Trametinib med eller utan GSK2141795 vid behandling av patienter med återkommande eller ihållande endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha återkommande eller ihållande endometriekarcinom, vilket är motståndskraftigt mot botande terapi eller etablerade behandlingar; histologisk bekräftelse av den ursprungliga primärtumören krävs

  • Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är berättigade: endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, blandat epitelial karcinom, klarcellscancer i livmodern och adenokarcinom ej specificerat på annat sätt (N.O.S.)

• Formalinfixerad, paraffininbäddad tumörvävnad måste lämnas in till Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierade KRAS-mutationstestning; resultat måste redovisas på behörighetschecklistan vid registreringen för att få behandlingsuppdrag

  • Obs: om CLIA-certifierad KRAS-mutationstumörtestning är tillgänglig från lokal eller annan källa (t.ex. Foundation Medicine) kan denna rapport skickas till Statistical and Data Center (SDC) för att uppfylla detta krav
• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom; mätbar sjukdom definieras av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (version 1.1); mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras); varje lesion måste vara >= 10 mm när den mäts med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätning av tjocklek genom klinisk undersökning; eller >= 20 mm mätt med lungröntgen; Lymfkörtlarna måste vara >= 15 mm i kort axel vid mätning med CT eller MRI
• Patienter måste ha minst en "målskada" som ska användas för att bedöma svaret på detta protokoll enligt definitionen i RECIST version 1.1; tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål" lesioner om inte progression dokumenteras eller en biopsi erhålls för att bekräfta persistens minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling
• Gynecologic Oncology Group (GOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Återhämtning från effekterna av nyligen genomförd operation, strålbehandling eller kemoterapi
• Patienter ska vara fria från aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad urinvägsinfektion [UTI])
• All hormonbehandling riktad mot den maligna tumören måste avbrytas minst en vecka före registrering
• All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive kemoterapi och immunterapi, måste avbrytas minst tre veckor före registrering; alla undersökningsmedel måste avbrytas minst 30 dagar före registrering
• All tidigare strålbehandling måste avbrytas minst fyra veckor före registrering
• Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan patienten genomgick någon större operation (t.ex. större: laparotomi, laparoskopi); det finns ingen fördröjning i behandlingen för mindre ingrepp (t.ex. tumörkärnbiopsi)
• Patienterna måste ha haft en tidigare kemoterapeutisk regim för behandling av endometriekarcinom; initial behandling kan innefatta kemoterapi, kemoterapi och strålbehandling, eller konsoliderings-/underhållsterapi; kemoterapi administrerad i samband med primär strålning som radiosensibilisator KOMMER att räknas som en systemisk kemoterapiregim
• Patienter tillåts att få, men är inte skyldiga att få, ytterligare en cytotoxisk regim för hantering av återkommande eller ihållande sjukdom

• Patienter KAN HA fått icke-cytotoxiska (biologiska eller riktade) medel som en del av initial behandling och/eller för hantering av återkommande eller ihållande sjukdom, med nedan angivna undantag (se NOTERA nedan); tidigare hormonbehandling är tillåten, men måste avbrytas minst en vecka före registrering

  • OBS: Tidigare behandling med PI3K-hämmare, AKT-hämmare och/eller däggdjursmål av rapamycin (mTor)-hämmare (t.ex. everolimus, temsirolimus) är INTE tillåten; tidigare behandling med MEK-hämmare (t.ex. AZD6244 eller selumetinib) är INTE tillåten
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcl
• Blodplättar >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell/laboratorie övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Fasteglukos < 160 mg/dL
• Hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 om patienten har diabetes
• Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inom institutionella/laboratoriska normala gränser
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än eller lika med institutionell/laboratoriets nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• För patienter på Coumadin måste INR/protrombintid (PT)/PTT vara > 1,5 ULN

• Hemodynamiska parametrar:

  • Systoliskt blodtryck < 140 mmHg
  • Diastoliskt blodtryck < 90 mmHg
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara CTCAE v4 grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för randomisering
• Patienter med onormala fasteglukosvärden vid screening kommer att exkluderas (fasteglukos >= 160); dessutom kommer patienter med typ 1-diabetes också att uteslutas; dock tillåts patienter med typ 2-diabetes om de diagnostiseras >= 6 månader före inskrivningen och om de uppvisar hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % vid screening
• Patienterna måste kunna svälja och behålla oralt administrerad medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet OCH i 4 månader efter avslutad studie; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Patienter måste uppfylla kraven före inträde enligt specifikation
• Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter utlämnande av personlig hälsoinformation

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har haft behandling med GSK2141795 eller någon annan PI3K/AKT/MTOR-väghämmare
• Patienter som tidigare har behandlats med trametinib eller någon annan MEK-hämmare
• Patienter som har mucinös, skivepitel, sarkom eller karcinosarkom
• Patienter med en historia av andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, exkluderas om det finns några tecken på att annan malignitet förekommit under de senaste tre åren; patienter utesluts också om deras tidigare cancerbehandling kontraindikerar detta protokollkvalificering
• Patienter med symtomatisk eller obehandlad leptomeningeal eller hjärnmetastas eller ryggmärgskompression
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Patienter med känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, GSK2141795 eller dimetylsulfoxid (DMSO)

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)

• Läkemedel som kraftigt hämmar cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) bör förbjudas eller användas med försiktighet; läkemedel som är starka inducerare av CYP3A och kan resultera i lägre exponeringar av GSK2141795 bör också förbjudas; läkemedel som är substrat för CYP3A4 eller cytokrom P450 familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) med ett smalt terapeutiskt index kan förbjudas; läkemedel som är känsliga substrat för CYP3A4 eller CYP2C8 ska användas med försiktighet

  • Försiktighet bör iakttas när trametinib ges samtidigt med läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP2C8; läkemedel som potent hämmar eller inducerar CYP3A4 bör administreras med försiktighet
  • Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

  • Följande mediciner (inklusive men inte begränsat till) är förbjudna under studien:

    • FÖRBJUDET - mycket känsligt och/eller lågt terapeutiskt index

      • Cisaprid
      • Pimozide
      • Astemizol
      • Rosuvastatin, sulfasalazin

    • FÖRBJUDNA starka inducerare/hämmare av CYP3A4

      • Klaritromycin, telitromycin, rifamycinklassmedel (t.ex. rifampin, rifabutin, rifapentin), troleandomycin
      • Itrakonazol, ketokonazol
      • Nefazodon
      • Atazanavir, delavirdin, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapin
      • Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • Följande läkemedel (inklusive men inte begränsat till) som kan ändra koncentrationerna av trametinib eller GSK2141795 eller få deras eliminering förändrad av trametinib eller GSK2141795 bör administreras MED FÖRSIKTIGHET:

    • ANVÄND MED FÖRSIKTIGHET - Läkemedel som potentiellt påverkar koncentrationerna av trametinib eller GSK2141795

      • Kinidin, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, nefazodon
      • Aprepitant, cimetidin
      • Flukonazol, terbinafin, vorikonazol
      • Ciprofloxacin, erytromycin, isoniazid
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitant, oxandrolon, tizanidin, gemfibrozil

    • ANVÄND MED FÖRSIKTIGHET - Läkemedel som kan hämma permeabiliteten (P)-glykoprotein (gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatin
      • Karvedilol
      • Metadon
      • Meperidin
      • Omeprazol

    • ANVÄND MED FÖRSIKTIGHET - Läkemedel som kan få sina koncentrationer förändrade av trametinib eller GSK2141795

      • Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon
      • Alfentanil, fentanyl
      • Kinidin
      • Cilostazol
      • Astemizol
      • Diergotamin, ergotamin, eletriptan
      • Pimozide
      • Buspiron
      • Felodipin
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Cyklosporin, sirolimus, takrolimus
      • Cisaprid
      • Cyklosporin, torsemid, klorokin, zopiklon
      • Eplerenon
      • Klorokin, zopiklon
    • Användning av repaglinid, rosiglitazon och/eller pioglitazon är endast tillåten efter samråd med Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor
• Känd hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (såvida den inte rensas) kommer att uteslutas
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • LVEF < LLN
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB) >= 480 ms
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före registrering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före registrering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Kända hjärtmetastaser
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Patienter som är gravida eller ammar; kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmedel; om en patient blir gravid medan patienten får trametinib och/eller GSK2141795, ska den potentiella faran för fostret förklaras för patienten