Trametinib con o sin GSK2141795 en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio recurrente o persistente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente, que sea refractario a la terapia curativa o tratamientos establecidos; se requiere confirmación histológica del tumor primario original

  • Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, carcinoma epitelial mixto, carcinoma uterino de células claras y adenocarcinoma no especificado (N.O.S.)

• El tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina debe enviarse a la prueba de mutación KRAS certificada por el Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Enmiendas (CLIA); los resultados deben informarse en la lista de verificación de elegibilidad durante el registro para recibir la asignación de tratamiento

  • Nota: si las pruebas de tumores de mutación KRAS certificadas por CLIA están disponibles en una fuente local o de otro tipo (p. ej., Foundation Medicine), este informe se puede enviar al Centro de datos y estadísticas (SDC) para cumplir con este requisito.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible; la enfermedad medible se define por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1); la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar); cada lesión debe ser >= 10 mm cuando se mida mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o medición con calibre mediante examen clínico; o >= 20 mm medido por radiografía de tórax; los ganglios linfáticos deben tener >= 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM
• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST versión 1.1; los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia
• Estado funcional del Gynecologic Oncology Group (GOG) de 0 o 1
• Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
• Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidas la quimioterapia y la inmunoterapia, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro; cualquier agente en investigación debe suspenderse al menos 30 días antes del registro
• Cualquier radioterapia previa debe suspenderse al menos cuatro semanas antes del registro
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que el paciente se sometió a alguna cirugía mayor (p. ej., mayor: laparotomía, laparoscopia); no hay demora en el tratamiento de procedimientos menores (p. ej., biopsia del núcleo del tumor)
• Los pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico previo para el manejo del carcinoma endometrial; el tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia, o terapia de consolidación/mantenimiento; la quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE contará como un régimen de quimioterapia sistémica
• Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, un régimen citotóxico adicional para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente.

• Los pacientes PUEDEN HABER recibido agentes no citotóxicos (biológicos o dirigidos) como parte del tratamiento inicial y/o para el control de la enfermedad recurrente o persistente, con las excepciones que se indican a continuación (consulte la NOTA a continuación); Se permite la terapia hormonal previa, pero debe suspenderse al menos una semana antes del registro.

  • NOTA: NO se permite el tratamiento previo con inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT y/o inhibidores de la diana de rapamicina (mTor) en mamíferos (p. ej., everolimus, temsirolimus); NO se permite el tratamiento previo con inhibidores de MEK (p. ej., AZD6244 o selumetinib)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcl
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal institucional/de laboratorio (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Glucosa en ayunas < 160 mg/dL
• Hemoglobina A1C (HbA1C) = < 8 si el paciente tiene diabetes
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales institucionales/de laboratorio
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) mayor o igual al límite inferior normal institucional/laboratorio (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA)
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN
• Para los pacientes que toman Coumadin, el INR/tiempo de protrombina (PT)/PTT debe ser > 1,5 ULN

• Parámetros hemodinámicos:

  • Presión arterial sistólica < 140 mmHg
  • Presión arterial diastólica < 90 mmHg
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado CTCAE v4 = < 1 (excepto la alopecia) en el momento de la aleatorización
• Se excluirán los pacientes con valores anormales de glucosa en ayunas en la selección (glucosa en ayunas >= 160); además, también se excluirán los pacientes con diabetes tipo 1; sin embargo, se permitirán pacientes con diabetes tipo 2 si se diagnostica >= 6 meses antes de la inscripción y si presenta hemoglobina A1C (HbA1C) = < 8 % en la selección
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no deben tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio Y durante los 4 meses posteriores a la interrupción; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes deben cumplir con los requisitos previos al ingreso como se especifica
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con GSK2141795 o cualquier otro inhibidor de la vía PI3K/AKT/MTOR
• Pacientes que tienen terapia previa con trametinib o cualquier otro inhibidor de MEK
• Pacientes con sarcomas mucinosos, escamosos o carcinosarcomas
• Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos tres años; los pacientes también están excluidos si su tratamiento anterior contra el cáncer contraindica la elegibilidad de este protocolo
• Pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Pacientes con reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib, GSK2141795 o dimetilsulfóxido (DMSO)

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)

• Los fármacos que inhiben de forma potente el polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 deben prohibirse o utilizarse con precaución; también deben prohibirse los fármacos que son inductores potentes de CYP3A y pueden dar lugar a exposiciones más bajas de GSK2141795; se pueden prohibir los medicamentos que son sustratos de CYP3A4 o citocromo P450 familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) con un índice terapéutico estrecho; Los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4 o CYP2C8 deben usarse con precaución.

  • Se debe tener precaución cuando se administre trametinib junto con medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos que sean sustratos de CYP2C8; Los fármacos que inhiben o inducen de forma potente el CYP3A4 deben administrarse con precaución.
  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

  • Los siguientes medicamentos (incluidos, entre otros) están prohibidos durante el estudio:

    • PROHIBIDO-muy sensible y/o de bajo índice terapéutico

      • cisaprida
      • pimozida
      • astemizol
      • Rosuvastatina, sulfasalazina

    • PROHIBIDOS: inductores/inhibidores fuertes de CYP3A4

      • Claritromicina, telitromicina, agentes de la clase de rifamicina (p. ej., rifampicina, rifabutina, rifapentina), troleandomicina
      • Itraconazol, ketoconazol
      • Nefazodona
      • Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapina
      • Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

  • Los siguientes medicamentos (incluidos, entre otros) que pueden alterar las concentraciones de trametinib o GSK2141795 o ver alterada su eliminación por trametinib o GSK2141795 deben administrarse CON PRECAUCIÓN:

    • USE CON PRECAUCIÓN: Medicamentos que pueden afectar las concentraciones de trametinib o GSK2141795

      • Quinidina, diltiazem, verapamilo
      • Fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, nefazodona
      • aprepitant, cimetidina
      • Fluconazol, terbinafina, voriconazol
      • Ciprofloxacina, eritromicina, isoniazida
      • Mibefradil, diltiazem, verapamilo
      • Aprepitant, oxandrolona, ​​tizanidina, gemfibrozilo

    • USE CON PRECAUCIÓN: Medicamentos que pueden inhibir la permeabilidad (P)-glucoproteína (gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvastatina
      • carvedilol
      • Metadona
      • meperidina
      • omeprazol

    • USE CON PRECAUCIÓN-Fármacos cuyas concentraciones pueden ser alteradas por trametinib o GSK2141795

      • Repaglinida, rosiglitazona, pioglitazona
      • alfentanilo, fentanilo
      • quinidina
      • Cilostazol
      • astemizol
      • Diergotamina, ergotamina, eletriptán
      • pimozida
      • buspirona
      • felodipino
      • sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo
      • Cerivastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus
      • cisaprida
      • Ciclosporina, torsemida, cloroquina, zopiclona
      • eplerenona
      • Cloroquina, zopiclona
    • El uso de repaglinida, rosiglitazona y/o pioglitazona solo está permitido después de consultar con el Monitor Médico del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP).
• Se excluirá la infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (a menos que se elimine)
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • FEVI < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del registro son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al registro
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes que están embarazadas o amamantando; se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; Si una paciente queda embarazada mientras recibe trametinib y/o GSK2141795, se le debe explicar el peligro potencial para el feto.