曲美替尼联合或不联合 GSK2141795 治疗复发性或持续性子宫内膜癌患者
2020年10月13日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
一项具有安全性导入的随机 I 期研究，以评估 MEK 抑制剂曲美替尼单独或与 GSK2141795（一种 AKT 抑制剂）联合治疗复发性或持续性子宫内膜癌患者的抗肿瘤疗效 NCT #01935973
这项随机 I 期试验研究曲美替尼联合或不联合 GSK 2141795（蛋白激酶 B [Akt] 抑制剂 GSK2141795）在治疗复发（复发）或尽管治疗后仍未缓解（持续）的子宫内膜癌患者中的疗效。
Trametinib 和 Akt 抑制剂 GSK2141795 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
目前尚不清楚曲美替尼与或不与 ATK 抑制剂 GSK2141795 一起使用时是否是治疗子宫内膜癌更有效的方法。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 通过无进展生存评估单独或与 GSK2141795（AKT 抑制剂）联合使用曲美替尼（丝裂原活化蛋白激酶 [MEK] 抑制剂）对复发性或持续性子宫内膜癌患者的相对活性。 （二期） 二． 确定不良事件通用术语标准 (CTCAE) 评估的不良事件的频率和严重程度。 （二期） 三． 通过确定两阶段安全先导研究中的剂量限制毒性来确定曲美替尼和 GSK2141795 联合方案的耐受性。 （安全评估导入）
次要目标：
I. 评估基线 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 (KRAS) 状态与临床活动（例如 单独使用曲美替尼或与 GSK2141795 联合治疗的复发性或持续性子宫内膜癌患者的反应和无进展生存期 [PFS]）。
二。 评估接受曲美替尼单独治疗（不包括交叉治疗的患者）和曲美替尼/GSK2141795 联合治疗的复发性或持续性子宫内膜癌患者在上述两个亚组患者中的总生存期 (OS)。
三、将检查预后因素与不交叉患者的关联。
四、 评估上述两个亚组患者中与曲美替尼治疗和曲美替尼/GSK2141795 联合治疗相关的客观反应和反应持续时间。
V. 估计对本研究的治疗有反应或有 6 个月 PFS 的患者与可作为历史对照的那些研究的相对比例。
三级目标：
I. 评估磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT 通路中的基线基因组生物标志物与临床活性（例如 反应和 PFS）在上面定义的复发性或持续性子宫内膜癌患者的两个亚组中，这些患者单独使用曲美替尼或与 GSK2141795 联合治疗。
大纲：患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
ARM I：患者在第 1-28 天每天一次（QD）口服（PO）曲美替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 实现疾病进展的患者可以交叉到第 II 组。
ARM II：患者在第 1-28 天接受曲美替尼 PO QD 和 Akt 抑制剂 GSK2141795 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年，然后每 6 个月随访一次，持续 3 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
26
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Connecticut
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Hartford、Connecticut、美国、06102
- Hartford Hospital
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New Britain、Connecticut、美国、06050
- The Hospital of Central Connecticut
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Georgia
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Augusta、Georgia、美国、30912
- Augusta University Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
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Kentucky
-
Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
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Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New Mexico
-
Albuquerque、New Mexico、美国、87102
- University of New Mexico Cancer Center
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-
New York
-
New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、美国、28203
- Carolinas Medical Center/Levine Cancer Institute
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-
Ohio
-
Cleveland、Ohio、美国、44106
- Case Western Reserve University
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
Mayfield Heights、Ohio、美国、44124
- Hillcrest Hospital Cancer Center
-
-
Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Fox Chase Cancer Center
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University Hospital
-
-
Rhode Island
-
Providence、Rhode Island、美国、02905
- Women and Infants Hospital
-
-
South Carolina
-
Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Virginia
-
Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia Cancer Center
-
Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
患者必须患有复发性或持续性子宫内膜癌，且对根治性治疗或既定治疗无效；需要对原发肿瘤进行组织学确认
- 具有以下组织学上皮细胞类型的患者符合条件：子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、未分化癌、混合上皮癌、子宫透明细胞癌和未另行指定的腺癌（N.O.S.）
福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织必须提交给贝勒医学院 (BCM) - 癌症遗传学实验室进行临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的 KRAS 突变检测；必须在注册期间在资格核对表上报告结果，以便接受治疗分配
- 注意：如果 CLIA 认证的 KRAS 突变肿瘤检测可从当地或其他来源（例如 Foundation Medicine）获得，则可以将此报告提交给统计和数据中心 (SDC) 以满足此要求
- 所有患者都必须患有可测量的疾病；可测量疾病由实体瘤反应评估标准 (RECIST)（1.1 版）定义；可测量的疾病被定义为至少一个可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量的病变；通过临床检查的计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或卡尺测量时，每个病灶必须 >= 10 毫米；或 >= 20 毫米，当通过胸部 X 光测量时；通过 CT 或 MRI 测量时，淋巴结的短轴必须 >= 15 mm
- 根据 RECIST 1.1 版的定义，患者必须至少有一个“目标病变”用于评估对该方案的反应；先前照射区域内的肿瘤将被指定为“非目标”病变，除非有进展记录或获得活组织检查以确认放射治疗完成后至少 90 天持续存在
- 妇科肿瘤组 (GOG) 体能状态为 0 或 1
- 从近期手术、放疗或化疗的影响中恢复
- 患者应该没有需要抗生素的活动性感染（单纯性尿路感染 [UTI] 除外）
- 任何针对恶性肿瘤的激素治疗必须在注册前至少一周停止
- 任何其他针对恶性肿瘤的先前治疗，包括化学疗法和免疫疗法，必须在注册前至少三周停止；任何研究药物必须在注册前至少 30 天停用
- 任何先前的放射治疗必须在登记前至少 4 周停止
- 自患者接受任何大手术（例如，大手术：剖腹手术、腹腔镜检查）后必须至少过去 4 周；小手术（例如，肿瘤核心活检）不会延误治疗
- 患者之前必须接受过一种治疗子宫内膜癌的化疗方案；初始治疗可能包括化学疗法、化学疗法和放射疗法，或巩固/维持疗法；化疗与作为放射增敏剂的主要放疗一起进行将被视为全身化疗方案
- 允许患者接受但不要求接受一种额外的细胞毒方案来治疗复发性或持续性疾病
患者可能已接受非细胞毒性（生物或靶向）药物作为初始治疗的一部分和/或用于管理复发性或持续性疾病，但以下情况除外（见下文注释）；允许先前的激素治疗，但必须至少在注册前一周停止
- 注意：不允许使用 PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂和/或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTor) 抑制剂（例如依维莫司、替西罗莫司）进行先前治疗；不允许先前使用 MEK 抑制剂（例如 AZD6244 或 selumetinib）进行治疗
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcl
- 血小板 >= 100,000/mcl
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 肌酐 =< 1.5 x 机构/实验室正常上限 (ULN) 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 50 毫升/分钟或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟
- 胆红素 =< 1.5 x ULN
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
- 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN
- 白蛋白 >= 2.5 克/分升
- 空腹血糖 < 160 毫克/分升
- 如果患者患有糖尿病，则血红蛋白 A1C (HbA1C) =< 8
- 机构/实验室正常范围内的促甲状腺激素 (TSH)
- 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) 大于或等于机构/实验室正常下限 (LLN)
- 国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN
- 对于服用 Coumadin 的患者，INR/凝血酶原时间 (PT)/PTT 必须 > 1.5 ULN
血流动力学参数：
- 收缩压 < 140 mmHg
- 舒张压 < 90 mmHg
- 在随机分组时，所有先前治疗相关的毒性必须为 CTCAE v4 级 =< 1（脱发除外）
- 筛查时空腹血糖值异常的患者将被排除（空腹血糖 >= 160）；此外，1 型糖尿病患者也将被排除在外；但是，如果在入组前诊断 >= 6 个月，并且如果在筛选时出现血红蛋白 A1C (HbA1C) =< 8%，则允许患有 2 型糖尿病的患者
- 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
- 有生育能力的妇女必须同意在进入研究之前和研究参与期间以及停药后 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；有生育能力的女性必须在随机分组前 14 天内进行血清妊娠试验阴性；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 患者必须满足规定的入院前要求
- 患者必须签署经批准的知情同意书和授权书，允许发布个人健康信息
排除标准：
- 既往接受过 GSK2141795 或任何其他 PI3K/AKT/MTOR 通路抑制剂治疗的患者
- 既往接受曲美替尼或任何其他 MEK 抑制剂治疗的患者
- 患有粘液性、鳞状、肉瘤或癌肉瘤的患者
- 如果在过去三年内存在任何其他恶性肿瘤的证据，则排除具有其他侵袭性恶性肿瘤病史的患者（非黑色素瘤皮肤癌除外）；如果患者之前的癌症治疗与该方案的资格相违背，则患者也被排除在外
- 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫的患者
- 有间质性肺病或肺炎病史的患者
- 已知对与曲美替尼、GSK2141795 或二甲亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或特异反应的患者
当前使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：
- 研究治疗期间的其他抗癌治疗
- 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
- 研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
应禁用或谨慎使用能有效抑制细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的药物；也应禁止使用 CYP3A 强诱导剂并可能降低 GSK2141795 暴露量的药物；作为 CYP3A4 或细胞色素 P450 家族 2、C 亚家族、多肽 8 (CYP2C8) 底物且治疗指数窄的药物可能被禁止；应谨慎使用作为 CYP3A4 或 CYP2C8 敏感底物的药物
- 将曲美替尼与作为 CYP2C8 底物的治疗窗窄的药物同时给药时应谨慎；应谨慎使用有效抑制或诱导 CYP3A4 的药物
- 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
研究期间禁用以下药物（包括但不限于）：
禁止-高度敏感和/或低治疗指数
- 西沙必利
- 匹莫齐特
- 阿司咪唑
- 瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶
禁用-CYP3A4 的强诱导剂/抑制剂
- 克拉霉素、泰利霉素、利福霉素类药物（例如利福平、利福布汀、利福喷丁）、醋竹桃霉素
- 伊曲康唑、酮康唑
- 奈法唑酮
- 阿扎那韦、地拉韦定、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈韦拉平
- 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠
以下药物（包括但不限于）可能会改变曲美替尼或 GSK2141795 的浓度或通过曲美替尼或 GSK2141795 改变其消除，应谨慎使用：
谨慎使用-可能影响曲美替尼或 GSK2141795 浓度的药物
- 奎尼丁、地尔硫卓、维拉帕米
- 氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、奈法唑酮
- 阿瑞匹坦、西咪替丁
- 氟康唑、特比萘芬、伏立康唑
- 环丙沙星、红霉素、异烟肼
- 米贝拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米
- 阿瑞匹坦、氧雄龙、替扎尼定、吉非贝齐
小心使用-可能抑制渗透性 (P)-糖蛋白 (gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的药物
- 威斯坡达
- 阿托伐他汀
- 卡维地洛
- 美沙酮
- 哌替啶
- 奥美拉唑
谨慎使用-药物浓度可能会被 trametinib 或 GSK2141795 改变
- 瑞格列奈、罗格列酮、吡格列酮
- 阿芬太尼，芬太尼
- 奎尼丁
- 西洛他唑
- 阿司咪唑
- 麦角胺、麦角胺、依曲普坦
- 匹莫齐特
- 丁螺环酮
- 非洛地平
- 西地那非、他达拉非、伐地那非
- 西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀
- 阿普唑仑、地西泮、咪达唑仑、三唑仑
- 环孢素、西罗莫司、他克莫司
- 西沙必利
- 环孢菌素、托拉塞米、氯喹、佐匹克隆
- 依普利农
- 氯喹、佐匹克隆
- 仅在咨询癌症治疗评估计划 (CTEP) 医学监测员后才允许使用瑞格列奈、罗格列酮和/或吡格列酮
- 已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（除非被清除）将被排除在外
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
- 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据/风险
心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：
- LVEF < LLN
- 使用 Bazett 公式 (QTcB) 校正心率的 QT 间期 >= 480 毫秒
- 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：注册前 30 天以上的受控心房颤动患者符合资格）
- 注册前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
- 装有心内除颤器或永久起搏器的患者
- 已知的心脏转移
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 怀孕或哺乳的患者；应建议有生育能力的妇女避免怀孕并使用有效的避孕方法；如果患者在接受曲美替尼和/或 GSK2141795 期间怀孕，则应向患者解释对胎儿的潜在危害
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：跨界
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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ACTIVE_COMPARATOR：第一组（曲美替尼）
患者在第 1-28 天接受曲美替尼 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
实现疾病进展的患者可以交叉到第 II 组。
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相关研究
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：II 组（曲美替尼和 Akt 抑制剂 GSK2141795）
患者在第 1-28 天接受曲美替尼 PO QD 和 Akt 抑制剂 GSK2141795 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
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相关研究
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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使用 RECIST 1.1 版（II 期）按方案管理的 PFS
大体时间：从研究开始到进展或死亡的持续时间，以先发生者为准，评估长达 5 年
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零假设将通过分层对数秩检验与替代方案进行检验。
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从研究开始到进展或死亡的持续时间，以先发生者为准，评估长达 5 年
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不良事件的频率定义为与人类使用药物相关的任何不良医学事件，无论是否被认为与药物有关
大体时间：最后一次研究治疗后最多 30 天
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使用美国国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 4.0 版中的描述进行报告。
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最后一次研究治疗后最多 30 天
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不良事件的严重程度，使用 NCI CTCAE 4.0 版（安全性评估和 II 期）分级
大体时间：最后一次研究治疗后最多 30 天
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最后一次研究治疗后最多 30 天
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剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率，根据当前版本的 NCI CTCAE（安全性评估）分级
大体时间：28天
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如果 12 名患者中有 3 名或更少的患者在疗程 1 中经历 DLT（包括由于毒性导致疗程 2 的治疗延迟超过 2 周），则该方案将被视为可安全用于 II 期研究。
如果 12 名患者中有 4 名或更多患者经历 DLT，则该方案将被宣布为不安全。
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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KRAS 状态（突变型或野生型）
大体时间：基线
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KRAS 突变对反应和 PFS 的影响将根据所采用的方案进行评估。
鉴于 KRAS+ 患者数量可能很少 (20%)，这些比较可能是非正式的（例如
Kaplan-Meier 生存估计）。
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基线
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按方案划分的肿瘤反应，使用 RECIST 评估
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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按方案划分的 PFS
大体时间：从研究开始到进展或死亡的持续时间，以先发生者为准，评估长达 5 年
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从研究开始到进展或死亡的持续时间，以先发生者为准，评估长达 5 年
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按方案划分的 OS
大体时间：从研究开始到死亡时间或最后一次接触日期的持续时间，评估长达 5 年
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将通过对数秩检验和 Cox 建模的方案来比较总生存期。
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从研究开始到死亡时间或最后一次接触日期的持续时间，评估长达 5 年
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KRAS 突变和方案的反应持续时间
大体时间：从反应的第一天到疾病进展或死亡，评估长达 5 年
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将使用 Kaplan-Meier 曲线评估反应持续时间。
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从反应的第一天到疾病进展或死亡，评估长达 5 年
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反应患者的比例
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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基线基因组生物标志物
大体时间：基线
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基线基因组生物标志物将根据方案的反应、PFS、OS（不包括交叉）和 KRAS 状态通过比值比和可能的比例风险估计进行评估。
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基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年9月30日
初级完成 (实际的)
2015年9月8日
研究完成 (实际的)
2015年9月8日
研究注册日期
首次提交
2013年9月3日
首先提交符合 QC 标准的
2013年9月3日
首次发布 (估计)
2013年9月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年10月14日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年10月13日
最后验证
2020年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2013-01659 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P50CA098258 (美国 NIH 拨款/合同)
- U10CA180868 (美国 NIH 拨款/合同)
- U10CA027469 (美国 NIH 拨款/合同)
- GOG-0229O (其他：CTEP)
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.