Trametinib avec ou sans GSK2141795 dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récurrent ou persistant

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant, qui est réfractaire au traitement curatif ou aux traitements établis ; la confirmation histologique de la tumeur primaire d'origine est requise

  • Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, carcinome épithélial mixte, carcinome à cellules claires de l'utérus et adénocarcinome non spécifié (N.O.S.)

• Le tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine doit être soumis au Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) -test de mutation KRAS certifié ; les résultats doivent être signalés sur la liste de contrôle d'éligibilité lors de l'inscription afin de recevoir une affectation de traitement

  • Remarque : si un test de tumeur de mutation KRAS certifié CLIA est disponible auprès d'une source locale ou d'une autre source (par exemple, Foundation Medicine), ce rapport peut être soumis au Centre de statistiques et de données (SDC) pour répondre à cette exigence.
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable ; la maladie mesurable est définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (version 1.1) ; une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) ; chaque lésion doit être >= 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou >= 20 mm lorsque mesuré par radiographie thoracique ; les ganglions lymphatiques doivent être> = 15 mm dans le petit axe lorsqu'ils sont mesurés par CT ou IRM
• Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST version 1.1 ; les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie
• Statut de performance du groupe d'oncologie gynécologique (GOG) de 0 ou 1
• Récupération des effets d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente
• Les patients doivent être exempts d'infection active nécessitant des antibiotiques (à l'exception des infections des voies urinaires non compliquées [UTI])
• Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement
• Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris la chimiothérapie et l'immunothérapie, doit être interrompu au moins trois semaines avant l'inscription ; tout agent expérimental doit être interrompu au moins 30 jours avant l'enregistrement
• Toute radiothérapie antérieure doit être interrompue au moins quatre semaines avant l'enregistrement
• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis que le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, majeure : laparotomie, laparoscopie) ; il n'y a pas de délai de traitement pour les interventions mineures (p. ex. biopsie au trocart tumoral)
• Les patientes doivent avoir eu un schéma chimiothérapeutique antérieur pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre ; le traitement initial peut inclure une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie, ou une thérapie de consolidation/d'entretien ; la chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique
• Les patients sont autorisés à recevoir, mais ne sont pas tenus de recevoir, un traitement cytotoxique supplémentaire pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante

• Les patients PEUVENT AVOIR reçu des agents non cytotoxiques (biologiques ou ciblés) dans le cadre du traitement initial et/ou pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante, avec les exceptions indiquées ci-dessous (voir la REMARQUE ci-dessous) ; une hormonothérapie antérieure est autorisée, mais doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement

  • REMARQUE : Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K, des inhibiteurs d'AKT et/ou des inhibiteurs de la rapamycine (mTor) cible de mammifères (par exemple, l'évérolimus, le temsirolimus) n'est PAS autorisé ; un traitement antérieur avec des inhibiteurs de MEK (par exemple, AZD6244 ou sélumétinib) n'est PAS autorisé
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcl
• Plaquettes >= 100 000/mcl
• Hémoglobine >= 9 g/dl
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement/du laboratoire OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 ml/min
• Bilirubine =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Glycémie à jeun < 160 mg/dL
• Hémoglobine A1C (HbA1C) =< 8 si patient diabétique
• Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans les limites normales de l'établissement/du laboratoire
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement/laboratoire par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN
• Pour les patients sous Coumadin, INR/temps de prothrombine (PT)/PTT doit être > 1,5 LSN

• Paramètres hémodynamiques :

  • Pression artérielle systolique < 140 mmHg
  • Pression artérielle diastolique < 90 mmHg
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE v4 = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de la randomisation
• Les patients avec des valeurs de glycémie à jeun anormales lors du dépistage seront exclus (glycémie à jeun >= 160) ; en outre, les patients atteints de diabète de type 1 seront également exclus ; cependant, les patients atteints de diabète de type 2 seront autorisés s'ils sont diagnostiqués> = 6 mois avant l'inscription et s'ils présentent une hémoglobine A1C (HbA1C) = < 8% lors du dépistage
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne doivent pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ET pendant 4 mois après l'arrêt ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les patients doivent satisfaire aux exigences préalables à l'entrée comme spécifié
• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu un traitement par GSK2141795 ou tout autre inhibiteur de la voie PI3K/AKT/MTOR
• Patients ayant déjà reçu un traitement par trametinib ou tout autre inhibiteur de MEK
• Patients atteints de mucineux, squameux, de sarcomes ou de carcinosarcomes
• Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, sont exclus s'il existe des preuves d'une autre tumeur maligne présente au cours des trois dernières années ; les patients sont également exclus si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique l'éligibilité à ce protocole
• Patients présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou une compression de la moelle épinière
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Patients présentant une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, au GSK2141795 ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement à l'étude
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)

• Les médicaments qui inhibent puissamment le cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) doivent être interdits ou utilisés avec prudence ; les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et qui peuvent entraîner des expositions plus faibles à GSK2141795 devraient également être interdits ; les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou du cytochrome P450 famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) avec un index thérapeutique étroit peuvent être interdits ; les médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A4 ou du CYP2C8 doivent être utilisés avec prudence

  • La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de trametinib avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du CYP2C8 ; les médicaments qui inhibent ou induisent puissamment le CYP3A4 doivent être administrés avec prudence
  • Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

  • Les médicaments suivants (y compris, mais sans s'y limiter) sont interdits pendant l'étude :

    • INTERDIT-très sensible et/ou faible indice thérapeutique

      • Cisapride
      • Pimozide
      • Astémizole
      • Rosuvastatine, sulfasalazine

    • INTERDITS-forts inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4

      • Clarithromycine, télithromycine, agents de la classe de la rifamycine (par exemple, rifampicine, rifabutine, rifapentine), troléandomycine
      • Itraconazole, kétoconazole
      • Néfazodone
      • Atazanavir, delavirdine, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, névirapine
      • Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

  • Les médicaments suivants (y compris, mais sans s'y limiter) susceptibles de modifier les concentrations de trametinib ou de GSK2141795 ou dont l'élimination est altérée par le trametinib ou le GSK2141795 doivent être administrés AVEC PRUDENCE :

    • À UTILISER AVEC PRUDENCE - Médicaments affectant potentiellement les concentrations de trametinib ou de GSK2141795

      • Quinidine, diltiazem, vérapamil
      • Fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, néfazodone
      • aprépitant, cimétidine
      • Fluconazole, terbinafine, voriconazole
      • Ciprofloxacine, érythromycine, isoniazide
      • Mibéfradil, diltiazem, vérapamil
      • Aprépitant, oxandrolone, tizanidine, gemfibrozil

    • À UTILISER AVEC PRUDENCE - Médicaments susceptibles d'inhiber la perméabilité (P) de la glycoprotéine (gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatine
      • Carvédilol
      • Méthadone
      • Mépéridine
      • Oméprazole

    • À UTILISER AVEC PRUDENCE - Médicaments dont les concentrations peuvent être modifiées par trametinib ou GSK2141795

      • Répaglinide, rosiglitazone, pioglitazone
      • Alfentanil, fentanyl
      • Quinidine
      • Cilostazol
      • Astémizole
      • Diergotamine, ergotamine, élétriptan
      • Pimozide
      • Buspirone
      • Félodipine
      • Sildénafil, tadalafil, vardénafil
      • Cérivastatine, lovastatine, simvastatine, atorvastatine
      • Alprazolam, diazépam, midazolam, triazolam
      • Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
      • Cisapride
      • Ciclosporine, torsémide, chloroquine, zopiclone
      • Éplérénone
      • Chloroquine, zopiclone
    • L'utilisation du répaglinide, de la rosiglitazone et/ou de la pioglitazone n'est autorisée qu'après consultation avec le moniteur médical du Programme d'évaluation des traitements contre le cancer (CTEP)
• Une infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (sauf si elle est autorisée) sera exclue
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • FEVG < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'enregistrement sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant l'enregistrement
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents
  • Métastases cardiaques connues
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces ; si une patiente tombe enceinte alors qu'elle reçoit trametinib et/ou GSK2141795, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente