Trametinib s nebo bez GSK2141795 při léčbě pacientek s recidivujícím nebo přetrvávajícím karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria, který je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu; je nutné histologické potvrzení původního primárního nádoru

  • Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, smíšený epiteliální karcinom, děložní světlý karcinom a jinak nespecifikovaný adenokarcinom (N.O.S.)

• Nádorová tkáň fixovaná ve formalínu a zalitá v parafínu musí být předložena Baylor College of Medicine (BCM) – Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) – certifikovanému testování mutace KRAS; výsledky musí být nahlášeny na kontrolním seznamu způsobilosti během registrace, aby bylo možné přiřadit léčbu

  • Poznámka: Pokud je testování nádoru mutace KRAS s certifikací CLIA dostupné z místního nebo jiného zdroje (např. Foundation Medicine), lze tuto zprávu odeslat do Statistického a datového centra (SDC), aby byl splněn tento požadavek
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění; měřitelné onemocnění je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze 1.1); měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být >= 10 mm při měření počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo >= 20 mm při měření rentgenem hrudníku; lymfatické uzliny musí být >= 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST verze 1.1; nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie
• Stav výkonnosti gynekologické onkologické skupiny (GOG) 0 nebo 1
• Zotavení z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie
• Pacienti by neměli mít aktivní infekci vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest [UTI])
• Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací
• Jakákoli další předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně chemoterapie a imunoterapie, musí být ukončena nejméně tři týdny před registrací; jakákoliv zkoumaná látka musí být ukončena nejméně 30 dní před registrací
• Jakákoli předchozí radiační terapie musí být přerušena nejméně čtyři týdny před registrací
• Od doby, kdy pacient podstoupil jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: laparotomie, laparoskopie), musí uplynout alespoň 4 týdny; nedochází k žádnému zpoždění v léčbě u menších výkonů (např. biopsie jádra nádoru)
• Pacientky musely mít jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinomu endometria; počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii nebo konsolidační/udržovací terapii; chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie
• Pacienti mohou dostávat, ale nemusí dostávat jeden další cytotoxický režim pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění

• Pacienti MOHLI dostávat necytotoxické (biologické nebo cílené) látky jako součást počáteční léčby a/nebo zvládání rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění, s níže uvedenými výjimkami (viz POZNÁMKA níže); předchozí hormonální terapie je povolena, ale musí být přerušena alespoň týden před registrací

  • POZNÁMKA: Předchozí léčba inhibitory PI3K, inhibitory AKT a/nebo savčími cílovými inhibitory rapamycinu (mTor) (např. everolimus, temsirolimus) NENÍ povolena; předchozí léčba inhibitory MEK (např. AZD6244 nebo selumetinib) NENÍ povolena
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální/laboratorní horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočítaná clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Glukóza nalačno < 160 mg/dl
• Hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8, pokud má pacient diabetes
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci ústavních/laboratorních normálních limitů
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) větší nebo rovna institucionální/laboratorní dolní hranici normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigated akvizice (MUGA)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN
• U pacientů užívajících Coumadin musí být INR/protrombinový čas (PT)/PTT > 1,5 ULN

• Hemodynamické parametry:

  • Systolický krevní tlak < 140 mmHg
  • Diastolický krevní tlak < 90 mmHg
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době randomizace stupně CTCAE v4 =< 1 (kromě alopecie)
• Pacienti s abnormálními hodnotami glukózy nalačno při screeningu budou vyloučeni (glykémie nalačno >= 160); kromě toho budou vyloučeni i pacienti s diabetem 1. typu; pacienti s diabetem 2. typu však budou povoleni, pokud budou diagnostikováni >= 6 měsíců před zařazením a pokud mají hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % při screeningu
• Pacienti musí být schopni polknout a udržet si perorálně podaný lék a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii A po dobu 4 měsíců po jejím ukončení souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti musí splňovat předepsané požadavky na vstup
• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu GSK2141795 nebo jiným inhibitorem dráhy PI3K/AKT/MTOR
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni trametinibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem MEK
• Pacienti, kteří mají mucinózní, skvamózní, sarkomy nebo karcinosarkomy
• Pacienti s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu, jsou vyloučeni, pokud je v posledních třech letech přítomna jiná malignita; pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny kontraindikuje způsobilost tohoto protokolu
• Pacienti se symptomatickými nebo neléčenými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami nebo kompresí míchy
• Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy
• Pacienti se známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakcí nebo idiosynkrazií na léky chemicky příbuzné trametinibu, GSK2141795 nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nelékové terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)

• Léky, které silně inhibují cytochrom P450 rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), by měly být zakázány nebo používány s opatrností; léky, které jsou silnými induktory CYP3A a mohou vést k nižší expozici GSK2141795, by měly být rovněž zakázány; léky, které jsou substráty CYP3A4 nebo cytochromu P450 rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8) s úzkým terapeutickým indexem mohou být zakázány; léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo CYP2C8, by měly být používány s opatrností

  • Při podávání trametinibu souběžně s léky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou substráty CYP2C8, je třeba opatrnosti; léky, které silně inhibují nebo indukují CYP3A4, by měly být podávány s opatrností
  • Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

  • Následující léky (včetně, ale bez omezení) jsou během studie zakázány:

    • ZAKÁZÁNO-vysoce citlivý a/nebo nízký terapeutický index

      • Cisaprid
      • pimozid
      • astemizol
      • Rosuvastatin, sulfasalazin

    • ZAKÁZANÉ – silné induktory/inhibitory CYP3A4

      • Klaritromycin, telithromycin, látky třídy rifamycinu (např. rifampin, rifabutin, rifapentin), troleandomycin
      • itrakonazol, ketokonazol
      • Nefazodon
      • Atazanavir, delavirdin, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapin
      • Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • Následující léky (včetně, ale bez omezení), které mohou změnit koncentrace trametinibu nebo GSK2141795 nebo jejichž eliminace trametinibem nebo GSK2141795 mohou být podávány S OPATRNOSTÍ:

    • POUŽÍVEJTE S POZORNOSTÍ – Léky potenciálně ovlivňující koncentrace trametinibu nebo GSK2141795

      • Chinidin, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, nefazodon
      • Aprepitant, cimetidin
      • Flukonazol, terbinafin, vorikonazol
      • Ciprofloxacin, erythromycin, isoniazid
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitant, oxandrolon, tizanidin, gemfibrozil

    • POUŽÍVEJTE S POZORNOSTÍ – Léky, které mohou inhibovat permeabilitu (P)-glykoprotein (gp) a protein rezistence rakoviny prsu (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatin
      • Carvedilol
      • metadon
      • meperidin
      • omeprazol

    • POUŽÍVEJTE S POZORNOSTÍ – Léky, jejichž koncentrace může být ovlivněna trametinibem nebo GSK2141795

      • Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon
      • Alfentanil, fentanyl
      • chinidin
      • Cilostazol
      • astemizol
      • Diergotamin, ergotamin, eletriptan
      • pimozid
      • buspirone
      • Felodipin
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Cyklosporin, sirolimus, takrolimus
      • Cisaprid
      • Cyklosporin, torsemid, chlorochin, zopiklon
      • Eplerenon
      • Chlorochin, zopiklon
    • Použití repaglinidu, rosiglitazonu a/nebo pioglitazonu je povoleno pouze po konzultaci s lékařským monitorem programu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP)
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pokud není odstraněna) bude vyloučena
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • LVEF < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před registrací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před registrací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory
  • Známé srdeční metastázy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• těhotné nebo kojící pacientky; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinné metody antikoncepce; pokud pacientka otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib a/nebo GSK2141795, je třeba pacientce vysvětlit možné riziko pro plod