Trametinib con o senza GSK2141795 nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale ricorrente o persistente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma endometriale ricorrente o persistente, refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti stabiliti; è richiesta la conferma istologica del tumore primario originale

  • Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, carcinoma epiteliale misto, carcinoma uterino a cellule chiare e adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.)

• Il tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina deve essere sottoposto al test di mutazione KRAS certificato dal Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA); i risultati devono essere riportati nella checklist di idoneità durante la registrazione per ricevere l'assegnazione del trattamento

  • Nota: se il test del tumore della mutazione KRAS certificato CLIA è disponibile da fonti locali o di altro tipo (ad es. Foundation Medicine), questo rapporto può essere inviato al Centro statistico e dati (SDC) per soddisfare questo requisito
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile; la malattia misurabile è definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione 1.1); malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare); ogni lesione deve essere >= 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico; o >= 20 mm se misurato mediante radiografia del torace; i linfonodi devono essere >= 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST versione 1.1; i tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia
• Performance status GOG (Ginecologic Oncology Group) pari a 0 o 1
• Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia e l'immunoterapia, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione; qualsiasi agente sperimentale deve essere sospeso almeno 30 giorni prima della registrazione
• Qualsiasi precedente radioterapia deve essere interrotta almeno quattro settimane prima della registrazione
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: laparotomia, laparoscopia); non vi è alcun ritardo nel trattamento per le procedure minori (ad esempio, biopsia del nucleo del tumore)
• I pazienti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico per la gestione del carcinoma dell'endometrio; il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia o terapia di consolidamento/mantenimento; la chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico
• I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, un regime citotossico aggiuntivo per la gestione della malattia ricorrente o persistente

• I pazienti POSSONO AVERE ricevuto uno o più agenti non citotossici (biologici o mirati) come parte del trattamento iniziale e/o per la gestione della malattia ricorrente o persistente, con le seguenti eccezioni (vedere la NOTA sotto); è consentita una precedente terapia ormonale, ma deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione

  • NOTA: NON è consentita una precedente terapia con inibitori di PI3K, inibitori di AKT e/o inibitori della rapamicina (mTor) nei mammiferi (ad es. everolimus, temsirolimus); NON è consentita una precedente terapia con inibitori MEK (ad es. AZD6244 o selumetinib)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl
• Piastrine >= 100.000/mcl
• Emoglobina >= 9 g/dl
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore normale istituzionale/di laboratorio (ULN) OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 ml/min
• Bilirubina =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Glicemia a digiuno < 160 mg/dL
• Emoglobina A1C (HbA1C) =< 8 se il paziente ha il diabete
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i limiti normali istituzionali/di laboratorio
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al limite inferiore normale istituzionale/laboratorio (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo parziale di tromboplastina (PTT) =< 1,5 x ULN
• Per i pazienti in trattamento con Coumadin, INR/tempo di protrombina (PT)/PTT deve essere > 1,5 ULN

• Parametri emodinamici:

  • Pressione arteriosa sistolica < 140 mmHg
  • Pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE v4 = < 1 (tranne l'alopecia) al momento della randomizzazione
• Saranno esclusi i pazienti con valori di glicemia a digiuno anomali allo screening (glicemia a digiuno >= 160); inoltre saranno esclusi anche i pazienti con diabete di tipo 1; tuttavia, i pazienti con diabete di tipo 2 saranno ammessi se diagnosticati >= 6 mesi prima dell'arruolamento e se presentano emoglobina A1C (HbA1C) =<8% allo screening
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non devono presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio E per 4 mesi dopo l'interruzione; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti devono soddisfare i requisiti pre-ingresso come specificato
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con GSK2141795 o qualsiasi altro inibitore della via PI3K/AKT/MTOR
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con trametinib o qualsiasi altro inibitore di MEK
• Pazienti con mucinoso, squamoso, sarcomi o carcinosarcomi
• I pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi tre anni; i pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica l'idoneità a questo protocollo
• Pazienti con metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Pazienti con nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib, GSK2141795 o dimetilsolfossido (DMSO)

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)

• I farmaci che inibiscono potentemente il citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) devono essere vietati o usati con cautela; dovrebbero essere vietati anche i farmaci che sono forti induttori del CYP3A e che possono comportare una minore esposizione di GSK2141795; i farmaci che sono substrati del CYP3A4 o del citocromo P450 famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) con un indice terapeutico ristretto possono essere vietati; i farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4 o del CYP2C8 devono essere usati con cautela

  • Si deve usare cautela quando si somministra trametinib in concomitanza con farmaci con finestre terapeutiche ristrette che sono substrati del CYP2C8; i farmaci che inibiscono o inducono potentemente il CYP3A4 devono essere somministrati con cautela
  • Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

  • I seguenti farmaci (inclusi ma non limitati a) sono vietati durante lo studio:

    • PROIBITO - alta sensibilità e/o basso indice terapeutico

      • Cisapride
      • Pimozide
      • Astemizolo
      • Rosuvastatina, sulfasalazina

    • PROIBITO-forti induttori/inibitori del CYP3A4

      • Claritromicina, telitromicina, agenti della classe della rifamicina (ad es. rifampicina, rifabutina, rifapentina), troleandomicina
      • Itraconazolo, ketoconazolo
      • Nefazodone
      • Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapina
      • Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina

  • I seguenti farmaci (inclusi ma non limitati a) che possono alterare le concentrazioni di trametinib o GSK2141795 o avere la loro eliminazione alterata da trametinib o GSK2141795 devono essere somministrati CON ATTENZIONE:

    • UTILIZZARE CON ATTENZIONE-Farmaci che influenzano potenzialmente le concentrazioni di trametinib o GSK2141795

      • chinidina, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, nefazodone
      • Aprepitant, cimetidina
      • Fluconazolo, terbinafina, voriconazolo
      • Ciprofloxacina, eritromicina, isoniazide
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitant, oxandrolone, tizanidina, gemfibrozil

    • UTILIZZARE CON ATTENZIONE-Farmaci che possono inibire la permeabilità (P)-glicoproteina (gp) e la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatina
      • Carvedilolo
      • Metadone
      • Meperidina
      • Omeprazolo

    • USARE CON ATTENZIONE-Farmaci la cui concentrazione può essere alterata da trametinib o GSK2141795

      • Repaglinide, rosiglitazone, pioglitazone
      • Alfentanil, fentanil
      • Chinidina
      • Cilostazolo
      • Astemizolo
      • Diergotamina, ergotamina, eletriptan
      • Pimozide
      • Buspirone
      • Felodipina
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus
      • Cisapride
      • Ciclosporina, torsemide, clorochina, zopiclone
      • Eplerenone
      • Clorochina, zopiclone
    • L'uso di repaglinide, rosiglitazone e/o pioglitazone è consentito solo previa consultazione con il Monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP)
• Verrà esclusa l'infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (a meno che non sia stata eliminata)
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • LVEF <LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della registrazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della registrazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti
  • Metastasi cardiache note
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti in gravidanza o allattamento; le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci; se una paziente rimane incinta mentre riceve trametinib e/o GSK2141795, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato alla paziente