le jour 21 (dose répétée) pour l'analyse pharmacocinétique. Les métabolites GSK2118436 comprenaient GSK2285403, GSK2298683 et GSK2167542. L'ASC du temps zéro à la dernière concentration quantifiable (concn) (ASC[0-t]) a été déterminée à l'aide de la règle trapézoïdale linéaire pour l'augmentation de la concentration et de la règle trapézoïdale logarithmique pour la diminution. L'AUC à partir du temps zéro extrapolé à l'infini (AUC[0-inf] a été calculée, lorsque les données le permettent, comme la somme de l'AUC(0-t) et de Ct/z, où Ct est la concentration plasmatique observée obtenue à partir de la log-linéaire analyse de régression du dernier point temporel quantifiable et z est la constante de vitesse de phase terminale. L'aire sous la courbe concentration-temps sur 12 h et 24 h d'intervalle de dosage est appelée AUC[0-12] et AUC[0-24]. L'ASC(0-inf) a été calculée uniquement au jour 1.
À la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures le jour 21 (dose répétée)
Phase I : concentration plasmatique maximale (Cmax) de GSK2118436 et de métabolites, et de GSK1120212 après une dose unique et répétée
Délai: À la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures le jour 21 (dose répétée)
Des échantillons de sang ont été prélevés sur chaque participant à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré -dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures après l'administration au jour 21 (dose répétée) pour l'analyse pharmacocinétique. Les métabolites de GSK2118436 comprenaient GSK2285403, GSK2298683 et GSK2167542. La Cmax a été déterminée à partir des données brutes concentration-temps.
À la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures le jour 21 (dose répétée)
Phase I : Concentration plasmatique minimale (Ctau) de GSK2118436 et de métabolites, et de GSK1120212 après une dose unique et répétée
Délai: À la pré-dose le jour 8, le jour 15, les semaines 3, 8, 16 et 24
La concentration minimale est le niveau le plus bas auquel un médicament est présent dans le corps. Des échantillons de sang pré-dose (creux) ont été prélevés le jour 8, le jour 15, les semaines 3, 8, 16 et 24 pour estimer la concentration plasmatique minimale. Les métabolites GSK2118436 comprenaient GSK2285403, GSK2298683 et GSK2167542. Ctau a été déterminé à partir des données brutes concentration-temps.
À la pré-dose le jour 8, le jour 15, les semaines 3, 8, 16 et 24
Phase I : Moment d'apparition de la Cmax (Tmax) et de la demi-vie de la phase terminale (t1/2) du GSK2118436 et des métabolites, et du GSK1120212 après une dose unique et répétée
Délai: À la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures le jour 21 (dose répétée)
Des échantillons de sang ont été prélevés sur chaque participant à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré -dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures après l'administration au jour 21 (dose répétée) pour l'analyse pharmacocinétique. Les métabolites GSK2118436 comprenaient GSK2285403, GSK2298683 et GSK2167542. Tmax est défini comme le temps d'apparition de Cmax. Le Tmax a été déterminé directement à partir des données brutes concentration-temps. La demi-vie d'élimination terminale apparente (t1/2) obtenue sous la forme du rapport ln2/lamdaz, où lamdaz est la constante de vitesse de la phase terminale estimée par une analyse de régression linéaire des données concentration-temps transformées en log. . T1/2 a été calculé uniquement au jour 1.
À la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration de GSK2118436 + GSK1120212 le jour 1 (dose unique) et à la pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12 heures le jour 21 (dose répétée)
Phase I : Nombre de participants avec un taux de réponse global confirmé
Délai: Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
L'ORR confirmé est défini comme le pourcentage de participants avec une RC ou une RP confirmée selon RECIST, version 1.1. RECIST est un ensemble de règles qui définissent le moment où les tumeurs chez les participants au cancer s'améliorent ("répondent"), restent les mêmes ("stabilisent") ou s'aggravent ("progressent") pendant le traitement. La RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles. La RP est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles après le traitement par rapport à la ligne de base (avant l'administration du médicament à l'étude). L'ORR a été évalué par l'investigateur et le BICR.
Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
Phase I : Nombre de participants avec un taux de réponse global non confirmé
Délai: Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
L'ORR est défini comme le pourcentage de participants avec une RC ou une RP non confirmée selon RECIST version 1.1. RECIST est un ensemble de règles qui définissent le moment où les tumeurs chez les participants au cancer s'améliorent ("répondent"), restent les mêmes ("stabilisent") ou s'aggravent ("progressent") pendant le traitement. La RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles. Une réponse partielle est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles après le traitement par rapport à la ligne de base (avant l'administration du médicament à l'étude). L'ORR non confirmé a été évalué par l'investigateur et le BICR.
Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
Phase I : Survie sans progression (PFS)
Délai: Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
La SSP est définie comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause. La durée de cet intervalle est estimée comme la date du décès ou de la progression de la maladie moins la date de la première dose plus un jour. La date de progression documentée de la maladie est définie comme la date de progression de la maladie basée sur des preuves radiologiques. Les participants avec une date documentée de progression de la maladie ou de décès et qui n'avaient pas reçu de traitement anticancéreux ultérieur avant la date de progression documentée de la maladie ou de décès ont été inclus dans l'analyse de la SSP. La SSP a été évaluée par l'investigateur et le BICR. Veuillez noter que les valeurs de la plage complète (min, max) sont décrites indépendamment de la censure à la coupure des données.
Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
Phase I : Durée de la réponse
Délai: Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé entre la première preuve documentée de RC ou de RP jusqu'à la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, chez les participants ayant une RC ou une RP confirmée. Le participant qui a montré une RC ou une RP a été inclus dans l'analyse de la durée de la réponse. La durée de la réponse a été évaluée par l'investigateur et le BICR. Veuillez noter que les valeurs de la plage complète (min, max) sont décrites indépendamment de la censure à la coupure des données.
Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Nombre de participants avec une réponse globale non confirmée
Délai: Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
L'ORR est défini comme le pourcentage de participants avec une RC ou une RP non confirmée selon RECIST version 1.1. RECIST est un ensemble de règles qui définissent le moment où les tumeurs chez les participants au cancer s'améliorent ("répondent"), restent les mêmes ("stabilisent") ou s'aggravent ("progressent") pendant le traitement. La RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles. Une réponse partielle est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles après le traitement par rapport à la ligne de base (avant l'administration du médicament à l'étude). L'ORR non confirmé a été évalué par l'investigateur et le BICR.
Toutes les 8 semaines depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou le retrait du consentement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Survie sans progression (PFS)
Délai: Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
La SSP est définie comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause. La durée de cet intervalle est estimée comme la date du décès ou de la progression de la maladie moins la date de la première dose plus un jour. La date de progression documentée de la maladie est définie comme la date de progression de la maladie basée sur des preuves radiologiques. Les participants avec une date documentée de progression de la maladie ou de décès et qui n'avaient pas reçu de traitement anticancéreux ultérieur avant la date de progression documentée de la maladie ou de décès ont été inclus dans l'analyse de la SSP. La SSP a été évaluée par l'investigateur et le BICR. Veuillez noter que les valeurs de la plage complète (min, max) sont décrites indépendamment de la censure à la coupure des données.
Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Durée de la réponse
Délai: Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé entre la première preuve documentée de RC ou de RP jusqu'à la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, chez les participants ayant une RC ou une RP confirmée. Le participant qui a montré une RC ou une RP a été inclus dans l'analyse de la durée de la réponse. La durée de la réponse a été évaluée par l'investigateur et le BICR. Veuillez noter que les valeurs de la plage complète (min, max) sont décrites indépendamment de la censure à la coupure des données.
Du début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Nombre de participants avec tout événement indésirable et tout événement indésirable grave
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude (moyenne de 1,38 ans)
Un AE est défini comme tout MO indésirable dans une partie. temporairement associé à l'utilisation d'un MP, qu'il soit ou non considéré comme lié au MP et peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à son utilisation. Un EIG est défini comme tout MO indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/incapacité, une anomalie congénitale/malformation congénitale et des EIG spécifiques au protocole : ALT>= 3xULN et bilirubine>=2xULN(>35 % direct) (ou ALT>=3xULN, rapport normalisé international>1,5), tout nouveau cancer primitif, tumeurs malignes émergentes sous traitement à l'exception du carcinome basocellulaire, diminution de la FEVG symptomatique ou asymptomatique, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien ou occlusion de la veine rétinienne, pyrexie avec hypotension, ou déshydratation ou insuffisance rénale, ou frissons/frissons sévères (>=G3).
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : nombre de participants présentant le pire changement indiqué par rapport à la ligne de base dans les paramètres de chimie clinique indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Les CCP ont été classés selon la version 4.0 du NCI CTCAE garde comme suit : G1, doux ; G2, modéré ; G3, Sévère ; G4, mettant la vie en danger ou invalidant ; G5, Mort. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation à G3 ou G4 à partir du niveau de référence s'est produite. Les PCC qui n'ont pas été classés selon les critères du NCI CTCAE ont été classés comme élevés et bas par rapport à la plage normale. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels la catégorie est passée à Faible ou a augmenté à Élevé par rapport à la catégorie de référence. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Les CCP comprenaient : albumine, phosphatase alcaline, ALT, AST, bilirubine totale, calcium, créatinine, glucose, potassium, magnésium, sodium, phosphore inorganique, chlorure, LDH, protéines totales, urée/BUN et acide urique.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Nombre de participants avec le pire changement indiqué par rapport à la ligne de base dans les paramètres hématologiques indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Les paramètres hématologiques ont été résumés selon NCI CTCAE G, version 4.0 comme suit : G1, doux ; G2, modéré ; G3, Sévère ; G4, mettant la vie en danger ou invalidant ; G5, Mort. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels une augmentation à G3 ou G4 à partir de la ligne de base G s'est produite. Pour les paramètres hématologiques qui n'ont pas été classés selon les critères NCI CTCAE, ils ont été classés comme élevés et faibles par rapport à la plage normale. Les données sont présentées uniquement pour les paramètres pour lesquels la catégorie est passée à Faible ou a augmenté à Élevé par rapport à la catégorie de référence. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Les paramètres hématologiques comprenaient : hémoglobine, lymphocytes, neutrophiles totaux, numération plaquettaire, numération leucocytaire, basophiles, éosinophiles, hématocrite, MCHC, MCH, MCV, monocytes et numération érythrocytaire.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Nombre de participants avec les résultats d'analyse d'urine indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Des échantillons d'urine ont été prélevés pour l'analyse des bandelettes urinaires au départ et lors de la visite post-traitement. Le nombre de participants avec des résultats négatifs (absence) et positifs (présence : trace, 1+, 2+, 3+, 4+ ou 5+) pour UOB, UGLU, UKET, UP et UUBIL a été résumé. La valeur de base est définie comme la dernière valeur observée avant le traitement.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : nombre de participants présentant le pire changement indiqué sous traitement par rapport à la ligne de base dans l'état de performance ECOG
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
L'échelle de statut ECOG pef à 5 points est utilisée pour évaluer la progression de la maladie d'un participant, pour évaluer comment la maladie affecte les capacités de vie quotidienne du par. et pour déterminer le traitement et le pronostic appropriés : G0, pleinement actif, capable de poursuivre tous les FEP pré-maladie sans restriction. G1, limité dans les activités physiquement pénibles mais ambulatoire et capable d'effectuer des travaux de nature légère ou sédentaire, par exemple, des travaux ménagers légers, des travaux de bureau. G2, ambulatoire et capable de prendre soin de lui-même, mais incapable d'exercer une quelconque activité professionnelle ; debout et environ >50 % des heures d'éveil. G3, capable de soins personnels limités ; confiné au lit ou au fauteuil > 50 % des heures d'éveil. G4, complètement désactivé ; ne peut pas prendre soin de lui-même ; totalement confiné au lit ou à la chaise. G5, mort. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Nombre de par. qui s'est amélioré, n'a pas changé ou s'est détérioré dans le statut de pef de BL est résumé.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : nombre de participants présentant le pire des cas d'augmentation sous traitement de la tension artérielle systolique et diastolique de base au grade 2 ou au grade 3
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Les valeurs SBP et DBP ont été classées à l'aide de (NCI CTCAE version 4.0). La PAS a été classée comme : G1 (augmentation à >=120 à 140 mmHg), G2 (augmentation à >=140 à <160 mmHg) et G3 (augmentation à >=160 mmHg). La DBP a été classée comme : G1 (augmentation à >=80 à <90 mmHg), G2 (augmentation à >=90 à <100 mmHg) et G3 (augmentation à >=100 mmHg). Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées. Une augmentation est définie comme une augmentation de la note CTCAE par rapport à la note de référence. Les participants avec des valeurs de base manquantes ont été supposés avoir une valeur de base de G0.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Nombre de participants présentant le pire des cas de changement sous traitement par rapport à la ligne de base de la fréquence cardiaque
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Le changement de fréquence cardiaque par rapport à la ligne de base est classé comme une diminution à <60 bpm, un passage à la normale ou aucun changement et une augmentation à >100 bpm par rapport à la valeur de base. Les participants avec une valeur de base manquante sont supposés avoir une valeur de base normale. Les participants ont été comptés deux fois si la valeur de la fréquence cardiaque du participant diminuait à < 60 bpm et augmentait à > 100 bpm après la ligne de base. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : nombre de participants présentant le pire changement de température pendant le traitement par rapport à la ligne de base
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Le changement de la température de référence est classé comme une diminution à <= 35 degrés C, un changement à la normale ou aucun changement comme 35-38 degrés C et une augmentation à > = 38 degrés C par rapport à la valeur de référence. Les participants avec une valeur de base manquante sont supposés avoir une valeur de base normale. Les participants ont été comptés deux fois si la valeur de la température du participant diminuait à <= 35 degrés C et augmentait à > = 38 degrés C après la ligne de base. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : changement par rapport à la valeur initiale de la saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls aux points de temps indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
La saturation en oxygène mesure la capacité du sang à transporter l'oxygène vers d'autres parties du corps. L'oxygène se lie à l'hémoglobine dans les globules rouges lorsqu'il se déplace dans les poumons. Un oxymètre de pouls utilise deux fréquences de lumière (rouge et infrarouge) pour déterminer le pourcentage d'hémoglobine dans le sang saturé en oxygène, appelé saturation en oxygène du sang ou SpO2. Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme la valeur individuelle post-ligne de base (jours 8 et 15 ; semaines 3 à 132 et visite post-traitement) moins la valeur de base. La valeur de base est définie comme la dernière valeur observée avant le traitement.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : Modification du poids par rapport à la ligne de base aux moments indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
La variation moyenne du poids corporel par rapport au départ a été déterminée. Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme la valeur individuelle post-ligne de base (semaines 3 à 132 et visite post-traitement) moins la valeur de base. La valeur de base est définie comme la dernière valeur observée avant le traitement.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : nombre de participants présentant les résultats d'électrocardiogramme indiqués aux moments indiqués
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Des ECG simples à 12 dérivations ont été réalisés au départ, aux semaines 3 à 132 et à la visite post-traitement. Les résultats de l'ECG ont été classés comme : normaux, anormaux - CS ou anormaux - NCS, comme déterminé par l'investigateur.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Phase II : nombre de participants présentant le pire changement sous traitement par rapport au départ dans la fraction d'éjection ventriculaire gauche, telle qu'évaluée par échocardiogramme
Délai: De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)
Les changements absolus par rapport à la ligne de base dans la FEVG ont été résumés à chaque heure d'évaluation prévue et dans le pire des cas après la ligne de base. Seules les évaluations postérieures à la ligne de base qui utilisaient la même méthode (ECHO ou MUGA) que les évaluations de base ont été utilisées pour dériver le changement par rapport à la ligne de base. Le changement par rapport au niveau de référence a été classé comme suit : toute augmentation ; pas de changement; 0-<10 Diminution, 10-19 Diminution, >=20 Diminution, >=10 Diminution et >= LLN, >=10 Diminution et en dessous de LLN, >=20 Diminution et >=LLN et >=20 Diminution et en dessous de LLN. Le pire des cas au cours de la période de traitement a été déterminé en tenant compte à la fois des évaluations programmées et non programmées.
De la ligne de base jusqu'à la visite post-traitement (moyenne de 1,38 ans)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

GlaxoSmithKline

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

15 août 2013

Achèvement primaire (Réel)

18 septembre 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

4 juillet 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 juillet 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 août 2013

Première publication (Estimation)

27 août 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 juillet 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 juillet 2017

Dernière vérification

1 juillet 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 116885

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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