Trametinibe com ou sem GSK2141795 no tratamento de pacientes com câncer de endométrio recorrente ou persistente

Critério de inclusão:

• As pacientes devem ter carcinoma endometrial recorrente ou persistente, refratário à terapia curativa ou aos tratamentos estabelecidos; confirmação histológica do tumor primário original é necessária

  • Pacientes com os seguintes tipos de células epiteliais histológicas são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, carcinoma epitelial misto, carcinoma de células claras uterinas e adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S.)

• O tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina deve ser submetido ao teste de mutação KRAS certificado pelo Baylor College of Medicine (BCM) - Laboratório de Genética do Câncer para Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA); os resultados devem ser relatados na lista de verificação de elegibilidade durante o registro para receber a designação de tratamento

  • Observação: se o teste de tumor de mutação KRAS certificado pela CLIA estiver disponível no local ou em outra fonte (por exemplo, Foundation Medicine), este relatório pode ser enviado ao Statistical and Data Center (SDC) para atender a esse requisito
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável; doença mensurável é definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1); doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado); cada lesão deve ter >= 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou medida do paquímetro por exame clínico; ou >= 20 mm quando medido por radiografia de tórax; os gânglios linfáticos devem ter >= 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM
• Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo, conforme definido pelo RECIST versão 1.1; tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia
• Status de desempenho do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) de 0 ou 1
• Recuperação de efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia
• Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessite de antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário [ITU])
• Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro
• Qualquer outra terapia prévia dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia e imunoterapia, deve ser suspensa pelo menos três semanas antes do registro; qualquer agente investigativo deve ser descontinuado pelo menos 30 dias antes do registro
• Qualquer terapia de radiação anterior deve ser descontinuada pelo menos quatro semanas antes do registro
• Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde que o paciente foi submetido a qualquer cirurgia de grande porte (por exemplo, grande: laparotomia, laparoscopia); não há atraso no tratamento de procedimentos menores (por exemplo, biópsia tumoral)
• As pacientes devem ter feito um regime quimioterápico anterior para tratamento de carcinoma endometrial; o tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia ou terapia de consolidação/manutenção; a quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica
• Os pacientes podem receber, mas não são obrigados a receber, um regime citotóxico adicional para tratamento de doença recorrente ou persistente

• Os pacientes PODEM TER recebido agentes não citotóxicos (biológicos ou direcionados) como parte do tratamento inicial e/ou para controle de doença recorrente ou persistente, com as exceções indicadas abaixo (consulte a NOTA abaixo); terapia hormonal prévia é permitida, mas deve ser interrompida pelo menos uma semana antes do registro

  • OBSERVAÇÃO: terapia prévia com inibidores de PI3K, inibidores de AKT e/ou inibidores de alvo de rapamicina em mamíferos (mTor) (por exemplo, everolimo, temsirolimo) NÃO é permitido; terapia anterior com inibidores de MEK (por exemplo, AZD6244 ou selumetinibe) NÃO é permitida
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcl
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Creatinina =< 1,5 x limite superior institucional/laboratorial do normal (ULN) OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 ml/min
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Fosfatase alcalina = < 2,5 x LSN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Glicemia em jejum < 160 mg/dL
• Hemoglobina A1C (HbA1C) = < 8 se o paciente tiver diabetes
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da normalidade institucional/laboratorial
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual ao limite inferior do normal institucional/laboratorial (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• Para pacientes em Coumadin, INR/tempo de protrombina (PT)/PTT deve ser > 1,5 LSN

• Parâmetros hemodinâmicos:

  • Pressão arterial sistólica < 140 mmHg
  • Pressão arterial diastólica < 90 mmHg
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser grau CTCAE v4 = < 1 (exceto alopecia) no momento da randomização
• Pacientes com valores anormais de glicemia de jejum na triagem serão excluídos (glicemia de jejum >= 160); além disso, também serão excluídos pacientes com diabetes tipo 1; no entanto, pacientes com diabetes tipo 2 serão permitidos se diagnosticados >= 6 meses antes da inscrição e se apresentarem hemoglobina A1C (HbA1C) = < 8% na triagem
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não devem apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo E por 4 meses após a descontinuação; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 14 dias antes da randomização; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Os pacientes devem atender aos requisitos de pré-entrada conforme especificado
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram terapia anterior com GSK2141795 ou qualquer outro inibidor da via PI3K/AKT/MTOR
• Pacientes que fizeram terapia anterior com trametinibe ou qualquer outro inibidor de MEK
• Pacientes com tumores mucinosos, escamosos, sarcomas ou carcinossarcomas
• Pacientes com história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos três anos; os pacientes também são excluídos se o tratamento anterior contra o câncer contraindicar a elegibilidade deste protocolo
• Pacientes com metástase leptomeníngea ou cerebral sintomática ou não tratada ou compressão da medula espinhal
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Pacientes com reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, GSK2141795 ou dimetil sulfóxido (DMSO)

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)

• Drogas que inibem potentemente o citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) devem ser proibidas ou usadas com cautela; medicamentos que são fortes indutores de CYP3A e podem resultar em exposições menores de GSK2141795 também devem ser proibidos; medicamentos que são substratos de CYP3A4 ou citocromo P450 família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) com um índice terapêutico estreito podem ser proibidos; medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A4 ou CYP2C8 devem ser usados ​​com cautela

  • Deve-se ter cuidado ao administrar trametinibe concomitantemente com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que são substratos do CYP2C8; medicamentos que inibem ou induzem potentemente o CYP3A4 devem ser administrados com cautela
  • Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

  • Os seguintes medicamentos (incluindo, mas não limitados a) são proibidos durante o estudo:

    • PROIBIDO - alta sensibilidade e/ou baixo índice terapêutico

      • Cisaprida
      • Pimozida
      • astemizol
      • Rosuvastatina, sulfasalazina

    • PROIBIDOS-indutores/inibidores fortes do CYP3A4

      • Claritromicina, telitromicina, agentes da classe da rifamicina (por exemplo, rifampicina, rifabutina, rifapentina), troleandomicina
      • Itraconazol, cetoconazol
      • Nefazodona
      • Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapina
      • Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

  • Os seguintes medicamentos (incluindo, entre outros) que podem alterar as concentrações de trametinibe ou GSK2141795 ou ter sua eliminação alterada por trametinibe ou GSK2141795 devem ser administrados COM CUIDADO:

    • USE COM CUIDADO - Drogas que podem afetar as concentrações de trametinibe ou GSK2141795

      • Quinidina, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, nefazodona
      • Aprepitant, cimetidina
      • Fluconazol, terbinafina, voriconazol
      • Ciprofloxacina, eritromicina, isoniazida
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitanto, oxandrolona, ​​tizanidina, gemfibrozil

    • USE COM CUIDADO - Drogas que podem inibir a permeabilidade (P)-glicoproteína (gp) e a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)

      • Valspodar
      • atorvastatina
      • carvedilol
      • Metadona
      • Meperidina
      • Omeprazol

    • USAR COM CUIDADO- Medicamentos que podem ter suas concentrações alteradas por trametinibe ou GSK2141795

      • Repaglinida, rosiglitazona, pioglitazona
      • Alfentanil, fentanil
      • quinidina
      • cilostazol
      • astemizol
      • Diergotamina, ergotamina, eletriptano
      • Pimozida
      • Buspirona
      • felodipina
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Ciclosporina, sirolimo, tacrolimo
      • Cisaprida
      • Ciclosporina, torsemida, cloroquina, zopiclona
      • Eplerenona
      • Cloroquina, zopiclona
    • O uso de repaglinida, rosiglitazona e/ou pioglitazona é permitido somente após consulta ao Monitor Médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP)
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (a menos que seja eliminada) será excluída
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • FEVE < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do registro são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao registo
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes grávidas ou amamentando; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente engravidar enquanto estiver recebendo trametinibe e/ou GSK2141795, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente