Trametinib mit oder ohne GSK2141795 bei der Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem oder persistierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patientinnen müssen ein rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben, das auf eine kurative Therapie oder etablierte Behandlungen nicht anspricht; Eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist erforderlich

  • Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, gemischtes Epithelkarzinom, klarzelliges Uteruskarzinom und nicht anderweitig spezifiziertes Adenokarzinom (n.a.g.)

• Formalin-fixiertes, Paraffin-eingebettetes Tumorgewebe muss beim Baylor College of Medicine (BCM) – Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten KRAS-Mutationstests eingereicht werden; Die Ergebnisse müssen bei der Registrierung auf der Eignungs-Checkliste angegeben werden, um eine Behandlungszuweisung zu erhalten

  • Hinweis: Wenn CLIA-zertifizierte KRAS-Mutationstumortests von lokalen oder anderen Quellen (z. B. Foundation Medicine) verfügbar sind, kann dieser Bericht an das Statistik- und Datenzentrum (SDC) übermittelt werden, um diese Anforderung zu erfüllen
• Alle Patienten müssen eine messbare Krankheit haben; messbare Erkrankung wird durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Version 1.1) definiert; messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann; jede Läsion muss >= 10 mm groß sein, gemessen durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder >= 20 mm gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs; Lymphknoten müssen >= 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens auf dieses Protokoll gemäß Definition in RECIST Version 1.1 verwendet werden kann; Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen
• Leistungsstatus der Gynecologic Oncology Group (GOG) von 0 oder 1
• Erholung von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie
• Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen [UTI])
• Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden
• Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie und Immuntherapie, muss mindestens drei Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden; Jeder Prüfagent muss mindestens 30 Tage vor der Registrierung abgesetzt werden
• Eine vorangegangene Strahlentherapie muss mindestens vier Wochen vor der Registrierung abgebrochen werden
• Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat (z. B. größere: Laparotomie, Laparoskopie); es gibt keine Behandlungsverzögerung bei kleineren Eingriffen (z. B. Tumorstanzbiopsie)
• Die Patientinnen müssen zuvor eine Chemotherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben; die anfängliche Behandlung kann eine Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie oder eine Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen; Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer primären Bestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt
• Die Patienten dürfen ein zusätzliches zytotoxisches Regime zur Behandlung einer rezidivierenden oder persistierenden Erkrankung erhalten, müssen dies aber nicht

• Patienten KÖNNEN nicht-zytotoxische (biologische oder zielgerichtete) Wirkstoffe als Teil der Erstbehandlung und/oder zur Behandlung wiederkehrender oder anhaltender Erkrankungen erhalten haben, mit den unten aufgeführten Ausnahmen (siehe HINWEIS unten); vorherige Hormontherapie ist erlaubt, muss aber mindestens eine Woche vor der Anmeldung abgesetzt werden

  • HINWEIS: Eine vorherige Therapie mit PI3K-Inhibitoren, AKT-Inhibitoren und/oder Säugetier-Target von Rapamycin (mTor)-Inhibitoren (z. B. Everolimus, Temsirolimus) ist NICHT erlaubt; eine vorherige Therapie mit MEK-Inhibitoren (z. B. AZD6244 oder Selumetinib) ist NICHT zulässig
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl
• Blutplättchen >= 100.000/mcl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle/Labor-Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Nüchternglukose < 160 mg/dL
• Hämoglobin A1C (HbA1C) = < 8, wenn der Patient Diabetes hat
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb der normalen institutionellen/Laborgrenzen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich der institutionellen/laboratorischen Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gating-Akquisitionsscan (MUGA)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN
• Bei Patienten unter Coumadin muss INR/Prothrombinzeit (PT)/PTT > 1,5 ULN sein

• Hämodynamische Parameter:

  • Systolischer Blutdruck < 140 mmHg
  • Diastolischer Blutdruck < 90 mmHg
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung CTCAE v4-Grad = < 1 (außer Alopezie) sein
• Patienten mit abnormen Nüchternglukosewerten beim Screening werden ausgeschlossen (Nüchternglukose >= 160); außerdem werden auch Patienten mit Typ-1-Diabetes ausgeschlossen; Patienten mit Typ-2-Diabetes werden jedoch zugelassen, wenn die Diagnose >= 6 Monate vor der Einschreibung gestellt wird und wenn sie beim Screening einen Hämoglobin-A1C (HbA1C)-Wert von < 8 % aufweisen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten, und dürfen keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme UND für 4 Monate nach dem Absetzen eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Die Patienten müssen die angegebenen Voraussetzungen vor der Einreise erfüllen
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen unterschrieben haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit GSK2141795 oder einem anderen Inhibitor des PI3K/AKT/MTOR-Signalwegs behandelt wurden
• Patienten, die zuvor mit Trametinib oder einem anderen MEK-Inhibitor behandelt wurden
• Patienten mit Schleim-, Plattenepithel-, Sarkomen oder Karzinosarkomen
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, sind ausgeschlossen, wenn innerhalb der letzten drei Jahre Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung vorliegen; Patienten sind ebenfalls ausgeschlossen, wenn ihre frühere Krebsbehandlung diese Eignung für das Protokoll kontraindiziert
• Patienten mit symptomatischer oder unbehandelter Leptomeningeal- oder Hirnmetastase oder Rückenmarkskompression
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte
• Patienten mit bekannter sofortiger oder verzögerter Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib, GSK2141795 oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Die folgenden Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).

• Medikamente, die Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) stark hemmen, sollten verboten oder mit Vorsicht angewendet werden; Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A sind und zu einer geringeren Exposition gegenüber GSK2141795 führen können, sollten ebenfalls verboten werden; Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Cytochrom P450 Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) mit geringer therapeutischer Breite sind, können verboten werden; Arzneimittel, die empfindliche Substrate von CYP3A4 oder CYP2C8 sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden

  • Vorsicht ist geboten, wenn Trametinib gleichzeitig mit Medikamenten mit engen therapeutischen Fenstern verabreicht wird, die Substrate von CYP2C8 sind; Arzneimittel, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren, sollten mit Vorsicht verabreicht werden
  • Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

  • Die folgenden Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf) sind während der Studie verboten:

    • VERBOTEN – hochsensibel und/oder niedriger therapeutischer Index

      • Cisaprid
      • Pimozid
      • Astemizol
      • Rosuvastatin, Sulfasalazin

    • VERBOTEN – starke Induktoren/Hemmer von CYP3A4

      • Clarithromycin, Telithromycin, Mittel der Klasse Rifamycin (z. B. Rifampin, Rifabutin, Rifapentin), Troleandomycin
      • Itraconazol, Ketoconazol
      • Nefazodon
      • Atazanavir, Delavirdin, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nevirapin
      • Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

  • Die folgenden Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf), die die Konzentrationen von Trametinib oder GSK2141795 verändern oder deren Ausscheidung durch Trametinib oder GSK2141795 verändert werden können, sollten MIT VORSICHT verabreicht werden:

    • VERWENDUNG MIT VORSICHT – Arzneimittel, die möglicherweise die Konzentrationen von Trametinib oder GSK2141795 beeinflussen

      • Chinidin, Diltiazem, Verapamil
      • Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Nefazodon
      • Aprepitant, Cimetidin
      • Fluconazol, Terbinafin, Voriconazol
      • Ciprofloxacin, Erythromycin, Isoniazid
      • Mibefradil, Diltiazem, Verapamil
      • Aprepitant, Oxandrolon, Tizanidin, Gemfibrozil

    • VERWENDUNG MIT VORSICHT – Arzneimittel, die die Permeabilität (P)-Glykoprotein (gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen können

      • Valspodar
      • Atorvastatin
      • Carvedilol
      • Methadon
      • Meperidin
      • Omeprazol

    • VERWENDUNG MIT VORSICHT – Arzneimittel, deren Konzentration durch Trametinib oder GSK2141795 verändert werden kann

      • Repaglinid, Rosiglitazon, Pioglitazon
      • Alfentanil, Fentanyl
      • Chinidin
      • Cilostazol
      • Astemizol
      • Diergotamin, Ergotamin, Eletriptan
      • Pimozid
      • Buspiron
      • Felodipin
      • Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
      • Cerivastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin
      • Alprazolam, Diazepam, Midazolam, Triazolam
      • Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus
      • Cisaprid
      • Cyclosporin, Torsemid, Chloroquin, Zopiclon
      • Eplerenon
      • Chloroquin, Zopiclon
    • Die Anwendung von Repaglinid, Rosiglitazon und/oder Pioglitazon ist nur nach Rücksprache mit dem Medical Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) erlaubt
• Eine bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (sofern nicht abgeklärt) wird ausgeschlossen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO)

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • LVEF < LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Registrierung sind förderfähig)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern
  • Bekannte Herzmetastasen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Patienten; Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Wenn eine Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib und/oder GSK2141795 erhält, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden