Trametinib med eller uden GSK2141795 til behandling af patienter med tilbagevendende eller vedvarende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende endometriekarcinom, som er modstandsdygtige over for helbredende terapi eller etablerede behandlinger; histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet

  • Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalificerede: endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret carcinom, blandet epitelcarcinom, uterin clearcelle carcinom og adenocarcinom ikke andet specificeret (N.O.S.)

• Formalinfikseret, paraffinindlejret tumorvæv skal indsendes til Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret KRAS-mutationstestning; resultater skal rapporteres på berettigelsestjeklisten under registreringen for at modtage behandlingsopgave

  • Bemærk: hvis CLIA-certificeret KRAS-mutationstumortestning er tilgængelig fra lokal eller anden kilde (f.eks. Foundation Medicine), kan denne rapport indsendes til Statistical and Data Center (SDC) for at opfylde dette krav
• Alle patienter skal have målbar sygdom; målbar sygdom er defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (version 1.1); målbar sygdom defineres som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres); hver læsion skal være >= 10 mm, når den måles ved computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller >= 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax; lymfeknuder skal være >= 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR
• Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST version 1.1; tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling
• Gynecologic Oncology Group (GOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Restitution fra virkningerne af nylig operation, strålebehandling eller kemoterapi
• Patienter bør være fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion [UTI])
• Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering
• Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive kemoterapi og immunterapi, skal seponeres mindst tre uger før registrering; ethvert forsøgsmiddel skal seponeres mindst 30 dage før registrering
• Enhver tidligere strålebehandling skal seponeres mindst fire uger før registrering
• Der skal være gået mindst 4 uger, siden patienten gennemgik en større operation (f.eks. større: laparotomi, laparoskopi); der er ingen forsinkelse i behandlingen af ​​mindre procedurer (f.eks. tumorkernebiopsi)
• Patienter skal have haft et tidligere kemoterapeutisk regime til behandling af endometriekarcinom; indledende behandling kan omfatte kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi; kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime
• Patienter har lov til at modtage, men er ikke forpligtet til at modtage, en yderligere cytotoksisk kur til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom

• Patienter KAN HAVE modtaget ikke-cytotoksiske (biologiske eller målrettede) midler som en del af den indledende behandling og/eller til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom, med de nedenfor angivne undtagelser (se BEMÆRK nedenfor); forudgående hormonbehandling er tilladt, men skal seponeres mindst en uge før registrering

  • BEMÆRK: Tidligere behandling med PI3K-hæmmere, AKT-hæmmere og/eller pattedyrmål for rapamycin (mTor)-hæmmere (f.eks. everolimus, temsirolimus) er IKKE tilladt; tidligere behandling med MEK-hæmmere (f.eks. AZD6244 eller selumetinib) er IKKE tilladt
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcl
• Blodplader >= 100.000/mcl
• Hæmoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel/laboratorie øvre normalgrænse (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatinin clearance >= 50 ml/min.
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Fastende glukose < 160 mg/dL
• Hæmoglobin A1C (HbA1C) =< 8 hvis patienten har diabetes
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for institutionelle/laboratorienormale grænser
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end eller lig med institutionel/laboratorisk nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)
• International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• For patienter på Coumadin skal INR/protrombintid (PT)/PTT være > 1,5 ULN

• Hæmodynamiske parametre:

  • Systolisk blodtryk < 140 mmHg
  • Diastolisk blodtryk < 90 mmHg
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være CTCAE v4 grad =< 1 (undtagen alopeci) på randomiseringstidspunktet
• Patienter med unormale fastende glukoseværdier ved screening vil blive udelukket (fastende glukose >= 160); desuden vil patienter med type 1-diabetes også blive udelukket; dog vil patienter med type 2-diabetes være tilladt, hvis diagnosticeret >= 6 måneder før indskrivning, og hvis de viser sig med hæmoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screening
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed OG i 4 måneder efter seponering; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Patienter skal opfylde krav før indrejse som specificeret
• Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har haft behandling med GSK2141795 eller en hvilken som helst anden PI3K/AKT/MTOR-vejhæmmer
• Patienter, der tidligere har været i behandling med trametinib eller enhver anden MEK-hæmmer
• Patienter, der har slim-, plade-, sarkomer eller carcinosarkomer
• Patienter med en anamnese med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudkræft, er udelukket, hvis der er tegn på, at andre maligne sygdomme er til stede inden for de sidste tre år; patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindikerer denne protokol berettigelse
• Patienter med symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Patienter med kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, GSK2141795 eller dimethylsulfoxid (DMSO)

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Samtidig brug af alle urtetilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)

• Lægemidler, der kraftigt hæmmer cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), bør forbydes eller anvendes med forsigtighed; lægemidler, der er stærke inducere af CYP3A og kan resultere i lavere eksponeringer af GSK2141795, bør også forbydes; lægemidler, der er substrater for CYP3A4 eller cytochrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) med et snævert terapeutisk indeks kan være forbudt; lægemidler, der er følsomme substrater for CYP3A4 eller CYP2C8, bør bruges med forsigtighed

  • Der bør udvises forsigtighed, når trametinib doseres samtidig med medicin med snævre terapeutiske vinduer, som er substrater for CYP2C8; lægemidler, der potent hæmmer eller inducerer CYP3A4, bør administreres med forsigtighed
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

  • Følgende medicin (herunder men ikke begrænset til) er forbudt under undersøgelsen:

    • FORBUDT-højfølsomt og/eller lavt terapeutisk indeks

      • Cisaprid
      • Pimozid
      • Astemizol
      • Rosuvastatin, sulfasalazin

    • FORBUDT-stærke inducere/hæmmere af CYP3A4

      • Clarithromycin, telithromycin, rifamycin klasse midler (f.eks. rifampin, rifabutin, rifapentin), troleandomycin
      • Itraconazol, ketoconazol
      • Nefazodon
      • Atazanavir, delavirdin, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapin
      • Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

  • Følgende medicin (herunder, men ikke begrænset til), der kan ændre koncentrationerne af trametinib eller GSK2141795 eller få deres elimination ændret af trametinib eller GSK2141795, bør administreres MED FORSIGTIGHED:

    • BRUG MED FORSIGTIGhed - Lægemidler, der potentielt påvirker trametinib- eller GSK2141795-koncentrationer

      • Quinidin, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, nefazodon
      • Aprepitant, cimetidin
      • Fluconazol, terbinafin, voriconazol
      • Ciprofloxacin, erythromycin, isoniazid
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitant, oxandrolone, tizanidin, gemfibrozil

    • BRUG MED FORSIGTIGhed - Lægemidler, der kan hæmme permeabilitet (P)-glykoprotein (gp) og brystkræftresistensprotein (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatin
      • Carvedilol
      • Metadon
      • Meperidin
      • Omeprazol

    • BRUG MED FORSIGTIGhed - Lægemidler, der kan få deres koncentrationer ændret af trametinib eller GSK2141795

      • Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon
      • Alfentanil, fentanyl
      • Quinidin
      • Cilostazol
      • Astemizol
      • Diergotamin, ergotamin, eletriptan
      • Pimozid
      • Buspiron
      • Felodipin
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Cyclosporin, sirolimus, tacrolimus
      • Cisaprid
      • Cyclosporin, torsemid, chloroquin, zopiclon
      • Eplerenon
      • Klorokin, zopiclon
    • Brug af repaglinid, rosiglitazon og/eller pioglitazon er kun tilladt efter samråd med Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor
• Kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (medmindre fjernet) vil blive udelukket
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • LVEF < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før registrering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før registrering
  • Historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanente pacemakere
  • Kendte hjertemetastaser
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter, der er gravide eller ammer; kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; hvis en patient bliver gravid, mens patienten får trametinib og/eller GSK2141795, skal den potentielle fare for fosteret forklares for patienten