Japan PhI/II av GSK2118436 og GSK1120212 Kombinasjon i forsøkspersoner med BRAF V600E/K mutasjonspositive avanserte solide svulster (fase I del) eller kutan melanom (fase II del)
20. juli 2017 oppdatert av: GlaxoSmithKline
En japansk åpen fase I/II-studie for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og effektivitet av GSK2118436 og GSK1120212 kombinasjonsterapi hos pasienter med BRAF V600E/K mutasjonspositive avanserte solide svulster (fase I del) og BRAF V600E positiv Kutant melanom (fase II del).
Dette er en japansk fase I/II, åpen, ikke-kontrollert studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk profil og effekt av kombinasjonen av GSK2118436 og GSK1120212 hos personer med BRAF V600E/K mutasjonspositive avanserte solide svulster (fase I del) og BRAF V600E/K mutasjonspositivt kutant melanom (fase II del).
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en japansk fase I/II, åpen, ikke-kontrollert studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk profil og effekt av kombinasjonen av GSK2118436 og GSK1120212 hos personer med BRAF V600E/K mutasjonspositive avanserte solide svulster (fase I del) og BRAF V600E/K mutasjonspositivt kutant melanom (fase II del).
Fase I-delen er designet for primært å vurdere sikkerheten og toleransen til GSK2118436- og GSK1120212-kombinasjonsterapi hos personer med BRAF V600E/K-mutasjonspositive avanserte solide svulster.
Seks evaluerbare forsøkspersoner vil bli registrert i fase I-delen og motta kombinasjonsbehandling av GSK2118436 (150 mg, to ganger daglig) og GSK1120212 (2 mg, én gang daglig).
En beslutning om å starte fase II-delen vil bli tatt ved nøye gjennomgang basert på tilgjengelig sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetiske data i fase I-delen.
Fase II-delen er designet for primært å evaluere ORR av kombinasjonen som førstelinjebehandling hos personer med ikke-opererbart (stadium IIIC) eller metastatisk (stadium IV) BRAF V600E/K mutasjonspositivt kutant melanom.
Pasienter som har hatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling i avansert eller metastatisk setting vil ikke være kvalifisert for fase II-delen, selv om tidligere systemisk behandling i adjuvant setting vil være tillatt.
Seks evaluerbare emner vil bli registrert i fase II-delen.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
12
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Shizuoka, Japan, 411-8777
- GSK Investigational Site
-
Tokyo, Japan, 104-0045
- GSK Investigational Site
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
20 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
- mann eller kvinne 20 år eller eldre; i stand til å svelge og beholde orale medisiner.
- BRAF mutasjonspositiv avansert solid tumor (fase I del). BRAF mutasjonspositivt melanom (fase II del).
- Målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.
- Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1
- Godta prevensjonskravene.
- Tilstrekkelig organsystemfunksjon.
Ekskluderingskriterier:
- Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
- KUN Fase II del: Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaksineterapi eller undersøkelsesbehandling) for stadium IIIC (ikke-opererbar) eller stadium IV (metastatisk) melanom. Forutgående systemisk behandling i adjuvant setting er tillatt.
- Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 28 dager før studiebehandlingen (6 uker for tidligere nitrosourea eller mitomycin C), eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før studiebehandlingen. Begrenset strålebehandling i løpet av de siste 2 ukene. (Merk: Ipilimumab-behandling må avsluttes minst 8 uker før studiebehandlingen.)
- Tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før studiebehandlingen.
- Nåværende bruk av en forbudt medisin eller krever noen av disse medisinene under behandling med studiemedikamentene.
- En historie med en annen malignitet. Personer som har vært sykdomsfrie i 5 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.
- Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre pasientens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer (f.eks. ukontrollert diabetes).
- Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
- Anamnese med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
- Kjent HIV-infeksjon.
- Visse hjerteabnormiteter
- En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati.
- Gravid eller ammende kvinne.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: dabrafenib + trametinib
Kombinasjonsbehandling av dabrafenib og trametinib
|
150 mg to ganger daglig
2 mg en gang daglig
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase I: Antall deltakere med enhver bivirkning (AE) og enhver alvorlig bivirkning (SAE)
Tidsramme: Fra starten av studiebehandlingen til 30 dager etter seponering av studiebehandlingen (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
En AE er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse (MO) i en del.
tidsmessig assosiert med bruken av et legemiddel (MP), enten det anses relatert til MP eller ikke, og kan derfor være ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruken.
SAE er definert som enhver uheldig MO som ved enhver dose resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i funksjonshemming/inhabilitet, en medfødt anomali/fødselsdefekt og protokollspesifikke SAEs:ALT>= 3x øvre grense for normal(ULN) og bilirubin>=2xULN(>35 % direkte) (eller ALT>=3xULN, internasjonalt normalisert forhold>1,5),
alle nye primære kreftformer, behandlingsoppståtte maligniteter unntatt basalcellekarsinom, symptomatisk eller asymptomatisk LVEF-reduksjon, retinal pigmentepitelløsning eller retinal veneokklusjon, pyreksi med hypotensjon, eller dehydrering eller nyresvikt, eller alvorlig (>=G3) rigor/frysninger.
|
Fra starten av studiebehandlingen til 30 dager etter seponering av studiebehandlingen (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med en dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Fra oppstart av studiebehandling til 21 dager
|
En DLT ble definert som en hendelse som skjedde i løpet av de første 21 dagene etter den første dosen av studiemedikamenter og oppfylte et av følgende kriterier, i henhold til National Cancer Institutes (NCI) vanlige terminologikriterier for AE (CTCAE) grad (G) versjon 4.0 : G4 hematologisk toksisitet; G3 eller G4 ikke-hematologisk toksisitet (inkludert utslett, kvalme, oppkast og diaré bare hvis ukontrollert med støttende terapi); utslett >=G3 som krevde dosereduksjon til tross for støttebehandling; en G2 eller større ikke-hematologisk toksisitet som etter etterforskerens og den medisinske monitorens vurdering; doseavbrudd i mer enn 14 påfølgende dager på grunn av uløst toksisitet; enhver ny G2 eller større hjerteklaffsykdom og betydelig endring i hjerteklaffmorfologi fra baseline.
|
Fra oppstart av studiebehandling til 21 dager
|
|
Fase I: Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline (BL) i de indiserte kliniske kjemiparametrene (CCPs)
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
CCPer ble gradert i henhold til NCI CTCAE grad versjon 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, alvorlig; G4, livstruende eller invalidiserende; G5, død.
Data presenteres kun for de parameterne (para) for hvilke en økning til G3 eller G4 fra BL G skjedde.
CCPer som ikke var G i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble kategorisert som Høy og Lav med hensyn til normalområdet.
Data presenteres kun for de paragrafene der kategorien gikk ned til Lav eller økt til Høy i forhold til BL-kategorien.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
CCPer inkluderte: albumin, alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), total bilirubin, kalsium, kreatinin, glukose, kalium, magnesium, natrium, uorganisk fosfor, klorid, laktatdehydrogenase (LDH), totalt protein, urea /blod urea nitrogen (BUN) og urinsyre.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline i de indikerte hematologiske parametrene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Hematologiske parametere ble oppsummert i henhold til NCI CTCAE G, versjon 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, alvorlig; G4, livstruende eller invalidiserende; G5, død.
Data presenteres kun for de parameterne som har en økning til G3 eller G4 fra baseline G.
For hematologiparametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble kategorisert som Høy og Lav med hensyn til normalområdet.
Data presenteres kun for de parameterne der kategorien ble redusert til Lav eller økt til Høy i forhold til Baseline-kategorien.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Hematologiske parametere inkluderte: hemoglobin, lymfocytter, totale nøytrofiler, antall blodplater, antall hvite blodlegemer (WBC), basofiler, eosinofiler, hematokrit, gjennomsnittlig korpuskulær hemoglobinkonsentrasjon (MCHC), gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin (MCH), gjennomsnittlig korpuskulært volum (MCV), antall monocytter og røde blodlegemer (RBC).
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med de angitte urinanalyseparametrene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Urinprøver ble samlet inn for analyse av urinpeilepinne ved baseline og ved besøket etter behandling.
Antall deltakere med negative (fravær) og positive (tilstedeværelse: spor, 1+, 2+, 3+, 4+ eller 5+) resultater for urin okkult blod (UOB), uringlukose (UGLU), urinketoner (UKET) ), urinprotein (UP) og urin urobilinogen (UUBIL) ble oppsummert.
Baseline-verdien er definert som den siste observerte førbehandlingsverdien.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med den indiserte endringen i verste fall i terapi fra baseline i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (Pef)
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
ECOG pef status 5-punkts skala brukes til å vurdere hvordan en deltakers sykdom utvikler seg, for å vurdere hvordan sykdommen påvirker de daglige leveevnene til paret.
og for å bestemme passende behandling og prognose: G0, fullt aktiv, i stand til å fortsette all pre-sykdom pef uten restriksjoner.
G1, begrenset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulerende og i stand til å utføre arbeid av lett eller stillesittende art, for eksempel lett husarbeid, kontorarbeid.
G2, ambulerende og i stand til all egenomsorg, men ute av stand til å utføre noen arbeidsaktiviteter; opp og omtrent >50 prosent (%) av våkne timer.
G3, kun i stand til begrenset egenomsorg; begrenset til seng eller stol >50 % av våkne timer.
G4, helt deaktivert; kan ikke fortsette med egenomsorg; helt begrenset til seng eller stol.
G5, død.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Antall par.
som forbedret seg, ikke hadde noen endring eller forverret pef-status fra BL er oppsummert.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med verstefallsbehandlingsøkning fra baseline i systolisk og diastolisk blodtrykk til grad 2 eller grad 3
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Systolisk blodtrykk (SBP) og diastolisk blodtrykk (DBP) verdier ble gradert med (NCI CTCAE versjon 4.0).
SBP ble kategorisert som: G1 (økning til >=120 til 140 millimeter kvikksølv [mmHg]), G2 (økning til >=140 til <160 mmHg) og G3 (økning til >=160 mmHg).
DBP ble kategorisert som: G1 (økning til >=80 til <90 mmHg), G2 (økning til >=90 til <100 mmHg) og G3 (økning til >=100 mmHg).
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
En økning er definert som en økning i CTCAE-graden i forhold til Baseline-karakteren.
Deltakere med manglende baseline-verdier ble antatt å ha en baseline-verdi på G0.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med endring i verste fall i terapi fra baseline i hjertefrekvens
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Endring fra baseline i hjertefrekvens er kategorisert som reduksjon til <60 slag per minutt (bpm), endring til normal eller ingen endring, og økning til >100 bpm i forhold til baseline-verdien.
Deltakere med en manglende baseline-verdi antas å ha en normal baseline-verdi.
Deltakerne ble talt to ganger hvis deltakerens hjertefrekvens ble redusert til <60 bpm og økt til >100 bpm post-Baseline.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med verste fall i terapiendring fra baseline i temperatur
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Endring fra baseline i temperatur er kategorisert som en reduksjon til <=35 grader celsius (C), endring til normal eller ingen endring som 35-38 grader C, og økning til >=38 grader C i forhold til baseline-verdien.
Deltakere med en manglende baseline-verdi antas å ha en normal baseline-verdi.
Deltakerne ble talt to ganger hvis deltakertemperaturverdien sank til <=35 grader C og økte til >=38 grader C etter baseline.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Endring fra baseline i oksygenmetning (SpO2) målt via pulsoksymetri på de angitte tidspunktene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Oksygenmetning måler blodets kapasitet til å transportere oksygen til andre deler av kroppen.
Oksygen binder seg til hemoglobin i røde blodceller når de beveger seg gjennom lungene.
Et pulsoksymeter bruker to frekvenser av lys (rødt og infrarødt) for å bestemme prosentandelen av hemoglobin i blodet som er mettet med oksygen, som kalles blodoksygenmetning eller SpO2.
Endring fra baseline ble beregnet som den individuelle post-baseline-verdien (dager 8,15; uke 3 til 136 og besøk etter behandling) minus baseline-verdien.
Baseline-verdien er definert som den siste observerte førbehandlingsverdien.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Endring fra baseline i vekt på de angitte tidspunktene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnitt 1,38 år)
|
Gjennomsnittlig endring i kroppsvekt fra baseline ble bestemt.
Endring fra baseline ble beregnet som den individuelle post-baseline-verdien (uke 3 til 136 og besøk etter behandling) minus baseline-verdien.
Baseline-verdien er definert som den siste observerte førbehandlingsverdien.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnitt 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med indikerte elektrokardiogram (EKG) funn på de angitte tidspunktene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Enkelte tolv (12) avlednings-EKGer ble utført ved baseline, uke 3 til 132 og besøk etter behandling.
EKG-funn ble kategorisert som: normalt, unormalt - klinisk signifikant (CS) eller unormalt - ikke klinisk signifikant (NCS), som bestemt av etterforskeren.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med endring i verste tilfelle under terapi fra baseline i venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurdert ved ekkokardiogram (ECHO)
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Absolutt endring fra Baseline i LVEF ble oppsummert ved hvert planlagte vurderingstidspunkt og i verste fall etter Baseline.
Bare postbaseline-vurderingene som brukte samme metode (ECHO eller Multi Gated Acquisition Scan [MUGA]) som baseline-vurderingene ble brukt for å utlede endringen fra baseline.
Endringen fra Baseline ble kategorisert som: eventuell økning; ingen endring; 0-<10 Reduser, 10-19 Reduser, >=20 Reduser, >=10 Reduser og >= nedre normalgrense (LLN), >=10 Reduser og under LLN, >=20 Reduser og >=LLN og >= 20 Reduser og under LLN.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med bekreftet samlet svar
Tidsramme: Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Bekreftet samlet respons (ORR) er definert som prosentandelen av deltakere med bekreftet fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
RECIST er et sett med regler som definerer når svulster hos kreftdeltakere forbedrer seg ("reagerer"), forblir de samme ("stabiliserer") eller forverres ("fremgang") under behandling.
CR er definert som forsvinning av alle mållesjoner.
PR er definert som en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjoner etter behandling fra Baseline (før administrasjon av studiemedisin).
ORR ble vurdert av etterforsker og blindet uavhengig sentral gjennomgang (BICR).
|
Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase I: Areal under plasmakonsentrasjon versus tidskurve (AUC) for GSK2118436 og metabolitter, og GSK1120212 etter enkelt- og gjentatt dose
Tidsramme: Ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gjentatt dose)
|
Blodprøver ble tatt fra hvert par.
ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer etter dose på dag 21 (gjentatt dose) for PK-analyse.
GSK2118436-metabolitter inkluderte GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542.
AUC fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon (concn) (AUC[0-t]) ble bestemt ved å bruke den lineære trapesregelen for å øke koncn og den logaritmiske trapesregelen for avtagende.
AUC fra tid null ekstrapolert til uendelig (AUC[0-inf] ble beregnet, der data tillater det, som summen av AUC(0-t) og Ct/z, der Ct er den observerte plasmakoncn oppnådd fra den log-lineære regresjonsanalyse av det siste kvantifiserbare tidspunktet og z er terminalfasehastighetskonstanten.
Området under konsentrasjon-tid-kurven over 12 timer og 24 timers doseringsintervall kalles AUC[0-12] og AUC[0-24].
AUC(0-inf) ble kun beregnet på dag 1.
|
Ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gjentatt dose)
|
|
Fase I: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av GSK2118436 og metabolitter, og GSK1120212 etter en enkelt og gjentatt dose
Tidsramme: Ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gjentatt dose)
|
Blodprøver ble tatt fra hver deltaker ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og før -dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer etter dose på dag 21 (gjentatt dose) for PK-analyse.
GSK2118436-metabolitter inkluderte GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542.
Cmax ble bestemt fra rå konsentrasjon-tidsdata.
|
Ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gjentatt dose)
|
|
Fase I: Plasma bunnkonsentrasjon (Ctau) av GSK2118436 og metabolitter, og GSK1120212 etter en enkelt og gjentatt dose
Tidsramme: Ved forhåndsdosering på dag 8, dag 15, uke 3, 8, 16 og 24
|
Trough-konsentrasjon er det laveste nivået et legemiddel er tilstede i kroppen.
Pre-dose (trough) blodprøver ble samlet på dag 8, dag 15, uke 3, 8, 16 og 24 for å estimere bunnkonsentrasjonen i plasma.
GSK2118436-metabolitter inkluderte GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542.
Ctau ble bestemt fra rå konsentrasjon-tidsdata.
|
Ved forhåndsdosering på dag 8, dag 15, uke 3, 8, 16 og 24
|
|
Fase I: Tidspunkt for forekomst av Cmax (Tmax) og terminalfasehalveringstid (t1/2) av GSK2118436 og Metabolitter, og GSK1120212 etter en enkelt og gjentatt dose
Tidsramme: Ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gjentatt dose)
|
Blodprøver ble tatt fra hver deltaker ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og før -dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer etter dose på dag 21 (gjentatt dose) for PK-analyse.
GSK2118436-metabolitter inkluderte GSK2285403, GSK2298683 og GSK2167542.
Tmax er definert som tidspunktet for forekomst av Cmax.
Tmax ble bestemt direkte fra de rå konsentrasjon-tidsdataene.
Den tilsynelatende terminale eliminasjonshalveringstiden (t1/2) oppnådd som forholdet mellom ln2/lamdaz, der lamdaz er den terminale fasehastighetskonstanten estimert ved lineær regresjonsanalyse av de logtransformerte konsentrasjon-tidsdataene. .
T1/2 ble kun beregnet på dag 1.
|
Ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av GSK2118436 + GSK1120212 på dag 1 (enkeltdose) og ved førdose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer på dag 21 (gjentatt dose)
|
|
Fase I: Antall deltakere med bekreftet samlet svarfrekvens
Tidsramme: Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Bekreftet ORR er definert som prosentandelen av deltakere med bekreftet CR eller PR i henhold til RECIST, versjon 1.1.
RECIST er et sett med regler som definerer når svulster hos kreftdeltakere forbedrer seg ("reagerer"), forblir de samme ("stabiliserer") eller forverres ("fremgang") under behandling.
CR er definert som forsvinningen av alle mållesjoner.
PR er definert som en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjoner etter behandling fra Baseline (før administrasjon av studiemedisin).
ORR ble vurdert av etterforsker og BICR.
|
Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Antall deltakere med ubekreftet samlet svarfrekvens
Tidsramme: Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
ORR er definert som prosentandelen av deltakere med ubekreftet CR eller PR i henhold til RECIST versjon 1.1.
RECIST er et sett med regler som definerer når svulster hos kreftdeltakere forbedrer seg ("reagerer"), forblir de samme ("stabiliserer") eller forverres ("fremgang") under behandling.
CR er definert som forsvinning av alle mållesjoner.
Delvis respons er definert som en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjoner etter behandling fra baseline (før administrasjon av studiemedikament).
Ubekreftet ORR ble vurdert av etterforsker og BICR.
|
Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
PFS er definert som tiden fra den første dosen av studiebehandlingen til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Lengden på dette intervallet er beregnet som datoen for død eller sykdomsprogresjon minus datoen for første dose pluss én dag.
Datoen for dokumentert sykdomsprogresjon er definert som datoen for sykdomsprogresjon basert på røntgenologiske bevis.
Deltakere med dokumentert dato for sykdomsprogresjon eller død og som ikke hadde mottatt påfølgende kreftbehandling før datoen for dokumentert sykdomsprogresjon eller død, ble inkludert i analysen av PFS.
PFS ble vurdert av etterforsker og BICR.
Vær oppmerksom på at verdiene for Full Range (min, maks) er beskrevet uavhengig av sensurering ved dataavbrudd.
|
Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase I: Varighet av respons
Tidsramme: Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Varighet av respons er definert som tiden fra det første dokumenterte beviset på CR eller PR til sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak blant deltakere med bekreftet CR eller PR.
Deltakeren som viste en CR eller PR ble inkludert i analysen av responsvarighet.
Varigheten av responsen ble vurdert av etterforsker og BICR.
Vær oppmerksom på at verdiene for Full Range (min, maks) er beskrevet uavhengig av sensurering ved dataavbrudd.
|
Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med ubekreftet samlet respons
Tidsramme: Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
ORR er definert som prosentandelen av deltakere med ubekreftet CR eller PR i henhold til RECIST versjon 1.1.
RECIST er et sett med regler som definerer når svulster hos kreftdeltakere forbedrer seg ("reagerer"), forblir de samme ("stabiliserer") eller forverres ("fremgang") under behandling.
CR er definert som forsvinning av alle mållesjoner.
Delvis respons er definert som en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjoner etter behandling fra baseline (før administrasjon av studiemedikament).
Ubekreftet ORR ble vurdert av etterforsker og BICR.
|
Hver 8. uke fra start av behandlingen til sykdomsprogresjon, død eller tilbaketrekking av samtykke (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
PFS er definert som tiden fra den første dosen av studiebehandlingen til den tidligste datoen for sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Lengden på dette intervallet er beregnet som datoen for død eller sykdomsprogresjon minus datoen for første dose pluss én dag.
Datoen for dokumentert sykdomsprogresjon er definert som datoen for sykdomsprogresjon basert på røntgenologiske bevis.
Deltakere med dokumentert dato for sykdomsprogresjon eller død og som ikke hadde mottatt påfølgende kreftbehandling før datoen for dokumentert sykdomsprogresjon eller død, ble inkludert i analysen av PFS.
PFS ble vurdert av etterforsker og BICR.
Vær oppmerksom på at verdiene for Full Range (min, maks) er beskrevet uavhengig av sensurering ved dataavbrudd.
|
Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Varighet av respons
Tidsramme: Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Varighet av respons er definert som tiden fra det første dokumenterte beviset på CR eller PR til sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak blant deltakere med bekreftet CR eller PR.
Deltakeren som viste en CR eller PR ble inkludert i analysen av responsvarighet.
Varigheten av responsen ble vurdert av etterforsker og BICR.
Vær oppmerksom på at verdiene for Full Range (min, maks) er beskrevet uavhengig av sensurering ved dataavbrudd.
|
Fra behandlingsstart til sykdomsprogresjon eller død (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med alle uønskede hendelser og alle alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: Fra starten av studiebehandlingen til 30 dager etter seponering av studiebehandlingen (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
En AE er definert som enhver uheldig MO i en del.
tidsmessig assosiert med bruken av en MP, uansett om den anses relatert til MP eller ikke, og kan derfor være ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruken.
SAE er definert som enhver uheldig MO som ved enhver dose resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i funksjonshemming/inhabilitet, en medfødt anomali/fødselsdefekt og protokollspesifikke SAEs:ALT>= 3xULN og bilirubin>=2xULN(>35 % direkte) (eller ALT>=3xULN, internasjonalt normalisert forhold>1,5),
alle nye primære kreftformer, behandlingsoppståtte maligniteter unntatt basalcellekarsinom, symptomatisk eller asymptomatisk LVEF-reduksjon, retinal pigmentepitelløsning eller retinal veneokklusjon, pyreksi med hypotensjon, eller dehydrering eller nyresvikt, eller alvorlig (>=G3) rigor/frysninger.
|
Fra starten av studiebehandlingen til 30 dager etter seponering av studiebehandlingen (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline i de indiserte kliniske kjemiparametrene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
CCPer ble gradert i henhold til NCI CTCAE garde versjon 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, alvorlig; G4, livstruende eller invalidiserende; G5, død.
Data presenteres kun for de parameterne der det skjedde en økning til G3 eller G4 fra baseline-graden.
CCPer som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble kategorisert som Høy og Lav med hensyn til normalområdet.
Data presenteres kun for de parameterne der kategorien ble redusert til Lav eller økt til Høy i forhold til Baseline-kategorien.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
CCPer inkluderte: albumin, alkalisk fosfatase, ALT, AST, total bilirubin, kalsium, kreatinin, glukose, kalium, magnesium, natrium, uorganisk fosfor, klorid, LDH, totalt protein, urea/BUN og urinsyre.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med angitt verstefallsendring fra baseline i de indikerte hematologiske parametrene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Hematologiske parametere ble oppsummert i henhold til NCI CTCAE G, versjon 4.0 som: G1, Mild; G2, moderat; G3, alvorlig; G4, livstruende eller invalidiserende; G5, død.
Data presenteres kun for de parameterne som har en økning til G3 eller G4 fra baseline G.
For hematologiparametere som ikke ble gradert i henhold til NCI CTCAE-kriterier, ble kategorisert som Høy og Lav med hensyn til normalområdet.
Data presenteres kun for de parameterne der kategorien ble redusert til Lav eller økt til Høy i forhold til Baseline-kategorien.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Hematologiske parametere inkluderte: hemoglobin, lymfocytter, totale nøytrofiler, antall blodplater, antall hvite blodlegemer, basofile, eosinofiler, hematokrit, MCHC, MCH, MCV, monocytter og RBC-antall.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med indikerte urinanalyseresultater
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Urinprøver ble samlet inn for analyse av urinpeilepinne ved baseline og ved besøket etter behandling.
Antall deltakere med negative (fravær) og positive (tilstedeværelse: spor, 1+, 2+, 3+, 4+ eller 5+) resultater for UOB, UGLU, UKET, UP og UUBIL ble oppsummert.
Baseline-verdien er definert som den siste observerte førbehandlingsverdien.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med den indiserte verste terapiendringen fra baseline i ECOG-ytelsesstatus
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
ECOG pef status 5-punkts skala brukes til å vurdere hvordan en deltakers sykdom utvikler seg, for å vurdere hvordan sykdommen påvirker de daglige leveevnene til paret.
og for å bestemme passende behandling og prognose: G0, fullt aktiv, i stand til å fortsette all pre-sykdom pef uten restriksjoner.
G1, begrenset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulerende og i stand til å utføre arbeid av lett eller stillesittende art, for eksempel lett husarbeid, kontorarbeid.
G2, ambulerende og i stand til all egenomsorg, men ute av stand til å utføre noen arbeidsaktiviteter; opp og ca >50 % av våkne timer.
G3, kun i stand til begrenset egenomsorg; begrenset til seng eller stol >50 % av våkne timer.
G4, helt deaktivert; kan ikke fortsette med egenomsorg; helt begrenset til seng eller stol.
G5, død.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
Antall par.
som forbedret seg, ikke hadde noen endring eller forverret pef-status fra BL er oppsummert.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med verstefallsbehandlingsøkning fra baseline i systolisk og diastolisk blodtrykk til grad 2 eller grad 3
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
SBP- og DBP-verdier ble gradert med (NCI CTCAE versjon 4.0).
SBP ble kategorisert som: G1 (økning til >=120 til 140 mmHg), G2 (økning til >=140 til <160 mmHg) og G3 (økning til >=160 mmHg).
DBP ble kategorisert som: G1 (økning til >=80 til <90 mmHg), G2 (økning til >=90 til <100 mmHg) og G3 (økning til >=100 mmHg).
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
En økning er definert som en økning i CTCAE-graden i forhold til Baseline-karakteren.
Deltakere med manglende baseline-verdier ble antatt å ha en baseline-verdi på G0.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med endring i verste fall i terapi fra baseline i hjertefrekvens
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Endring fra baseline i hjertefrekvens er kategorisert som reduksjon til <60 bpm, endring til normal eller ingen endring, og økning til >100 bpm i forhold til baseline-verdien.
Deltakere med en manglende baseline-verdi antas å ha en normal baseline-verdi.
Deltakerne ble talt to ganger hvis deltakerens hjertefrekvens ble redusert til <60 bpm og økt til >100 bpm post-Baseline.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med verste fall under behandlingsendring fra baseline i temperatur
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Endring fra baseline i temperatur er kategorisert som en reduksjon til <=35 grader C, endring til normal eller ingen endring som 35-38 grader C, og økning til >=38 grader C i forhold til baseline-verdien.
Deltakere med en manglende baseline-verdi antas å ha en normal baseline-verdi.
Deltakerne ble talt to ganger hvis deltakertemperaturverdien sank til <=35 grader C og økte til >=38 grader C etter baseline.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Endring fra baseline i oksygenmetning målt via pulsoksymetri på de angitte tidspunktene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Oksygenmetning måler blodets kapasitet til å transportere oksygen til andre deler av kroppen.
Oksygen binder seg til hemoglobin i røde blodceller når de beveger seg gjennom lungene.
Et pulsoksymeter bruker to frekvenser av lys (rødt og infrarødt) for å bestemme prosentandelen av hemoglobin i blodet som er mettet med oksygen, som kalles blodoksygenmetning, eller SpO2.
Endring fra baseline ble beregnet som den individuelle post-baseline-verdien (dager 8 og 15; uke 3 til 132 og besøk etter behandling) minus baseline-verdien.
Baseline-verdien er definert som den siste observerte førbehandlingsverdien.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Endring fra baseline i vekt på de angitte tidspunktene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Gjennomsnittlig endring i kroppsvekt fra baseline ble bestemt.
Endring fra baseline ble beregnet som den individuelle post-baseline-verdien (uke 3 til 132 og besøk etter behandling) minus baseline-verdien.
Baseline-verdien er definert som den siste observerte førbehandlingsverdien.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med de indikerte elektrokardiogramfunnene på de angitte tidspunktene
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Enkelt 12-avlednings-EKG ble utført ved baseline, uke 3 til 132 og besøk etter behandling.
EKG-funn ble kategorisert som: normal, unormal - CS, eller unormal - NCS, som bestemt av etterforskeren.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
|
Fase II: Antall deltakere med endring i verste fall under terapi fra baseline i venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon vurdert ved ekkokardiogram
Tidsramme: Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Absolutt endring fra Baseline i LVEF ble oppsummert ved hvert planlagte vurderingstidspunkt og i verste fall etter Baseline.
Bare vurderingene etter baseline som brukte samme metode (ECHO eller MUGA) som baseline-vurderingene ble brukt for å utlede endringen fra baseline.
Endringen fra Baseline ble kategorisert som: eventuell økning; ingen endring; 0-<10 Reduser, 10-19 Reduser, >=20 Reduser, >=10 Reduser og >= LLN, >=10 Reduser og under LLN, >=20 Reduser og >=LLN og >=20 Reduser og under LLN.
Det verste tilfellet under behandlingsperioden ble bestemt under hensyntagen til både planlagte og ikke-planlagte vurderinger.
|
Fra baseline til besøket etter behandling (gjennomsnittlig 1,38 år)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
15. august 2013
Primær fullføring (Faktiske)
18. september 2014
Studiet fullført (Faktiske)
4. juli 2016
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
3. juli 2013
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
22. august 2013
Først lagt ut (Anslag)
27. august 2013
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
24. juli 2017
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
20. juli 2017
Sist bekreftet
1. juli 2017
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Nevroendokrine svulster
- Nevi og melanomer
- Melanom
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Proteinkinasehemmere
- Trametinib
- Dabrafenib
Andre studie-ID-numre
- 116885
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .