Trametinibi GSK2141795:n kanssa tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva tai jatkuva kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava toistuva tai jatkuva endometriumin syöpä, joka ei kestä parantavaa hoitoa tai vakiintuneita hoitoja; alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen vahvistus vaaditaan

  • Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: endometrioidi adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, erilaistumaton karsinooma, sekaepiteelisyöpä, kohdun kirkassolusyöpä ja adenokarsinooma, jota ei ole muuten määritelty (N.O.S.)

• Formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu kasvainkudos on toimitettava Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidulle KRAS-mutaatiotestaukselle; tulokset on raportoitava kelpoisuustarkistuslistalla ilmoittautumisen yhteydessä, jotta hoitomääräystä voidaan saada

  • Huomautus: jos CLIA-sertifioitu KRAS-mutaatiokasvaintestaus on saatavilla paikallisesta tai muusta lähteestä (esim. Foundation Medicine), tämä raportti voidaan toimittaa tilasto- ja tietokeskukseen (SDC) tämän vaatimuksen täyttämiseksi.
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus; mitattavissa oleva sairaus määritellään Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerillä (versio 1.1); mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin kirjattava halkaisija); jokaisen leesion on oltava >= 10 mm mitattuna tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai >= 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna; imusolmukkeiden on oltava >= 15 mm lyhyellä akselilla mitattuna TT:llä tai MRI:llä
• Potilailla on oltava vähintään yksi "kohdeleesio", jota käytetään tämän protokollan vasteen arvioimiseen RECIST-version 1.1 määrittelemällä tavalla. kasvaimet aiemmin säteilytetyssä kentässä luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu tai ellei oteta biopsiaa, joka vahvistaa säilymisen vähintään 90 päivää sädehoidon päättymisen jälkeen
• Gynecologic Oncology Groupin (GOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1
• Toipuminen viimeaikaisen leikkauksen, sädehoidon tai kemoterapian vaikutuksista
• Potilailla ei saa olla aktiivista antibiootteja vaativaa infektiota (lukuun ottamatta komplisoitumatonta virtsatieinfektiota [UTI])
• Kaikki pahanlaatuiseen kasvaimeen suunnattu hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen rekisteröintiä
• Kaikki muu aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen kohdistettu hoito, mukaan lukien kemoterapia ja immunoterapia, on keskeytettävä vähintään kolme viikkoa ennen rekisteröintiä; kaikki tutkimusagentit on lopetettava vähintään 30 päivää ennen rekisteröintiä
• Kaikki aikaisempi sädehoito on keskeytettävä vähintään neljä viikkoa ennen rekisteröintiä
• Vähintään 4 viikkoa on kulunut siitä, kun potilaalle tehtiin suuri leikkaus (esim. suuri: laparotomia, laparoskopia); pienten toimenpiteiden hoidossa ei ole viivettä (esim. kasvaimen ydinbiopsia)
• Potilailla on täytynyt olla yksi aiempi kemoterapeuttinen hoito-ohjelma kohdun limakalvon karsinooman hoitoon; alkuhoito voi sisältää kemoterapiaa, kemoterapiaa ja sädehoitoa tai konsolidointi-/ylläpitohoitoa; kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi
• Potilaat voivat saada, mutta heidän ei tarvitse saada, yksi sytotoksinen lisähoito uusiutuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon

• Potilaat OVAT SAATTAneet saada sytotoksisia (biologisia tai kohdennettuja) aineita osana alkuhoitoa ja/tai toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon alla mainittuja poikkeuksia lukuun ottamatta (katso HUOMAUTUS alla); aiempi hormonihoito on sallittu, mutta se on lopetettava vähintään viikkoa ennen ilmoittautumista

  • HUOMAUTUS: Aiempi hoito PI3K-estäjillä, AKT-estäjillä ja/tai nisäkäskohteilla rapamysiinin (mTor) estäjillä (esim. everolimuusi, temsirolimuusi) EI ole sallittua; aikaisempi hoito MEK-estäjillä (esim. AZD6244 tai selumetinibi) EI ole sallittua
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Kreatiniini = < 1,5 x laitos/laboratorio normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 50 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min
• Bilirubiini = < 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• Paastoglukoosi < 160 mg/dl
• Hemoglobiini A1C (HbA1C) = < 8, jos potilaalla on diabetes
• Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) laitosten/laboratorionormien rajoissa
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on suurempi tai yhtä suuri kuin laitos/laboratorio normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN
• Coumadinia saavilla potilailla INR/protrombiiniajan (PT)/PTT:n on oltava > 1,5 ULN

• Hemodynaamiset parametrit:

  • Systolinen verenpaine < 140 mmHg
  • Diastolinen verenpaine < 90 mmHg
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava CTCAE v4 -luokkaa = < 1 (paitsi hiustenlähtö) satunnaistamisen aikana
• Potilaat, joiden paastoglukoosiarvot poikkeavat seulonnassa, suljetaan pois (paastoglukoosi >= 160); lisäksi tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat suljetaan pois; Tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat kuitenkin sallitaan, jos heillä diagnosoidaan >= 6 kuukautta ennen ilmoittautumista ja jos hemoglobiini A1C (HbA1C) = < 8 % seulonnassa
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan JA 4 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista; Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaiden on täytettävä sisääntuloa edeltävät vaatimukset
• Potilaiden on oltava allekirjoittaneet hyväksytty tietoon perustuva suostumus ja valtuutus, joka mahdollistaa henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa GSK2141795:llä tai millä tahansa muulla PI3K/AKT/MTOR-reitin estäjillä
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa trametinibillä tai millä tahansa muulla MEK-estäjillä
• Potilaat, joilla on limakalvo-, squamous-, sarkoomi- tai karsinosarkoomia
• Potilaat, joilla on ollut muita invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, suljetaan pois, jos on näyttöä muista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen kolmen vuoden aikana. potilaat suljetaan myös pois, jos heidän aikaisempi syöpähoitonsa on vasta-aiheinen tämän protokollan kelpoisuuden
• Potilaat, joilla on oireinen tai hoitamaton leptomeningeaalinen tai aivometastaasi tai selkäytimen kompressio
• Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Potilaat, joilla tiedetään olevan välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua trametinibille, GSK2141795:lle tai dimetyylisulfoksidille (DMSO)

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, sahapalmeto tai ginseng)

• Lääkkeet, jotka estävät tehokkaasti sytokromi P450:n perhettä 3, alaryhmää A, polypeptidiä 4 (CYP3A4), tulee kieltää tai niitä tulee käyttää varoen. lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n indusoijia ja voivat vähentää GSK2141795-altistusta, olisi myös kiellettävä; lääkkeet, jotka ovat CYP3A4:n tai sytokromi P450:n perheen 2, alaryhmän C, polypeptidin 8 (CYP2C8) substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, voidaan kieltää; lääkkeitä, jotka ovat herkkiä CYP3A4:n tai CYP2C8:n substraatteja, tulee käyttää varoen

  • Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa trametinibia samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapeat terapeuttiset ikkunat ja jotka ovat CYP2C8:n substraatteja. lääkkeitä, jotka estävät tai indusoivat voimakkaasti CYP3A4:ää, tulee antaa varoen
  • Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

  • Seuraavat lääkkeet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta) ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana:

    • KIELLETTY - erittäin herkkä ja/tai matala terapeuttinen indeksi

      • Sisapridi
      • Pimotsidi
      • Astemitsoli
      • Rosuvastatiini, sulfasalatsiini

    • KIELLETTY - vahvat CYP3A4:n indusoijat/estäjät

      • Klaritromysiini, telitromysiini, rifamysiiniluokan aineet (esim. rifampiini, rifabutiini, rifapentiini), troleandomysiini
      • Itrakonatsoli, ketokonatsoli
      • Nefatsodoni
      • Atatsanaviiri, delavirdiini, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, nevirapiini
      • Karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

  • Seuraavia lääkkeitä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta), jotka voivat muuttaa trametinibin tai GSK2141795:n pitoisuuksia tai trametinibin tai GSK2141795:n vaikutuksesta muuttaa niiden eliminaatiota, tulee antaa VAROVAISESTI:

    • KÄYTÄ VAROITUS: Lääkkeet, jotka voivat vaikuttaa trametinibin tai GSK2141795:n pitoisuuksiin

      • Kinidiini, diltiatseemi, verapamiili
      • Fluvoksamiini, fluoksetiini, paroksetiini, nefatsodoni
      • Aprepitantti, simetidiini
      • Flukonatsoli, terbinafiini, vorikonatsoli
      • Siprofloksasiini, erytromysiini, isoniatsidi
      • Mibefradiili, diltiatseemi, verapamiili
      • Aprepitantti, oksandroloni, titsanidiini, gemfibrotsiili

    • KÄYTÄ HUOMIOON - Lääkkeet, jotka voivat estää läpäisevyyttä (P)-glykoproteiinia (gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinia (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatiini
      • Carvedilol
      • Metadoni
      • Meperidiini
      • Omepratsoli

    • KÄYTÄ HUOMIOON - Lääkkeet, joiden pitoisuuksia trametinibi tai GSK2141795 voi muuttaa

      • Repaglinidi, rosiglitatsoni, pioglitatsoni
      • Alfentaniili, fentanyyli
      • Kinidiini
      • silostatsoli
      • Astemitsoli
      • Diergotamiini, ergotamiini, eletriptaani
      • Pimotsidi
      • Buspironi
      • Felodipiini
      • Sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili
      • Serivastatiini, lovastatiini, simvastatiini, atorvastatiini
      • Alpratsolaami, diatsepaami, midatsolaami, triatsolaami
      • Siklosporiini, sirolimuusi, takrolimuusi
      • Sisapridi
      • Syklosporiini, torsemidi, klorokiini, tsopikloni
      • Eplerenoni
      • Klorokiini, tsopikloni
    • Repaglinidin, rosiglitatsonin ja/tai pioglitatsonin käyttö on sallittua vasta sen jälkeen, kun on kuultu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitorin kanssa.
• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (ellei sitä ole poistettu) suljetaan pois
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyinen näyttö/riski

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • LVEF < LLN
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeellä Bazettin kaavalla (QTcB) >= 480 ms
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen rekisteröintiä, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoon reagoimaton hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainehoidolla
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät; hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa välttämään raskautta ja käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä; jos potilas tulee raskaaksi, kun potilas saa trametinibia ja/tai GSK2141795:tä, potilaalle tulee selittää mahdollinen vaara sikiölle