Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Japan PhI/II af GSK2118436 og GSK1120212 kombination i forsøgspersoner med BRAF V600E/K mutationspositive avancerede solide tumorer (fase I del) eller kutan melanom (fase II del)

20. juli 2017 opdateret af: GlaxoSmithKline

Et japansk åbent fase I/II-studie til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og effektivitet af GSK2118436 og GSK1120212 kombinationsterapi hos forsøgspersoner med BRAF V600E/K mutationspositive avancerede solide tumorer (fase I del) og BRAF V600E Positive Kutant melanom (fase II del).

Dette er et japansk fase I/II, åbent, ikke-kontrolleret studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetisk profil og effektivitet af kombinationen af ​​GSK2118436 og GSK1120212 i forsøgspersoner med BRAF V600E/K mutationspositive fremskredne solide tumorer (fase I del) og BRAF V600E/K mutationspositive kutan melanom (fase II del).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Dette er et japansk fase I/II, åbent, ikke-kontrolleret studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetisk profil og effektivitet af kombinationen af ​​GSK2118436 og GSK1120212 i forsøgspersoner med BRAF V600E/K mutationspositive fremskredne solide tumorer (fase I del) og BRAF V600E/K mutationspositive kutan melanom (fase II del). Fase I del er designet til primært at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​GSK2118436 og GSK1120212 kombinationsterapi hos forsøgspersoner med BRAF V600E/K mutationspositive fremskredne solide tumorer. Seks evaluerbare forsøgspersoner vil blive tilmeldt fase I-delen og modtage kombinationsbehandlingen af ​​GSK2118436 (150 mg, to gange dagligt) og GSK1120212 (2 mg, én gang dagligt). En beslutning om at starte fase II-delen vil blive truffet ved omhyggelig gennemgang baseret på tilgængelige sikkerheds-, tolerabilitets- og farmakokinetiske data i fase I-delen. Fase II-delen er designet til primært at evaluere ORR af kombinationen som førstelinjebehandling hos forsøgspersoner med ikke-operabelt (stadie IIIC) eller metastatisk (stadie IV) BRAF V600E/K mutationspositivt kutant melanom. Forsøgspersoner, der har haft tidligere systemisk anti-cancerbehandling i fremskreden eller metastatisk indstilling, vil ikke være berettiget til fase II del, selvom tidligere systemisk behandling i adjuverende indstilling vil være tilladt. Seks evaluerbare emner vil blive tilmeldt fase II-delen.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

12

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Japan
      • Shizuoka, Japan, 411-8777
        • GSK Investigational Site
      • Tokyo, Japan, 104-0045
        • GSK Investigational Site

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

20 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
  • Mand eller kvinde på 20 år eller derover; i stand til at sluge og beholde oral medicin.
  • BRAF mutationspositiv fremskreden solid tumor (fase I del). BRAF mutationspositivt melanom (fase II del).
  • Målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1
  • Accepter krav til prævention.
  • Tilstrækkelig organsystemfunktion.

Ekskluderingskriterier:

  • Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
  • KUN Fase II-del: Tidligere systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccineterapi eller undersøgelsesbehandling) for trin IIIC (ikke-opererbar) eller trin IV (metastatisk) melanom. Forudgående systemisk behandling i adjuverende omgivelser er tilladt.
  • Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 28 dage før undersøgelsesbehandlingen (6 uger for tidligere nitrosourea eller mitomycin C), eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før studiebehandlingen. Begrænset strålebehandling inden for de sidste 2 uger. (Bemærk: Ipilimumab-behandling skal afsluttes mindst 8 uger før undersøgelsesbehandlingen.)
  • Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før undersøgelsesbehandlingen.
  • Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med undersøgelseslægemidlerne.
  • En historie om en anden malignitet. Personer, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.
  • Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer (f.eks. ukontrolleret diabetes).
  • Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
  • Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
  • Kendt HIV-infektion.
  • Visse hjerteabnormiteter
  • En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati.
  • Drægtig eller ammende kvinde.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: dabrafenib + trametinib
Kombinationsbehandling af dabrafenib og trametinib
Medicin: dabrafenib
150 mg to gange dagligt
Medicin: trametinib
2 mg én gang dagligt

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Antal deltagere med enhver bivirkning (AE) og enhver alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 30 dage efter seponeringen af ​​undersøgelsesbehandlingen (gennemsnit på 1,38 år)
En AE er defineret som enhver uheldig medicinsk hændelse (MO) i en del. tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (MP), uanset om det anses for at være relateret til MP eller ej, og kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med dets anvendelse. SAE defineres som enhver uheldig MO, der ved enhver dosis resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i handicap/inhabilitet, en medfødt anomali/fødselsdefekt og protokolspecifikke SAEs:ALT>= 3x øvre grænse for normal (ULN) og bilirubin>=2xULN(>35 % direkte) (eller ALT>=3xULN, international normaliseret ratio>1,5), alle nye primære kræftformer, behandlingsfremkaldte maligniteter undtagen basalcellekarcinom, symptomatisk eller asymptomatisk LVEF-reduktion, retinal pigmentepitelløsning eller retinal veneokklusion, pyreksi med hypotension, eller dehydrering eller nyreinsufficiens, eller alvorlig (>=G3) rigor/kulderystelser.
Fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 30 dage efter seponeringen af ​​undersøgelsesbehandlingen (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med en dosisbegrænsende toksicitet (DLT)
Tidsramme: Fra start af studiebehandling til 21 dage
En DLT blev defineret som en hændelse, der opstod i løbet af de første 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidler og opfyldte et af følgende kriterier i henhold til National Cancer Institutes (NCI) fælles terminologikriterier for AE (CTCAE) grad (G) version 4.0 : G4 hæmatologisk toksicitet; G3 eller G4 ikke-hæmatologisk toksicitet (inklusive udslæt, kvalme, opkastning og diarré kun hvis ukontrolleret med understøttende terapi); udslæt >=G3, der krævede dosisreduktion trods understøttende behandling; en G2 eller større ikke-hæmatologisk toksicitet end efter investigatorens og den medicinske monitors vurdering; dosisafbrydelse i mere end 14 på hinanden følgende dage på grund af uafklaret toksicitet; enhver ny G2 eller større hjerteklapsygdom og signifikant ændring i hjerteklapmorfologi fra baseline.
Fra start af studiebehandling til 21 dage
Fase I: Antal deltagere med den indikerede værst tænkelige ændring fra baseline (BL) i de indikerede kliniske kemiske parametre (CCP'er)
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
CCP'er blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE grade version 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, Alvorlig; G4, livstruende eller invaliderende; G5, Død. Data præsenteres kun for de parametre (para), for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4 fra BL G. CCP'er, der ikke var G i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev kategoriseret som høj og lav i forhold til normalområdet. Data præsenteres kun for de paragrafer, for hvilke kategorien faldt til Lav eller steget til Høj i forhold til BL-kategorien. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. CCP'er inkluderede: albumin, alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), total bilirubin, calcium, kreatinin, glucose, kalium, magnesium, natrium, uorganisk fosfor, chlorid, lactatdehydrogenase (LDH), totalprotein, urinstof /blod urea nitrogen (BUN) og urinsyre.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med den indikerede værst tænkelige ændring fra baseline i de indikerede hæmatologiske parametre
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Hæmatologiske parametre blev opsummeret i henhold til NCI CTCAE G, version 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, Alvorlig; G4, livstruende eller invaliderende; G5, Død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4 fra baseline G. For hæmatologiske parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev kategoriseret som høj og lav i forhold til normalområdet. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke kategorien faldt til Lav eller steget til Høj i forhold til Baseline-kategorien. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. Hæmatologiske parametre inkluderet: hæmoglobin, lymfocytter, totale neutrofiler, blodpladetal, antal hvide blodlegemer (WBC), basofiler, eosinofiler, hæmatokrit, gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobinkoncentration (MCHC), gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin (MCH), gennemsnitlig korpuskulært volumen (MCV), antal monocytter og røde blodlegemer (RBC).
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med de angivne urinanalyseparametre
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Urinprøver blev indsamlet til urinstiksanalyse ved baseline og ved efterbehandlingsbesøget. Antallet af deltagere med negative (fravær) og positive (tilstedeværelse: spor, 1+, 2+, 3+, 4+ eller 5+) resultater for urin okkult blod (UOB), uringlukose (UGLU), urinketoner (UKET) ), urinprotein (UP) og urin urobilinogen (UUBIL) blev opsummeret. Baseline-værdien er defineret som den sidst observerede forbehandlingsværdi.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med den indicerede værste tilfælde af behandlingsændring fra baseline i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (Pef)
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
ECOG pef status 5-punkts skalaen bruges til at vurdere, hvordan en deltagers sygdom skrider frem, til at vurdere, hvordan sygdommen påvirker de daglige leveevner hos par. og for at bestemme passende behandling og prognose: G0, fuldt aktiv, i stand til at fortsætte alle præ-sygdom pef uden begrænsning. G1, begrænset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulant og i stand til at udføre arbejde af let eller stillesiddende karakter, f.eks. let husarbejde, kontorarbejde. G2, ambulant og i stand til al egenomsorg, men ude af stand til at udføre nogen arbejdsaktiviteter; op og omkring >50 procent (%) af vågne timer. G3, kun i stand til begrænset egenomsorg; bundet til seng eller stol > 50 % af de vågne timer. G4, fuldstændig deaktiveret; kan ikke udøve nogen egenomsorg; helt begrænset til seng eller stol. G5, død. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. Antal par. som forbedrede sig, havde ingen ændring eller forværredes i pef-status fra BL er opsummeret.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med stigning i værste tilfælde i behandling fra baseline i systolisk og diastolisk blodtryk til grad 2 eller grad 3
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Systolisk blodtryk (SBP) og diastolisk blodtryk (DBP) værdier blev graderet ved hjælp af (NCI CTCAE version 4.0). SBP blev kategoriseret som: G1 (Forøgelse til >=120 til 140 millimeter kviksølv [mmHg]), G2 (Forøgelse til >=140 til <160 mmHg) og G3 (Forøgelse til >=160 mmHg). DBP blev kategoriseret som: G1 (Forøgelse til >=80 til <90 mmHg), G2 (Forøgelse til >=90 til <100 mmHg) og G3 (Forøgelse til >=100 mmHg). Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. En stigning er defineret som en stigning i CTCAE-graden i forhold til Baseline-graden. Deltagere med manglende baseline-værdier blev antaget at have en baseline-værdi på G0.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med ændring i værste tilfælde i terapi fra baseline i hjertefrekvens
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Ændring fra baseline i puls er kategoriseret som fald til <60 slag pr. minut (bpm), ændring til normal eller ingen ændring og stigning til >100 bpm i forhold til baseline-værdien. Deltagere med en manglende baselineværdi antages at have en normal baselineværdi. Deltagerne blev talt to gange, hvis deltagerens pulsværdi faldt til <60 bpm og steg til >100 bpm efter baseline. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med ændring i værste tilfælde i terapi fra baseline i temperatur
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Ændring fra baseline i temperatur er kategoriseret som et fald til <=35 grader celsius (C), ændring til normal eller ingen ændring som 35-38 grader C, og stigning til >=38 grader C i forhold til baseline-værdien. Deltagere med en manglende baselineværdi antages at have en normal baselineværdi. Deltagerne blev talt to gange, hvis deltagertemperaturværdien faldt til <=35 grader C og steg til >=38 grader C efter baseline. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Ændring fra baseline i iltmætning (SpO2) målt via pulsoxymetri på de angivne tidspunkter
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Iltmætning måler blodets evne til at transportere ilt til andre dele af kroppen. Ilt binder sig til hæmoglobin i røde blodlegemer, når det bevæger sig gennem lungerne. Et pulsoximeter bruger to frekvenser af lys (rødt og infrarødt) til at bestemme procentdelen af ​​hæmoglobin i blodet, der er mættet med ilt, det kaldes blodiltmætning eller SpO2. Ændring fra baseline blev beregnet som den individuelle post-baseline værdi (dage 8,15; uge 3 til 136 og post-behandling besøg) minus baseline værdien. Baseline-værdien er defineret som den sidst observerede forbehandlingsværdi.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Ændring fra baseline i vægt på de angivne tidspunkter
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Gennemsnitlig ændring i kropsvægt fra baseline blev bestemt. Ændring fra baseline blev beregnet som den individuelle post-baseline værdi (uge 3 til 136 og post-behandling besøg) minus baseline værdien. Baseline-værdien er defineret som den sidst observerede forbehandlingsværdi.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med resultaterne af det indikerede elektrokardiogram (EKG) på de angivne tidspunkter
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Enkelte tolv (12) aflednings-EKG'er blev udført ved baseline, uge ​​3 til 132 og efter behandlingsbesøg. EKG-fund blev kategoriseret som: normal, unormal - klinisk signifikant (CS) eller unormal - ikke klinisk signifikant (NCS), som bestemt af investigator.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med ændring i værste tilfælde under terapi fra baseline i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO)
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Absolut ændring fra baseline i LVEF blev opsummeret ved hvert planlagt vurderingstidspunkt og i det værste tilfælde efter baseline. Kun post-baseline-vurderingerne, der brugte den samme metode (ECHO eller Multi Gated Acquisition Scan [MUGA]) som baseline-vurderingerne, blev brugt til at udlede ændringen fra baseline. Ændringen fra baseline blev kategoriseret som: enhver stigning; ingen ændring; 0-<10 fald, 10-19 fald, >=20 fald, >=10 fald og >= nedre normalgrænse (LLN), >=10 fald og under LLN, >=20 fald og >=LLN og >= 20 Reducer og under LLN. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med bekræftet samlet svar
Tidsramme: Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
Bekræftet overordnet respons (ORR) er defineret som procentdelen af ​​deltagere med en bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. RECIST er et sæt regler, der definerer, hvornår tumorer hos kræftdeltagere forbedres ("reagerer"), forbliver de samme ("stabiliserer") eller forværres ("fremskridt") under behandlingen. CR er defineret som forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR er defineret som et fald på mindst 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner efter behandling fra baseline (før administration af studielægemiddel). ORR blev vurderet af investigator og blindet uafhængig central gennemgang (BICR).
Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Areal under plasmakoncentration-versus-tid-kurven (AUC) for GSK2118436 og metabolitter og GSK1120212 efter enkelt og gentagen dosis
Tidsramme: Ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gentagen dosis)
Blodprøver blev indsamlet fra hvert par. ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer efter dosis på dag 21 (gentagen dosis) til PK-analyse. GSK2118436-metabolitter inkluderede GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542. AUC fra tid nul til sidste kvantificerbare koncentration (concn) (AUC[0-t]) blev bestemt ved anvendelse af den lineære trapezformede regel for at øge concn og den logaritmiske trapezformede regel for aftagende. AUC fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC[0-inf] blev beregnet, hvor data tillader det, som summen af ​​AUC(0-t) og Ct/z, hvor Ct er den observerede plasmakoncn opnået fra den log-lineære regressionsanalyse af det sidste kvantificerbare tidspunkt og z er terminalfasehastighedskonstanten. Området under koncentration-tidskurven over 12 timer og 24 timers doseringsinterval kaldes AUC[0-12] og AUC[0-24]. AUC(0-inf) blev kun beregnet på dag 1.
Ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gentagen dosis)
Fase I: Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af GSK2118436 og metabolitter og GSK1120212 efter en enkelt og gentagen dosis
Tidsramme: Ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gentagen dosis)
Blodprøver blev indsamlet fra hver deltager ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkelt dosis) og før -dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer efter dosis på dag 21 (gentagen dosis) til PK-analyse. GSK2118436-metabolitter inkluderede GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542. Cmax blev bestemt ud fra de rå koncentration-tidsdata.
Ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gentagen dosis)
Fase I: Plasma Trough Concentration (Ctau) af GSK2118436 og metabolitter og GSK1120212 efter en enkelt og gentagen dosis
Tidsramme: Ved præ-dosis på dag 8, dag 15, uge ​​3, 8, 16 og 24
Lavkoncentration er det laveste niveau, som et lægemiddel er til stede i kroppen. Præ-dosis (trough) blodprøver blev indsamlet på dag 8, dag 15, uge ​​3, 8, 16 og 24 for at estimere plasma-dalkoncentrationen. GSK2118436-metabolitter inkluderede GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542. Ctau blev bestemt ud fra de rå koncentration-tidsdata.
Ved præ-dosis på dag 8, dag 15, uge ​​3, 8, 16 og 24
Fase I: Tidspunkt for forekomst af Cmax (Tmax) og terminalfasehalveringstid (t1/2) af GSK2118436 og metabolitter og GSK1120212 efter en enkelt og gentagen dosis
Tidsramme: Ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gentagen dosis)
Blodprøver blev indsamlet fra hver deltager ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkelt dosis) og før -dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer efter dosis på dag 21 (gentagen dosis) til PK-analyse. GSK2118436-metabolitter inkluderede GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542. Tmax er defineret som tidspunktet for forekomsten af ​​Cmax. Tmax blev bestemt direkte ud fra de rå koncentration-tidsdata. Den tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid (t1/2) opnået som forholdet mellem ln2/lamdaz, hvor lamdaz er terminalfasehastighedskonstanten estimeret ved lineær regressionsanalyse af de log transformerede koncentrations-tidsdata. . T1/2 blev kun beregnet på dag 1.
Ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter administration af GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdosis) og ved præ-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gentagen dosis)
Fase I: Antal deltagere med bekræftet samlet svarprocent
Tidsramme: Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
Bekræftet ORR er defineret som procentdelen af ​​deltagere med en bekræftet CR eller PR i henhold til RECIST, version 1.1. RECIST er et sæt regler, der definerer, hvornår tumorer hos kræftdeltagere forbedres ("reagerer"), forbliver de samme ("stabiliserer") eller forværres ("fremskridt") under behandlingen. CR er defineret som forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR er defineret som et fald på mindst 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner efter behandling fra baseline (før administration af studielægemiddel). ORR blev vurderet af investigator og BICR.
Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Antal deltagere med ubekræftet samlet svarprocent
Tidsramme: Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
ORR er defineret som procentdelen af ​​deltagere med et ubekræftet CR eller PR i henhold til RECIST version 1.1. RECIST er et sæt regler, der definerer, hvornår tumorer hos kræftdeltagere forbedres ("reagerer"), forbliver de samme ("stabiliserer") eller forværres ("fremskridt") under behandlingen. CR er defineret som forsvinden af ​​alle mållæsioner. Delvis respons er defineret som et fald på mindst 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner efter behandling fra baseline (før administration af studielægemiddel). Ubekræftet ORR blev vurderet af investigator og BICR.
Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
PFS er defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dato for sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Længden af ​​dette interval estimeres som datoen for død eller sygdomsprogression minus datoen for første dosis plus en dag. Datoen for dokumenteret sygdomsprogression er defineret som datoen for sygdomsprogression baseret på radiologisk evidens. Deltagere med dokumenteret dato for sygdomsprogression eller død, og som ikke havde modtaget efterfølgende anticancerbehandling før datoen for dokumenteret sygdomsprogression eller død, blev inkluderet i analysen af ​​PFS. PFS blev vurderet af investigator og BICR. Bemærk venligst, at værdierne for det fulde område (min, maks.) er beskrevet uafhængigt af censurering ved data cut-off.
Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
Fase I: Varighed af respons
Tidsramme: Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
Varighed af respons er defineret som tiden fra det første dokumenterede bevis på CR eller PR til sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag blandt deltagere med bekræftet CR eller PR. Den deltager, der viste en CR eller PR, blev inkluderet i analysen af ​​varigheden af ​​respons. Varigheden af ​​responsen blev vurderet af investigator og BICR. Bemærk venligst, at værdierne for det fulde område (min, maks.) er beskrevet uafhængigt af censurering ved data cut-off.
Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med ubekræftet samlet svar
Tidsramme: Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
ORR er defineret som procentdelen af ​​deltagere med et ubekræftet CR eller PR i henhold til RECIST version 1.1. RECIST er et sæt regler, der definerer, hvornår tumorer hos kræftdeltagere forbedres ("reagerer"), forbliver de samme ("stabiliserer") eller forværres ("fremskridt") under behandlingen. CR er defineret som forsvinden af ​​alle mållæsioner. Delvis respons er defineret som et fald på mindst 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner efter behandling fra baseline (før administration af studielægemiddel). Ubekræftet ORR blev vurderet af investigator og BICR.
Hver 8. uge fra start af behandlingen til sygdomsprogression, død eller tilbagetrækning af samtykke (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
PFS er defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dato for sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Længden af ​​dette interval estimeres som datoen for død eller sygdomsprogression minus datoen for første dosis plus en dag. Datoen for dokumenteret sygdomsprogression er defineret som datoen for sygdomsprogression baseret på radiologisk evidens. Deltagere med dokumenteret dato for sygdomsprogression eller død, og som ikke havde modtaget efterfølgende anticancerbehandling før datoen for dokumenteret sygdomsprogression eller død, blev inkluderet i analysen af ​​PFS. PFS blev vurderet af investigator og BICR. Bemærk venligst, at værdierne for det fulde område (min, maks.) er beskrevet uafhængigt af censurering ved data cut-off.
Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Varighed af respons
Tidsramme: Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
Varighed af respons er defineret som tiden fra det første dokumenterede bevis på CR eller PR til sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag blandt deltagere med bekræftet CR eller PR. Den deltager, der viste en CR eller PR, blev inkluderet i analysen af ​​varigheden af ​​respons. Varigheden af ​​responsen blev vurderet af investigator og BICR. Bemærk venligst, at værdierne for det fulde område (min, maks.) er beskrevet uafhængigt af censurering ved data cut-off.
Fra start af behandlingen til sygdomsprogression eller død (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med enhver uønsket hændelse og enhver alvorlig bivirkning
Tidsramme: Fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen (gennemsnit på 1,38 år)
En AE er defineret som enhver uheldig MO i en del. tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​en MP, uanset om den anses for at være relateret til MP eller ej, og kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med dets brug. SAE defineres som enhver uheldig MO, der ved enhver dosis resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i handicap/inhabilitet, en medfødt anomali/fødselsdefekt og protokolspecifikke SAEs:ALT>= 3xULN og bilirubin>=2xULN(>35 % direkte) (eller ALT>=3xULN, internationalt normaliseret forhold>1,5), alle nye primære kræftformer, behandlingsfremkaldte maligniteter undtagen basalcellekarcinom, symptomatisk eller asymptomatisk LVEF-reduktion, retinal pigmentepitelløsning eller retinal veneokklusion, pyreksi med hypotension, eller dehydrering eller nyreinsufficiens, eller alvorlig (>=G3) rigor/kulderystelser.
Fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med den indikerede værst tænkelige ændring fra baseline i de indikerede kliniske kemiparametre
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
CCP'er blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE garde version 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, Alvorlig; G4, livstruende eller invaliderende; G5, Død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4 fra baseline-graden. CCP'er, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev kategoriseret som høj og lav i forhold til normalområdet. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke kategorien faldt til Lav eller steget til Høj i forhold til Baseline-kategorien. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. CCP'er inkluderede: albumin, alkalisk fosfatase, ALT, AST, total bilirubin, calcium, kreatinin, glucose, kalium, magnesium, natrium, uorganisk fosfor, chlorid, LDH, totalt protein, urinstof/BUN og urinsyre.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med den indikerede værst tænkelige ændring fra baseline i de indikerede hæmatologiske parametre
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Hæmatologiske parametre blev opsummeret i henhold til NCI CTCAE G, version 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, Alvorlig; G4, livstruende eller invaliderende; G5, Død. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke der er sket en stigning til G3 eller G4 fra baseline G. For hæmatologiske parametre, der ikke blev klassificeret i henhold til NCI CTCAE-kriterier, blev kategoriseret som høj og lav i forhold til normalområdet. Data præsenteres kun for de parametre, for hvilke kategorien faldt til Lav eller steget til Høj i forhold til Baseline-kategorien. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. Hæmatologiske parametre inkluderede: hæmoglobin, lymfocytter, totale neutrofiler, blodpladetal, WBC-tal, basofiler, eosinofiler, hæmatokrit, MCHC, MCH, MCV, monocytter og RBC-tal.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med de angivne urinanalyseresultater
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Urinprøver blev indsamlet til urinstiksanalyse ved baseline og ved efterbehandlingsbesøget. Antallet af deltagere med negative (fravær) og positive (tilstedeværelse: spor, 1+, 2+, 3+, 4+ eller 5+) resultater for UOB, UGLU, UKET, UP og UUBIL blev opsummeret. Baseline-værdien er defineret som den sidst observerede forbehandlingsværdi.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med den indicerede værst tænkelige behandlingsændring fra baseline i ECOG Perormance Status
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
ECOG pef status 5-punkts skalaen bruges til at vurdere, hvordan en deltagers sygdom skrider frem, til at vurdere, hvordan sygdommen påvirker de daglige leveevner hos par. og for at bestemme passende behandling og prognose: G0, fuldt aktiv, i stand til at fortsætte alle præ-sygdom pef uden begrænsning. G1, begrænset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulant og i stand til at udføre arbejde af let eller stillesiddende karakter, f.eks. let husarbejde, kontorarbejde. G2, ambulant og i stand til al egenomsorg, men ude af stand til at udføre nogen arbejdsaktiviteter; op og omkring >50 % af de vågne timer. G3, kun i stand til begrænset egenomsorg; bundet til seng eller stol > 50 % af de vågne timer. G4, fuldstændig deaktiveret; kan ikke udøve nogen egenomsorg; helt begrænset til seng eller stol. G5, død. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. Antal par. som forbedrede sig, havde ingen ændring eller forværredes i pef-status fra BL er opsummeret.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med stigning i værste tilfælde i behandling fra baseline i systolisk og diastolisk blodtryk til grad 2 eller grad 3
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
SBP- og DBP-værdier blev klassificeret ved hjælp af (NCI CTCAE version 4.0). SBP blev kategoriseret som: G1 (Forøgelse til >=120 til 140 mmHg), G2 (Forøgelse til >=140 til <160 mmHg) og G3 (Forøgelse til >=160 mmHg). DBP blev kategoriseret som: G1 (Forøgelse til >=80 til <90 mmHg), G2 (Forøgelse til >=90 til <100 mmHg) og G3 (Forøgelse til >=100 mmHg). Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger. En stigning er defineret som en stigning i CTCAE-graden i forhold til Baseline-graden. Deltagere med manglende baseline-værdier blev antaget at have en baseline-værdi på G0.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med ændring i værste tilfælde i terapi fra baseline i hjertefrekvens
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Ændring fra baseline i hjertefrekvens er kategoriseret som fald til <60 bpm, ændring til normal eller ingen ændring og stigning til >100 bpm i forhold til baseline-værdien. Deltagere med en manglende baselineværdi antages at have en normal baselineværdi. Deltagerne blev talt to gange, hvis deltagerens pulsværdi faldt til <60 bpm og steg til >100 bpm efter baseline. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med ændring i værste tilfælde i terapi fra baseline i temperatur
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Ændring fra baseline i temperatur er kategoriseret som et fald til <=35 grader C, ændring til normal eller ingen ændring som 35-38 grader C og stigning til >=38 grader C i forhold til baseline-værdien. Deltagere med en manglende baselineværdi antages at have en normal baselineværdi. Deltagerne blev talt to gange, hvis deltagertemperaturværdien faldt til <=35 grader C og steg til >=38 grader C efter baseline. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Ændring fra baseline i iltmætning målt via pulsoxymetri på de angivne tidspunkter
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Iltmætning måler blodets evne til at transportere ilt til andre dele af kroppen. Ilt binder sig til hæmoglobin i røde blodlegemer, når det bevæger sig gennem lungerne. Et pulsoximeter bruger to frekvenser af lys (rødt og infrarødt) til at bestemme procentdelen af ​​hæmoglobin i blodet, der er mættet med ilt, det kaldes blodiltmætning eller SpO2. Ændring fra baseline blev beregnet som den individuelle post-baseline værdi (dage 8 og 15; uge 3 til 132 og post-behandling besøg) minus baseline værdien. Baseline-værdien er defineret som den sidst observerede forbehandlingsværdi.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Ændring fra baseline i vægt på de angivne tidspunkter
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Gennemsnitlig ændring i kropsvægt fra baseline blev bestemt. Ændring fra baseline blev beregnet som den individuelle post-baseline værdi (uge 3 til 132 og post-behandling besøg) minus baseline værdien. Baseline-værdien er defineret som den sidst observerede forbehandlingsværdi.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med de indikerede elektrokardiogramfund på de angivne tidspunkter
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Enkelte 12-aflednings-EKG'er blev udført ved baseline, uge ​​3 til 132 og efter-behandlingsbesøg. EKG-fund blev kategoriseret som: normal, unormal - CS eller unormal - NCS, som bestemt af investigator.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Fase II: Antal deltagere med ændring i værste tilfælde under terapi fra baseline i venstre ventrikulær ejektionsfraktion som vurderet ved ekkokardiogram
Tidsramme: Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)
Absolut ændring fra baseline i LVEF blev opsummeret ved hvert planlagt vurderingstidspunkt og i det værste tilfælde efter baseline. Kun post-baseline-vurderingerne, der brugte samme metode (ECHO eller MUGA) som baseline-vurderingerne, blev brugt til at udlede ændringen fra baseline. Ændringen fra baseline blev kategoriseret som: enhver stigning; ingen ændring; 0-<10 Reducer, 10-19 Reducer, >=20 Reducer, >=10 Reducer og >= LLN, >=10 Reducer og under LLN, >=20 Reducer og >=LLN og >=20 Reducer og under LLN. Det værste tilfælde under behandlingsperioden blev bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Fra baseline indtil efterbehandlingsbesøget (gennemsnit på 1,38 år)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

15. august 2013

Primær færdiggørelse (Faktiske)

18. september 2014

Studieafslutning (Faktiske)

4. juli 2016

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

3. juli 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

22. august 2013

Først opslået (Skøn)

27. august 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

24. juli 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. juli 2017

Sidst verificeret

1. juli 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 116885

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Faste tumorer

Kliniske forsøg med dabrafenib

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Sweden

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner