Траметиниб с GSK2141795 или без него при лечении пациентов с рецидивирующим или персистирующим раком эндометрия

Критерии включения:

• У пациентов должна быть рецидивирующая или персистирующая карцинома эндометрия, которая не поддается радикальной терапии или установленным методам лечения; требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли

  • Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, смешанная эпителиальная карцинома, светлоклеточная карцинома матки и аденокарцинома, не уточненная иначе (N.O.S.)

• Опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином, должна быть отправлена ​​в Медицинский колледж Бэйлора (BCM) — Лаборатория генетики рака для клинических лабораторных улучшений (CLIA), сертифицированная для тестирования на мутацию KRAS; результаты должны быть указаны в контрольном списке приемлемости во время регистрации, чтобы получить назначение лечения

  • Примечание: если CLIA-сертифицированное тестирование опухоли на мутацию KRAS доступно в местном или другом источнике (например, Foundation Medicine), этот отчет можно отправить в Центр статистики и данных (SDC) для выполнения этого требования.
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание; поддающееся измерению заболевание определяется Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1); поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено RECIST версии 1.1; опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документировано прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Статус производительности группы гинекологической онкологии (GOG) 0 или 1
• Восстановление после последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей [ИМП]).
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации.
• Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию и иммунотерапию, должна быть прекращена не менее чем за три недели до регистрации; любой исследуемый агент должен быть прекращен не менее чем за 30 дней до регистрации
• Любая предшествующая лучевая терапия должна быть прекращена как минимум за четыре недели до регистрации.
• Должно пройти не менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, серьезную: лапаротомию, лапароскопию); нет задержки в лечении малых процедур (например, биопсии сердцевины опухоли)
• Пациенты должны иметь один предшествующий химиотерапевтический режим для лечения карциномы эндометрия; начальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию или консолидирующую/поддерживающую терапию; химиотерапия, назначаемая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.
• Пациентам разрешено, но не обязательно получать один дополнительный цитотоксический режим для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.

• Пациенты МОГУТ получать нецитотоксические (биологические или таргетные) агенты в рамках начального лечения и/или для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания, за указанными ниже исключениями (см. ПРИМЕЧАНИЕ ниже); допускается предшествующая гормональная терапия, но она должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Предварительная терапия ингибиторами PI3K, ингибиторами AKT и/или ингибиторами мишеней рапамицина (mTor) млекопитающих (например, эверолимус, темсиролимус) НЕ допускается; предшествующая терапия ингибиторами МЕК (например, AZD6244 или селуметинибом) ЗАПРЕЩЕНА.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Креатинин = < 1,5 x установленный/лабораторный верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин
• Билирубин = < 1,5 х ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Глюкоза натощак < 160 мг/дл
• Гемоглобин A1C (HbA1C) = < 8, если у пациента диабет
• Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах установленной/лабораторной нормы
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) больше или равна установленному/лабораторному нижнему пределу нормы (НЛН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (МУГА)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Для пациентов, принимающих кумадин, МНО/протромбиновое время (ПВ)/ЧТВ должно быть > 1,5 ВГН.

• Гемодинамические параметры:

  • Систолическое артериальное давление < 140 мм рт.ст.
  • Диастолическое артериальное давление < 90 мм рт.ст.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны иметь степень CTCAE v4 = < 1 (за исключением алопеции) на момент рандомизации.
• Пациенты с аномальными значениями уровня глюкозы натощак при скрининге будут исключены (глюкоза натощак >= 160); кроме того, будут исключены пациенты с сахарным диабетом 1 типа; тем не менее, пациенты с диабетом 2 типа будут допущены к участию, если диагноз диагностирован >= 6 месяцев до включения в исследование и если при скрининге у них гемоглобин A1C (HbA1C) = < 8%.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать лекарство, принимаемое перорально, и не должны иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости, воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании И в течение 4 месяцев после прекращения; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны соответствовать предварительным требованиям, как указано
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие терапию GSK2141795 или любым другим ингибитором пути PI3K/AKT/MTOR.
• Пациенты, ранее получавшие траметиниб или любой другой ингибитор МЕК
• Пациенты с муцинозными, плоскоклеточными, саркомами или карциносаркомами
• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, исключаются, если есть какие-либо доказательства наличия других злокачественных новообразований в течение последних трех лет; пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано для участия в этом протоколе.
• Пациенты с симптоматическими или нелеченными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе
• Пациенты с известной реакцией гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразией на препараты, химически родственные траметинибу, GSK2141795 или диметилсульфоксиду (ДМСО)

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время исследуемого лечения
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Одновременное использование всех растительных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальму сереноа или женьшень)

• Препараты, которые сильно ингибируют цитохром P450 семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4), следует запрещать или использовать с осторожностью; препараты, которые являются сильными индукторами CYP3A и могут привести к снижению воздействия GSK2141795, также должны быть запрещены; препараты, являющиеся субстратами CYP3A4 или цитохрома Р450 семейства 2, подсемейства С, полипептида 8 (CYP2C8) с узким терапевтическим индексом, могут быть запрещены; препараты, которые являются чувствительными субстратами CYP3A4 или CYP2C8, следует применять с осторожностью

  • Следует соблюдать осторожность при назначении траметиниба одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8; препараты, сильно ингибирующие или индуцирующие CYP3A4, следует назначать с осторожностью.
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

  • Следующие лекарства (включая, но не ограничиваясь) запрещены во время исследования:

    • ЗАПРЕЩЕНО – высокая чувствительность и/или низкий терапевтический индекс

      • Цизаприд
      • пимозид
      • Астемизол
      • Розувастатин, сульфасалазин

    • ЗАПРЕЩЕНО-сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4

      • Кларитромицин, телитромицин, агенты класса рифамицина (например, рифампин, рифабутин, рифапентин), тролеандомицин
      • Итраконазол, кетоконазол
      • Нефазодон
      • Атазанавир, делавирдин, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, невирапин
      • Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

  • Следующие препараты (включая, но не ограничиваясь ими), которые могут изменить концентрации траметиниба или GSK2141795 или выведение которых может быть изменено траметинибом или GSK2141795, следует назначать С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

    • ИСПОЛЬЗОВАТЬ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Препараты, потенциально влияющие на концентрацию траметиниба или GSK2141795.

      • Хинидин, дилтиазем, верапамил
      • Флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, нефазодон
      • Апрепитант, циметидин
      • Флуконазол, тербинафин, вориконазол
      • Ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид
      • Мибефрадил, дилтиазем, верапамил
      • Апрепитант, оксандролон, тизанидин, гемфиброзил

    • ИСПОЛЬЗОВАТЬ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Препараты, которые могут ингибировать проницаемость (P)-гликопротеина (gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

      • Вальсподар
      • Аторвастатин
      • Карведилол
      • метадон
      • меперидин
      • Омепразол

    • ИСПОЛЬЗОВАТЬ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Препараты, концентрация которых может быть изменена траметинибом или GSK2141795.

      • Репаглинид, розиглитазон, пиоглитазон
      • Альфентанил, фентанил
      • Хинидин
      • цилостазол
      • Астемизол
      • Диэрготамин, эрготамин, элетриптан
      • пимозид
      • Буспирон
      • фелодипин
      • Силденафил, тадалафил, варденафил
      • Церивастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин
      • Алпразолам, диазепам, мидазолам, триазолам
      • Циклоспорин, сиролимус, такролимус
      • Цизаприд
      • Циклоспорин, торасемид, хлорохин, зопиклон
      • Эплеренон
      • Хлорохин, зопиклон
    • Использование репаглинида, розиглитазона и/или пиоглитазона разрешено только после консультации с медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP).
• Известная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (если не будет подтверждено) будет исключена.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • ФВ ЛЖ < НГН
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB) >= 480 мс
  • История или данные о текущих клинически значимых неконтролируемых аритмиях (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до регистрации имеют право на участие)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до регистрации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью; женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; если пациентка забеременеет во время приема траметиниба и/или GSK2141795, пациентке следует объяснить потенциальную опасность для плода.