Trametinib met of zonder GSK2141795 bij de behandeling van patiënten met recidiverende of aanhoudende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten recidiverend of aanhoudend endometriumcarcinoom hebben, dat ongevoelig is voor curatieve therapie of gevestigde behandelingen; histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist

  • Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, uterien clear cell carcinoom en adenocarcinoom niet anders gespecificeerd (N.O.S.)

• Formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefsel moet worden ingediend bij Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-gecertificeerde KRAS-mutatietesten; resultaten moeten tijdens de registratie worden gerapporteerd op de geschiktheidschecklist om een ​​behandelingsopdracht te krijgen

  • Opmerking: als CLIA-gecertificeerde KRAS-mutatietumortesten beschikbaar zijn van lokale of andere bronnen (bijv. Foundation Medicine), kan dit rapport worden ingediend bij het Statistical and Data Center (SDC) om aan deze vereiste te voldoen
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben; meetbare ziekte wordt gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versie 1.1); meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter); elke laesie moet >= 10 mm zijn wanneer gemeten door computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of >= 20 mm gemeten met een thoraxfoto; lymfeklieren moeten >= 15 mm in de korte as zijn bij meting met CT of MRI
• Patiënten moeten ten minste één "doellaesie" hebben om te worden gebruikt om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1; tumoren binnen een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doel"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om de persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie
• Gynecologic Oncology Group (GOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Herstel van effecten van recente chirurgie, radiotherapie of chemotherapie
• Patiënten moeten vrij zijn van actieve infecties waarvoor antibiotica nodig zijn (met uitzondering van ongecompliceerde urineweginfectie [UTI])
• Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormonale therapie dient minimaal één week voor aanmelding te worden gestaakt
• Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief chemotherapie en immunotherapie, moet ten minste drie weken vóór registratie worden gestaakt; elk onderzoeksmiddel moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan de registratie worden stopgezet
• Eventuele eerdere bestralingen dienen minimaal vier weken voor aanmelding te worden gestaakt
• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de patiënt een grote operatie heeft ondergaan (bijv. ingrijpend: laparotomie, laparoscopie); er is geen vertraging in de behandeling van kleine ingrepen (bijv. tumorkernbiopsie)
• Patiënten moeten eerder één chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van endometriumcarcinoom; de initiële behandeling kan bestaan ​​uit chemotherapie, chemotherapie en radiotherapie, of consolidatie-/onderhoudstherapie; chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator ZAL worden geteld als een systemisch chemotherapieregime
• Patiënten mogen, maar zijn niet verplicht, één aanvullend cytotoxisch regime krijgen voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte

• Patiënten KUNNEN niet-cytotoxische (biologische of gerichte) middelen hebben gekregen als onderdeel van de initiële behandeling en/of voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte, met de onderstaande uitzonderingen (zie OPMERKING hieronder); eerdere hormoontherapie is toegestaan, maar moet minimaal een week voor registratie worden gestaakt

  • OPMERKING: eerdere therapie met PI3K-remmers, AKT-remmers en/of zoogdierdoelwit van rapamycine (mTor)-remmers (bijv. everolimus, temsirolimus) is NIET toegestaan; eerdere therapie met MEK-remmers (bijv. AZD6244 of selumetinib) is NIET toegestaan
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl
• Hemoglobine >= 9 g/dl
• Creatinine =< 1,5 x instelling/laboratorium bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Nuchtere glucose < 160 mg/dL
• Hemoglobine A1C (HbA1C) =< 8 als patiënt diabetes heeft
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen normale grenzen van instelling/laboratorium
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) groter dan of gelijk aan de ondergrens van normaal (LLN) van instelling/laboratorium door middel van echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN
• Voor patiënten die Coumadin gebruiken, moet INR/protrombinetijd (PT)/PTT > 1,5 ULN zijn

• Hemodynamische parameters:

  • Systolische bloeddruk < 140 mmHg
  • Diastolische bloeddruk < 90 mmHg
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten CTCAE v4-graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van randomisatie
• Patiënten met abnormale nuchtere glucosewaarden bij de screening worden uitgesloten (nuchtere glucose >= 160); daarnaast worden ook patiënten met diabetes type 1 uitgesloten; patiënten met type 2-diabetes worden echter toegelaten als de diagnose >= 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving is vastgesteld en als ze hemoglobine A1C (HbA1C) =< 8% vertonen bij de screening
• Patiënten moeten in staat zijn oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of ernstige resectie van de maag of darmen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek EN gedurende 4 maanden na stopzetting; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Patiënten moeten voldoen aan de toelatingseisen zoals gespecificeerd
• Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en toestemming hebben ondertekend voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met GSK2141795 of een andere remmer van de PI3K/AKT/MTOR-route
• Patiënten die eerder zijn behandeld met trametinib of een andere MEK-remmer
• Patiënten met slijm-, plaveisel-, sarcomen of carcinosarcomen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, worden uitgesloten als er in de afgelopen drie jaar enig bewijs is van andere maligniteiten; patiënten worden ook uitgesloten als hun eerdere kankerbehandeling een contra-indicatie vormt voor deelname aan dit protocol
• Patiënten met symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Patiënten met een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, GSK2141795 of dimethylsulfoxide (DMSO)

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)

• Geneesmiddelen die krachtig cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) remmen, moeten worden verboden of met voorzichtigheid worden gebruikt; geneesmiddelen die sterke CYP3A-inductoren zijn en die kunnen leiden tot lagere blootstellingen aan GSK2141795, moeten ook worden verboden; geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of cytochroom P450 familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8) met een smalle therapeutische breedte kunnen verboden zijn; geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4 of CYP2C8 moeten met voorzichtigheid worden gebruikt

  • Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van trametinib met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster die substraten zijn van CYP2C8; geneesmiddelen die CYP3A4 krachtig remmen of induceren, moeten met voorzichtigheid worden toegediend
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

  • De volgende medicijnen (inclusief maar niet beperkt tot) zijn verboden tijdens het onderzoek:

    • VERBODEN - zeer gevoelig en/of lage therapeutische index

      • cisapride
      • Pimozide
      • Astemizol
      • Rosuvastatine, sulfasalazine

    • VERBODEN - sterke inductoren/remmers van CYP3A4

      • Claritromycine, telitromycine, middelen uit de rifamycineklasse (bijv. rifampicine, rifabutine, rifapentine), troleandomycine
      • Itraconazol, ketoconazol
      • Nefazodon
      • Atazanavir, delavirdine, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapine
      • Carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne

  • De volgende medicijnen (inclusief maar niet beperkt tot) die de concentraties van trametinib of GSK2141795 kunnen veranderen of waarvan de eliminatie kan worden veranderd door trametinib of GSK2141795, moeten MET VOORZICHTIGHEID worden toegediend:

    • MET VOORZICHTIG GEBRUIK GEBRUIKEN - Geneesmiddelen die mogelijk de trametinib- of GSK2141795-concentraties kunnen beïnvloeden

      • Kinidine, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, nefazodon
      • Aprepitant, cimetidine
      • Fluconazol, terbinafine, voriconazol
      • Ciprofloxacine, erytromycine, isoniazide
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitant, oxandrolon, tizanidine, gemfibrozil

    • MET VOORZICHTIG GEBRUIK GEBRUIKEN - Geneesmiddelen die permeabiliteit (P) -glycoproteïne (gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) kunnen remmen

      • Valspodar
      • Atorvastatine
      • Carvedilol
      • Methadon
      • Meperidine
      • Omeprazol

    • MET VOORZICHTIG GEBRUIK GEBRUIKEN - Geneesmiddelen waarvan de concentratie kan worden veranderd door trametinib of GSK2141795

      • Repaglinide, rosiglitazon, pioglitazon
      • Alfentanil, fentanyl
      • Kinidine
      • Cilostazol
      • Astemizol
      • Diergotamine, ergotamine, eletriptan
      • Pimozide
      • Buspiron
      • Felodipine
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatine, lovastatine, simvastatine, atorvastatine
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
      • cisapride
      • Cyclosporine, torsemide, chloroquine, zopiclon
      • Eplerenon
      • Chloroquine, zopiclon
    • Gebruik van repaglinide, rosiglitazon en/of pioglitazon is alleen toegestaan ​​na overleg met de Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor
• Bekende infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (tenzij gewist) wordt uitgesloten
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • LVEF < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan registratie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch> 140 mmHg of diastolisch> 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht door antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers
  • Bekende hartmetastasen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; als een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib en/of GSK2141795 krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus aan de patiënt worden uitgelegd