Japan PhI/II av GSK2118436 och GSK1120212 kombination i försökspersoner med BRAF V600E/K mutationspositiva avancerade solida tumörer (fas I del) eller kutant melanom (fas II del)
20 juli 2017 uppdaterad av: GlaxoSmithKline
En japansk öppen fas I/II-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och effektivitet av GSK2118436 och GSK1120212 kombinationsterapi hos försökspersoner med BRAF V600E/K mutationspositiva avancerade solida tumörer (fas I del) och BRAF V600E Positive Kutant melanom (fas II del).
Detta är en japansk fas I/II, öppen, icke-kontrollerad studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk profil och effekt av kombinationen av GSK2118436 och GSK1120212 hos patienter med BRAF V600E/K mutationspositiva avancerade solida tumörer (fas I del) och BRAF V600E/K mutationspositiva kutant melanom (fas II del).
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en japansk fas I/II, öppen, icke-kontrollerad studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk profil och effekt av kombinationen av GSK2118436 och GSK1120212 hos patienter med BRAF V600E/K mutationspositiva avancerade solida tumörer (fas I del) och BRAF V600E/K mutationspositiva kutant melanom (fas II del).
Fas I-delen är utformad för att i första hand utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av kombinationsbehandling med GSK2118436 och GSK1120212 hos patienter med BRAF V600E/K-mutationspositiva avancerade solida tumörer.
Sex utvärderbara försökspersoner kommer att skrivas in i Fas I-delen och få kombinationsterapi av GSK2118436 (150 mg, två gånger dagligen) och GSK1120212 (2 mg, en gång dagligen).
Ett beslut om att påbörja Fas II-delen kommer att fattas genom noggrann granskning baserat på tillgängliga säkerhets-, tolerabilitets- och farmakokinetiska data i Fas I-delen.
Fas II-delen är utformad för att primärt utvärdera ORR av kombinationen som förstahandsbehandling hos patienter med opererbart (stadium IIIC) eller metastaserande (stadium IV) BRAF V600E/K mutationspositivt kutant melanom.
Försökspersoner som tidigare har genomgått systemisk anti-cancerbehandling i avancerad eller metastaserad miljö kommer inte att vara berättigade till Fas II-delen även om tidigare systemisk behandling i adjuvant miljö kommer att tillåtas.
Sex utvärderbara ämnen kommer att registreras i Fas II-delen.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
12
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Shizuoka, Japan, 411-8777
- GSK Investigational Site
-
Tokyo, Japan, 104-0045
- GSK Investigational Site
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
20 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
- Man eller kvinna 20 år eller äldre; kan svälja och behålla oral medicin.
- BRAF-mutationspositiv avancerad solid tumör (fas I-del). BRAF mutationspositivt melanom (fas II del).
- Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
- Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1
- Godkänn kraven på preventivmedel.
- Tillräcklig organsystemfunktion.
Exklusions kriterier:
- Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
- ENDAST Fas II-del: Tidigare systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinterapi eller prövningsbehandling) för melanom i stadium IIIC (ej opererbart) eller stadium IV (metastaserande). Tidigare systemisk behandling i adjuvansmiljö är tillåten.
- Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 28 dagar före studiebehandlingen (6 veckor för tidigare nitrosourea eller mitomycin C), eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar innan studiebehandlingen. Begränsad strålbehandling under de senaste 2 veckorna. (Obs: Ipilimumab-behandling måste avslutas minst 8 veckor före studiebehandlingen.)
- Tog ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före studiebehandlingen.
- Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller kräver någon av dessa mediciner under behandling med studieläkemedlen.
- En historia av en annan malignitet. Försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 5 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt avlägsnad icke-melanom hudcancer, eller som framgångsrikt behandlats in situ karcinom är berättigade.
- Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer (t.ex. okontrollerad diabetes).
- Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
- Historik av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
- Känd HIV-infektion.
- Viss hjärtavvikelse
- En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion eller central serös retinopati.
- Dräktig eller ammande hona.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: dabrafenib + trametinib
Kombinationsbehandling av dabrafenib och trametinib
|
150 mg två gånger dagligen
2 mg en gång dagligen
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas I: Antal deltagare med alla biverkningar (AE) och alla allvarliga biverkningar (SAE)
Tidsram: Från början av studiebehandlingen till 30 dagar efter avslutad studiebehandling (i genomsnitt 1,38 år)
|
En AE definieras som varje ogynnsam medicinsk händelse (MO) i en del.
tidsmässigt förknippad med användningen av ett läkemedel (MP), oavsett om det anses relaterat till MP eller inte och kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symptom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med dess användning.
SAE definieras som varje ogynnsam MO som, vid vilken dos som helst, leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, resulterar i funktionshinder/oförmåga, en medfödd anomali/födelsedefekt och protokollspecifika SAE:ALT>= 3x övre normalgräns (ULN) och bilirubin>=2xULN(>35 % direkt) (eller ALT>=3xULN, internationellt normaliserat förhållande>1,5),
alla nya primära cancerformer, behandlingsuppkommande maligniteter förutom basalcellscancer, symptomatisk eller asymtomatisk minskning av LVEF, näthinnepigmentepitelavlossning eller retinal venocklusion, pyrexi med hypotoni, eller uttorkning eller njurinsufficiens, eller allvarlig (>=G3) rigor/frossa.
|
Från början av studiebehandlingen till 30 dagar efter avslutad studiebehandling (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med en dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: Från studiestart till 21 dagar
|
En DLT definierades som en händelse som inträffade under de första 21 dagarna efter den första dosen av studieläkemedel och uppfyllde något av följande kriterier, enligt National Cancer Institutes (NCI) gemensamma terminologikriterier för AE (CTCAE) grad (G) version 4.0 : G4 hematologisk toxicitet; G3 eller G4 icke-hematologisk toxicitet (inklusive hudutslag, illamående, kräkningar och diarré endast om det inte kontrolleras med stödjande terapi); utslag >=G3 som krävde dosreduktion trots stödjande vård; en G2 eller högre icke-hematologisk toxicitet som enligt utredarens och medicinska monitorns bedömning; dosavbrott på mer än 14 dagar i följd på grund av olöst toxicitet; någon ny G2 eller högre hjärtklaffsjukdom och signifikant förändring i hjärtklaffmorfologin från Baseline.
|
Från studiestart till 21 dagar
|
|
Fas I: Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen (BL) i de indikerade kliniska kemiparametrarna (CCP)
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
CCP:er graderades enligt NCI CTCAE grad version 4.0 som: G1, Mild; G2, måttlig; G3, Svår; G4, livshotande eller invalidiserande; G5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar (para) för vilka en ökning till G3 eller G4 från BL G inträffade.
CCP:er som inte var G enligt NCI CTCAE-kriterier, kategoriserades som hög och låg med avseende på det normala intervallet.
Data presenteras endast för de para där kategorin minskat till Låg eller ökad till Hög i förhållande till BL-kategorin.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
CCP ingår: albumin, alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), totalt bilirubin, kalcium, kreatinin, glukos, kalium, magnesium, natrium, oorganisk fosfor, klorid, laktatdehydrogenas (LDH), totalt protein, urea /blod ureakväve (BUN) och urinsyra.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen i de indikerade hematologiska parametrarna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Hematologiska parametrar sammanfattades enligt NCI CTCAE G, version 4.0 som: G1, Mild; G2, måttlig; G3, Svår; G4, livshotande eller invalidiserande; G5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till G3 eller G4 från baslinje G inträffade.
För hematologiska parametrar som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, kategoriserades som Hög och Låg med avseende på normalområdet.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka kategorin minskat till Låg eller ökad till Hög i förhållande till Baseline-kategorin.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
Hematologiska parametrar inkluderade: hemoglobin, lymfocyter, totala neutrofiler, antal blodplättar, antal vita blodkroppar (WBC), basofiler, eosinofiler, hematokrit, medelkoncentration av korpuskulär hemoglobin (MCHC), medelkorpuskulär hemoglobin (MCH), medelkorpuskulär volym (MCV), antalet monocyter och röda blodkroppar (RBC).
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med de angivna urinanalysparametrarna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Urinprover samlades in för analys av urinstickan vid baslinjen och vid besöket efter behandling.
Antalet deltagare med negativa (frånvaro) och positiva (närvaro: spår, 1+, 2+, 3+, 4+ eller 5+) resultat för urinockult blod (UOB), uringlukos (UGLU), urinketoner (UKET) ), urinprotein (UP) och urin urobilinogen (UUBIL) sammanfattades.
Baslinjevärdet definieras som det senast observerade förbehandlingsvärdet.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med den indikerade värsta terapiförändringen från baslinjen i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (Pef)
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
ECOG pef status 5-gradig skala används för att bedöma hur en deltagares sjukdom fortskrider, för att bedöma hur sjukdomen påverkar parets dagliga livsförmågor.
och för att bestämma lämplig behandling och prognos: G0, fullt aktiv, kan fortsätta alla pre-sjukdom pef utan begränsningar.
G1, begränsad i fysiskt ansträngande aktivitet men ambulerande och kan utföra arbete av lätt eller stillasittande karaktär, till exempel lättare husarbete, kontorsarbete.
G2, ambulerande och kapabel till all egenvård, men oförmögen att utföra några arbetsaktiviteter; upp och omkring >50 procent (%) av vakna timmar.
G3, som endast kan ge begränsad egenvård; bunden till säng eller stol >50 % av vakna timmar.
G4, helt inaktiverad; kan inte bedriva egenvård; helt begränsad till säng eller stol.
G5, död.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
Antal par.
som förbättrats, inte hade någon förändring eller försämrats i pef-status från BL sammanfattas.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med värsta fall under behandling Ökning från baslinjen i systoliskt och diastoliskt blodtryck till grad 2 eller grad 3
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Värdena för systoliskt blodtryck (SBP) och diastoliskt blodtryck (DBP) graderades med (NCI CTCAE version 4.0).
SBP kategoriserades som: G1 (ökning till >=120 till 140 millimeter kvicksilver [mmHg]), G2 (ökning till >=140 till <160 mmHg) och G3 (ökning till >=160 mmHg).
DBP kategoriserades som: G1 (ökning till >=80 till <90 mmHg), G2 (ökning till >=90 till <100 mmHg) och G3 (ökning till >=100 mmHg).
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
En ökning definieras som en ökning av CTCAE-graden i förhållande till Baseline-graden.
Deltagare med saknade baslinjevärden antogs ha ett baslinjevärde på G0.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med värsta fall under behandlingsförändring från baslinjen i hjärtfrekvens
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Ändring från baslinje i hjärtfrekvens kategoriseras som minskning till <60 slag per minut (bpm), ändring till normal eller ingen förändring och ökning till >100 slag per minut i förhållande till baslinjevärdet.
Deltagare med ett saknat baslinjevärde antas ha ett normalt baslinjevärde.
Deltagarna räknades två gånger om deltagarens pulsvärde minskade till <60 slag/min och ökade till >100 slag/min efter baslinjen.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med värsta fall under behandlingsförändring från baslinjen i temperatur
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Förändring från Baseline i temperatur kategoriseras som en minskning till <=35 grader Celsius (C), förändring till normal eller ingen förändring som 35-38 grader C, och ökning till >=38 grader C i förhållande till Baseline-värdet.
Deltagare med ett saknat baslinjevärde antas ha ett normalt baslinjevärde.
Deltagarna räknades två gånger om deltagartemperaturen sjönk till <=35 grader C och ökade till >=38 grader C efter baslinjen.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Förändring från baslinjen i syremättnad (SpO2) uppmätt via pulsoximetri vid de angivna tidpunkterna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Syremättnad mäter blodets förmåga att transportera syre till andra delar av kroppen.
Syre binder till hemoglobin i röda blodkroppar när det rör sig genom lungorna.
En pulsoximeter använder två frekvenser av ljus (rött och infrarött) för att bestämma procentandelen hemoglobin i blodet som är mättad med syre, vilket kallas blodsyremättnad eller SpO2.
Förändring från Baseline beräknades som det individuella post-Baseline-värdet (dagar 8,15; vecka 3 till 136 och besök efter behandling) minus Baseline-värdet.
Baslinjevärdet definieras som det senast observerade förbehandlingsvärdet.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Ändring från baslinjen i vikt vid de angivna tidpunkterna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (genomsnitt 1,38 år)
|
Genomsnittlig förändring i kroppsvikt från baslinjen bestämdes.
Förändring från Baseline beräknades som det individuella post-Baseline-värdet (vecka 3 till 136 och besök efter behandling) minus Baseline-värdet.
Baslinjevärdet definieras som det senast observerade förbehandlingsvärdet.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med det indikerade elektrokardiogrammet (EKG) vid de angivna tidpunkterna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Enstaka tolv (12) avlednings-EKG:n utfördes vid baslinjen, vecka 3 till 132 och besök efter behandling.
EKG-fynd kategoriserades som: normala, onormala - kliniskt signifikanta (CS) eller onormala - inte kliniskt signifikanta (NCS), enligt bedömningen av utredaren.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med värsta fall under behandlingsförändring från baslinjen i vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) enligt ekokardiogram (ECHO)
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Absolut förändring från Baseline i LVEF sammanfattades vid varje schemalagd bedömningstidpunkt och i det värsta fallet efter Baseline.
Endast de efter Baseline-bedömningarna som använde samma metod (ECHO eller Multi Gated Acquisition Scan [MUGA]) som Baseline-bedömningarna användes för att härleda förändringen från Baseline.
Förändringen från Baseline kategoriserades som: eventuell ökning; ingen förändring; 0-<10 Minska, 10-19 Minska, >=20 Minska, >=10 Minska och >= nedre normalgränsen (LLN), >=10 Minska och under LLN, >=20 Minska och >=LLN och >= 20 Minska och under LLN.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med bekräftat övergripande svar
Tidsram: Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
Bekräftat övergripande svar (ORR) definieras som andelen deltagare med bekräftat fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
RECIST är en uppsättning regler som definierar när tumörer hos cancerdeltagare förbättras ("reagerar"), förblir oförändrade ("stabiliseras") eller förvärras ("framsteg") under behandlingen.
CR definieras som försvinnande av alla målskador.
PR definieras som minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador efter behandling från Baseline (före administrering av studieläkemedel).
ORR bedömdes av utredare och blinded independent central review (BICR).
|
Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas I: Area under plasmakoncentrations- versus tidskurvan (AUC) för GSK2118436 och metaboliter, och GSK1120212 efter engångs- och upprepad dos
Tidsram: Vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar på dag 21 (upprepad dos)
|
Blodprover togs från varje par.
vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar efter dosering på dag 21 (upprepad dos) för PK-analys.
GSK2118436-metaboliter inkluderade GSK2285403, GSK2298683 och GSK2167542.
AUC från tidpunkt noll till sista kvantifierbara koncentration (concn) (AUC[0-t]) bestämdes med användning av den linjära trapetsformade regeln för att öka concn och den logaritmiska trapetsformade regeln för att minska.
AUC från tidpunkt noll extrapolerad till oändlighet (AUC[0-inf] beräknades, där data tillåter, som summan av AUC(0-t) och Ct/z, där Ct är den observerade plasmakoncn erhållen från log-linjär regressionsanalys av den sista kvantifierbara tidpunkten och z är den slutliga fashastighetskonstanten.
Arean under koncentration-tidskurvan över 12 timmar och 24 timmars doseringsintervall kallas AUC[0-12] och AUC[0-24].
AUC(0-inf) beräknades endast på dag 1.
|
Vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar på dag 21 (upprepad dos)
|
|
Fas I: Maximal plasmakoncentration (Cmax) av GSK2118436 och metaboliter, och GSK1120212 efter en enda och upprepad dos
Tidsram: Vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar på dag 21 (upprepad dos)
|
Blodprover togs från varje deltagare vid före dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och före administrering -dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar efter dos på dag 21 (upprepad dos) för PK-analys.
GSK2118436-metaboliter inkluderade GSK2285403, GSK2298683 och GSK2167542.
Cmax bestämdes från rådata för koncentration och tid.
|
Vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar på dag 21 (upprepad dos)
|
|
Fas I: Plasmatrågkoncentration (Ctau) av GSK2118436 och metaboliter, och GSK1120212 efter en enda och upprepad dos
Tidsram: Vid fördos på dag 8, dag 15, vecka 3, 8, 16 och 24
|
Dalkoncentration är den lägsta nivå som ett läkemedel finns i kroppen.
Blodprover före dosen (dalgången) samlades in på dag 8, dag 15, vecka 3, 8, 16 och 24 för att uppskatta dalkoncentrationen i plasma.
GSK2118436-metaboliter inkluderade GSK2285403, GSK2298683 och GSK2167542.
Ctau bestämdes från de råa koncentration-tidsdata.
|
Vid fördos på dag 8, dag 15, vecka 3, 8, 16 och 24
|
|
Fas I: Tidpunkt för förekomst av Cmax (Tmax) och terminal fashalveringstid (t1/2) för GSK2118436 och metaboliter, och GSK1120212 efter en enstaka och upprepad dos
Tidsram: Vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar på dag 21 (upprepad dos)
|
Blodprover togs från varje deltagare vid före dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och före administrering -dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar efter dos på dag 21 (upprepad dos) för PK-analys.
GSK2118436-metaboliter inkluderade GSK2285403, GSK2298683 och GSK2167542.
Tmax definieras som tiden då Cmax inträffar.
Tmax bestämdes direkt från de råa koncentration-tidsdata.
Den skenbara terminala elimineringshalveringstiden (t1/2) erhålls som förhållandet ln2/lamdaz, där lamdaz är den terminala fashastighetskonstanten uppskattad genom linjär regressionsanalys av logtransformerade koncentrations-tidsdata. .
T1/2 beräknades endast på dag 1.
|
Vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeldos) och vid fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12 timmar på dag 21 (upprepad dos)
|
|
Fas I: Antal deltagare med bekräftad total svarsfrekvens
Tidsram: Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
Bekräftad ORR definieras som andelen deltagare med bekräftat CR eller PR enligt RECIST, version 1.1.
RECIST är en uppsättning regler som definierar när tumörer hos cancerdeltagare förbättras ("reagerar"), förblir oförändrade ("stabiliseras") eller förvärras ("framsteg") under behandlingen.
CR definieras som försvinnandet av alla målskador.
PR definieras som minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador efter behandling från Baseline (före administrering av studieläkemedel).
ORR bedömdes av utredare och BICR.
|
Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Antal deltagare med obekräftad total svarsfrekvens
Tidsram: Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
ORR definieras som andelen deltagare med ett obekräftat CR eller PR enligt RECIST version 1.1.
RECIST är en uppsättning regler som definierar när tumörer hos cancerdeltagare förbättras ("reagerar"), förblir oförändrade ("stabiliseras") eller förvärras ("framsteg") under behandlingen.
CR definieras som försvinnande av alla målskador.
Partiell respons definieras som minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador efter behandling från Baseline (före administrering av studieläkemedlet).
Obekräftad ORR bedömdes av utredare och BICR.
|
Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
PFS definieras som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression eller död på grund av någon orsak.
Längden på detta intervall beräknas som datum för dödsfall eller sjukdomsprogression minus datum för första dosen plus en dag.
Datum för dokumenterad sjukdomsprogression definieras som datum för sjukdomsprogression baserat på röntgenologiska bevis.
Deltagare med dokumenterat datum för sjukdomsprogression eller död och som inte hade fått efterföljande anticancerbehandling före datumet för dokumenterad sjukdomsprogression eller död inkluderades i analysen av PFS.
PFS utvärderades av utredare och BICR.
Observera att värdena för Full Range (min, max) beskrivs oberoende av censurering vid data cut-off.
|
Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas I: Varaktighet av svar
Tidsram: Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
Varaktighet av svar definieras som tiden från det första dokumenterade beviset för CR eller PR tills sjukdomsprogression eller dödsfall på grund av någon orsak bland deltagare med bekräftad CR eller PR.
Den deltagare som visade ett CR eller PR inkluderades i analysen av svarslängd.
Svarets varaktighet bedömdes av utredare och BICR.
Observera att värdena för Full Range (min, max) beskrivs oberoende av censurering vid data cut-off.
|
Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med obekräftat övergripande svar
Tidsram: Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
ORR definieras som andelen deltagare med ett obekräftat CR eller PR enligt RECIST version 1.1.
RECIST är en uppsättning regler som definierar när tumörer hos cancerdeltagare förbättras ("reagerar"), förblir oförändrade ("stabiliseras") eller förvärras ("framsteg") under behandlingen.
CR definieras som försvinnande av alla målskador.
Partiell respons definieras som minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador efter behandling från Baseline (före administrering av studieläkemedlet).
Obekräftad ORR bedömdes av utredare och BICR.
|
Var 8:e vecka från starten av behandlingen tills sjukdomsprogression, dödsfall eller återkallande av samtycke (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
PFS definieras som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till det tidigaste datumet för sjukdomsprogression eller död på grund av någon orsak.
Längden på detta intervall beräknas som datum för dödsfall eller sjukdomsprogression minus datum för första dosen plus en dag.
Datum för dokumenterad sjukdomsprogression definieras som datum för sjukdomsprogression baserat på röntgenologiska bevis.
Deltagare med dokumenterat datum för sjukdomsprogression eller död och som inte hade fått efterföljande anticancerbehandling före datumet för dokumenterad sjukdomsprogression eller död inkluderades i analysen av PFS.
PFS utvärderades av utredare och BICR.
Observera att värdena för Full Range (min, max) beskrivs oberoende av censurering vid data cut-off.
|
Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Varaktighet av svar
Tidsram: Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
Varaktighet av svar definieras som tiden från det första dokumenterade beviset för CR eller PR tills sjukdomsprogression eller dödsfall på grund av någon orsak bland deltagare med bekräftad CR eller PR.
Den deltagare som visade ett CR eller PR inkluderades i analysen av svarslängd.
Svarets varaktighet bedömdes av utredare och BICR.
Observera att värdena för Full Range (min, max) beskrivs oberoende av censurering vid data cut-off.
|
Från början av behandlingen tills sjukdomsprogression eller dödsfall (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med alla negativa händelser och alla allvarliga negativa händelser
Tidsram: Från början av studiebehandlingen till 30 dagar efter avslutad studiebehandling (i genomsnitt 1,38 år)
|
En AE definieras som varje ogynnsam MO i en del.
tidsmässigt förknippad med användningen av en MP, oavsett om den anses relaterad till MP eller inte och kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symptom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med dess användning.
SAE definieras som varje ogynnsam MO som, vid vilken dos som helst, leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, resulterar i funktionshinder/oförmåga, en medfödd anomali/födelsedefekt och protokollspecifika SAE:ALT>= 3xULN och bilirubin>=2xULN(>35 % direkt) (eller ALT>=3xULN, internationellt normaliserat förhållande>1,5),
alla nya primära cancerformer, behandlingsuppkommande maligniteter förutom basalcellscancer, symptomatisk eller asymtomatisk minskning av LVEF, näthinnepigmentepitelavlossning eller retinal venocklusion, pyrexi med hypotoni, eller uttorkning eller njurinsufficiens, eller allvarlig (>=G3) rigor/frossa.
|
Från början av studiebehandlingen till 30 dagar efter avslutad studiebehandling (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen i de indikerade parametrarna för klinisk kemi
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
CCP:er graderades enligt NCI CTCAE garde version 4.0 som: G1, Mild; G2, måttlig; G3, Svår; G4, livshotande eller invalidiserande; G5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till G3 eller G4 från Baseline-graden inträffade.
CCP:er som inte klassificerades enligt NCI CTCAE-kriterier, kategoriserades som hög och låg med avseende på normalintervallet.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka kategorin minskat till Låg eller ökad till Hög i förhållande till Baseline-kategorin.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
CCP inkluderade: albumin, alkaliskt fosfatas, ALT, AST, totalt bilirubin, kalcium, kreatinin, glukos, kalium, magnesium, natrium, oorganisk fosfor, klorid, LDH, totalt protein, urea/BUN och urinsyra.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med den indikerade förändringen i värsta fall från baslinjen i de indikerade hematologiska parametrarna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Hematologiska parametrar sammanfattades enligt NCI CTCAE G, version 4.0 som: G1, Mild; G2, måttlig; G3, Svår; G4, livshotande eller invalidiserande; G5, Död.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka en ökning till G3 eller G4 från baslinje G inträffade.
För hematologiska parametrar som inte graderades enligt NCI CTCAE-kriterier, kategoriserades som Hög och Låg med avseende på normalområdet.
Data presenteras endast för de parametrar för vilka kategorin minskat till Låg eller ökad till Hög i förhållande till Baseline-kategorin.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
Hematologiska parametrar inkluderade: hemoglobin, lymfocyter, totala neutrofiler, antal blodplättar, antal vita blodkroppar, basofiler, eosinofiler, hematokrit, MCHC, MCH, MCV, monocyter och antal RBC.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med indikerade urinanalysresultat
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Urinprover samlades in för analys av urinstickan vid baslinjen och vid besöket efter behandling.
Antalet deltagare med negativa (frånvaro) och positiva (närvaro: spår, 1+, 2+, 3+, 4+ eller 5+) resultat för UOB, UGLU, UKET, UP och UUBIL sammanfattades.
Baslinjevärdet definieras som det senast observerade förbehandlingsvärdet.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med det indikerade värsta fallet under behandlingsförändring från baslinjen i ECOG Perormance Status
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
ECOG pef status 5-gradig skala används för att bedöma hur en deltagares sjukdom fortskrider, för att bedöma hur sjukdomen påverkar parets dagliga livsförmågor.
och för att bestämma lämplig behandling och prognos: G0, fullt aktiv, kan fortsätta alla pre-sjukdom pef utan begränsningar.
G1, begränsad i fysiskt ansträngande aktivitet men ambulerande och kan utföra arbete av lätt eller stillasittande karaktär, till exempel lättare husarbete, kontorsarbete.
G2, ambulerande och kapabel till all egenvård, men oförmögen att utföra några arbetsaktiviteter; upp och ca >50% av vakna timmar.
G3, som endast kan ge begränsad egenvård; bunden till säng eller stol >50 % av vakna timmar.
G4, helt inaktiverad; kan inte bedriva egenvård; helt begränsad till säng eller stol.
G5, död.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
Antal par.
som förbättrats, inte hade någon förändring eller försämrats i pef-status från BL sammanfattas.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med värsta fall under behandling Ökning från baslinjen i systoliskt och diastoliskt blodtryck till grad 2 eller grad 3
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
SBP- och DBP-värden graderades med (NCI CTCAE version 4.0).
SBP kategoriserades som: G1 (ökning till >=120 till 140 mmHg), G2 (ökning till >=140 till <160 mmHg) och G3 (ökning till >=160 mmHg).
DBP kategoriserades som: G1 (ökning till >=80 till <90 mmHg), G2 (ökning till >=90 till <100 mmHg) och G3 (ökning till >=100 mmHg).
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
En ökning definieras som en ökning av CTCAE-graden i förhållande till Baseline-graden.
Deltagare med saknade baslinjevärden antogs ha ett baslinjevärde på G0.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med värsta fall under behandlingsförändring från baslinjen i hjärtfrekvens
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Ändring från Baseline i hjärtfrekvens kategoriseras som minskning till <60 bpm, ändring till normal eller ingen förändring, och ökning till >100 bpm i förhållande till Baseline-värdet.
Deltagare med ett saknat baslinjevärde antas ha ett normalt baslinjevärde.
Deltagarna räknades två gånger om deltagarens pulsvärde minskade till <60 slag/min och ökade till >100 slag/min efter baslinjen.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med värsta fall under behandlingsförändring från baslinjen i temperatur
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Förändring från Baseline i temperatur kategoriseras som en minskning till <=35 grader C, förändring till normal eller ingen förändring som 35-38 grader C, och ökning till >=38 grader C i förhållande till Baseline-värdet.
Deltagare med ett saknat baslinjevärde antas ha ett normalt baslinjevärde.
Deltagarna räknades två gånger om deltagartemperaturen sjönk till <=35 grader C och ökade till >=38 grader C efter baslinjen.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Förändring från baslinjen i syremättnad uppmätt via pulsoximetri vid de angivna tidpunkterna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Syremättnad mäter blodets förmåga att transportera syre till andra delar av kroppen.
Syre binder till hemoglobin i röda blodkroppar när det rör sig genom lungorna.
En pulsoximeter använder två frekvenser av ljus (rött och infrarött) för att bestämma procentandelen hemoglobin i blodet som är mättad med syre, som kallas blodsyrgasmättnad eller SpO2.
Förändring från baslinje beräknades som det individuella post-baslinjevärdet (dag 8 och 15; vecka 3 till 132 och besök efter behandling) minus baslinjevärdet.
Baslinjevärdet definieras som det senast observerade förbehandlingsvärdet.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Ändring från baslinjen i vikt vid de angivna tidpunkterna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Genomsnittlig förändring i kroppsvikt från baslinjen bestämdes.
Förändring från Baseline beräknades som det individuella post-Baseline-värdet (vecka 3 till 132 och besök efter behandling) minus Baseline-värdet.
Baslinjevärdet definieras som det senast observerade förbehandlingsvärdet.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med indikerade elektrokardiogramfynd vid de angivna tidpunkterna
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Enstaka 12-avlednings-EKG utfördes vid baslinjen, vecka 3 till 132 och besök efter behandling.
EKG-fynd kategoriserades som: normala, onormala - CS eller onormala - NCS, enligt utredarens bedömning.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
|
Fas II: Antal deltagare med värsta fall under terapiförändring från baslinjen i vänsterkammars ejektionsfraktion enligt ekokardiogram
Tidsram: Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Absolut förändring från Baseline i LVEF sammanfattades vid varje schemalagd bedömningstidpunkt och i det värsta fallet efter Baseline.
Endast de efter Baseline-bedömningarna som använde samma metod (ECHO eller MUGA) som Baseline-bedömningarna användes för att härleda förändringen från Baseline.
Förändringen från Baseline kategoriserades som: eventuell ökning; ingen förändring; 0-<10 Minska, 10-19 Minska, >=20 Minska, >=10 Minska och >= LLN, >=10 Minska och under LLN, >=20 Minska och >=LLN och >=20 Minska och under LLN.
Det värsta fallet under behandlingsperioden fastställdes med hänsyn till både schemalagda och oplanerade bedömningar.
|
Från baslinje till efterbehandlingsbesöket (i genomsnitt 1,38 år)
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
15 augusti 2013
Primärt slutförande (Faktisk)
18 september 2014
Avslutad studie (Faktisk)
4 juli 2016
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
3 juli 2013
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
22 augusti 2013
Första postat (Uppskatta)
27 augusti 2013
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
24 juli 2017
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
20 juli 2017
Senast verifierad
1 juli 2017
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Neuroektodermala tumörer
- Neoplasmer, könsceller och embryonala
- Neoplasmer, nervvävnad
- Neuroendokrina tumörer
- Nevi och melanom
- Melanom
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Proteinkinashämmare
- Trametinib
- Dabrafenib
Andra studie-ID-nummer
- 116885
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .