Trametinib GSK2141795-tel vagy anélkül, visszatérő vagy tartós méhnyálkahártyarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek ismétlődő vagy perzisztáló méhnyálkahártya-karcinómában kell szenvedniük, amely nem ellenáll a gyógyító terápiának vagy a bevált kezeléseknek; az eredeti primer daganat szövettani megerősítése szükséges

  • A következő szövettani hámsejttípusokkal rendelkező betegek jogosultak: endometrioid adenokarcinóma, savós adenokarcinóma, differenciálatlan karcinóma, vegyes epiteliális karcinóma, méh tiszta sejtes karcinóma és másként nem meghatározott adenokarcinóma (N.O.S.)

• A formalinban rögzített, paraffinba ágyazott daganatszövetet be kell nyújtani a Baylor College of Medicine (BCM) - Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított KRAS mutációs vizsgálatnak; Az eredményeket a regisztráció során jelenteni kell a jogosultsági ellenőrző listán a kezelési megbízás megszerzéséhez

  • Megjegyzés: ha a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező KRAS mutációs tumorteszt elérhető helyi vagy más forrásból (pl. Foundation Medicine), ez a jelentés benyújtható a Statisztikai és Adatközponthoz (SDC), hogy megfeleljen ennek a követelménynek.
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie; a mérhető betegséget a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) határozza meg (1.1-es verzió); mérhető betegség: legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (leghosszabb rögzítendő átmérő); minden elváltozásnak >= 10 mm-nek kell lennie számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy klinikai vizsgálattal végzett tolómérővel mérve; vagy >= 20 mm mellkasröntgennel mérve; CT-vel vagy MRI-vel mérve a nyirokcsomóknak >= 15 mm-nek kell lenniük a rövid tengelyben
• A RECIST 1.1-es verziójában meghatározottak szerint a betegeknek legalább egy „céllézióval” kell rendelkezniük ahhoz, hogy értékeljék a protokollra adott válaszreakciót; a korábban besugárzott területen lévő daganatok „nem célpont” elváltozásnak minősülnek, kivéve, ha a progresszió dokumentálva van, vagy biopsziát vesznek a fennmaradás megerősítésére a sugárterápia befejezését követő legalább 90 napon belül
• A Nőgyógyászati ​​Onkológiai Csoport (GOG) teljesítménye 0 vagy 1
• A közelmúltbeli műtét, sugárterápia vagy kemoterápia hatásaiból való felépülés
• A betegeknek mentesnek kell lenniük az antibiotikumokat igénylő aktív fertőzéstől (kivéve a szövődménymentes húgyúti fertőzést [UTI])
• A rosszindulatú daganatra irányuló bármilyen hormonterápiát a regisztráció előtt legalább egy héttel meg kell szakítani
• A rosszindulatú daganatra irányuló bármely egyéb korábbi terápiát, beleértve a kemoterápiát és az immunterápiát, a regisztráció előtt legalább három héttel fel kell függeszteni; minden vizsgálati ügynököt legalább 30 nappal a regisztráció előtt le kell állítani
• Minden korábbi sugárkezelést a regisztráció előtt legalább négy héttel fel kell függeszteni
• Legalább 4 hétnek el kell telnie a betegen bármilyen nagyobb műtéten (pl. nagyobb: laparotomia, laparoszkópia) esett át; nincs késés a kezelésben kisebb eljárások (pl. tumor mag biopszia) esetén
• A betegeknek egy korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük az endometrium karcinóma kezelésére; a kezdeti kezelés tartalmazhat kemoterápiát, kemoterápiát és sugárterápiát, vagy konszolidációs/fenntartó terápiát; a primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia sugárérzékenyítőként szisztémás kemoterápiás kezelésnek számít
• A betegek kaphatnak, de nem kötelesek kapni egy további citotoxikus kezelést a visszatérő vagy tartós betegség kezelésére

• LEHET, hogy a betegek nem citotoxikus (biológiai vagy célzott) szer(eke)t kaphattak a kezdeti kezelés részeként és/vagy visszatérő vagy tartós betegség kezelésére, az alább felsorolt ​​kivételekkel (lásd lenti MEGJEGYZÉS); előzetes hormonterápia megengedett, de legalább egy héttel a regisztráció előtt abba kell hagyni

  • MEGJEGYZÉS: A PI3K-gátlókkal, AKT-gátlókkal és/vagy a rapamicin (mTor)-gátlókkal (pl. everolimusz, temszirolimusz) végzett előzetes kezelés NEM megengedett; MEK-gátlókkal (pl. AZD6244 vagy szelumetinib) végzett korábbi kezelés NEM megengedett
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál intézményi/laboratóriumi felső határának (ULN) VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN
• Alkáli foszfatáz = < 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Éhgyomri glükóz < 160 mg/dl
• Hemoglobin A1C (HbA1C) = < 8, ha a beteg cukorbeteg
• Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) az intézményi/laboratóriumi normál határokon belül
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) nagyobb vagy egyenlő, mint a normál intézményi/laboratóriumi alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) vagy többkapuzott felvétel (MUGA) alapján
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN
• Coumadin-kezelésben részesülő betegeknél az INR/protrombin idő (PT)/PTT legyen > 1,5 ULN

• Hemodinamikai paraméterek:

  • A szisztolés vérnyomás < 140 Hgmm
  • Diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak CTCAE v4 fokozatúnak kell lennie =< 1 (kivéve az alopecia) a randomizálás időpontjában
• Azok a betegek, akiknek a szűréskor kóros éhgyomri vércukorértékei vannak, kizárásra kerülnek (éhomi glükóz >= 160); emellett az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek is kizárásra kerülnek; A 2-es típusú cukorbetegek azonban engedélyezettek, ha több mint 6 hónappal a felvétel előtt diagnosztizálják, és ha hemoglobin A1C (HbA1C) = < 8% a szűréskor
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orálisan beadott gyógyszer lenyelésére és megtartására, és nem lehetnek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességeik, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt ÉS a abbahagyást követő 4 hónapig; a fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a randomizálást megelőző 14 napon belül; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát
• A betegeknek meg kell felelniük a beutazás előtti követelményeknek
• A betegeknek alá kell írniuk egy jóváhagyott, tájékoztatáson alapuló beleegyezést és felhatalmazást, amely lehetővé teszi a személyes egészségügyi adatok kiadását

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban GSK2141795-tel vagy bármely más PI3K/AKT/MTOR útvonal-gátlóval kezeltek
• Olyan betegek, akik korábban trametinibbel vagy bármely más MEK-gátlóval kezeltek
• Mucinosus, laphám, szarkómában vagy karcinoszarkómában szenvedő betegek
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében más invazív rosszindulatú daganatok szerepelnek, a nem melanómás bőrrák kivételével, kizárásra kerülnek, ha az elmúlt három év során bármilyen más rosszindulatú daganatra utaló jel mutatkozik; a betegek akkor is kizárásra kerülnek, ha korábbi rákkezelésük ellenjavallt ennek a protokollnak a jogosultságát
• Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisban vagy gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel
• A trametinibhez, a GSK2141795-höz vagy a dimetil-szulfoxidhoz (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szembeni ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakcióban vagy egyediségben szenvedő betegek

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • Egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • A vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű használata (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang], gingko bilobát, dehidroepiandroszteront [DHEA], yohimbe-t, fűrészpálmát vagy ginzenget)

• A citokróm P450 3-as családját, A alcsaládját, a 4-es polipeptidet (CYP3A4) erősen gátló gyógyszereket be kell tiltani vagy óvatosan kell alkalmazni; azokat a gyógyszereket is be kell tiltani, amelyek erősen indukálják a CYP3A-t, és alacsonyabb GSK2141795-expozíciót eredményezhetnek; olyan gyógyszerek, amelyek a CYP3A4 vagy a citokróm P450 2. család C alcsalád, a 8-as polipeptid (CYP2C8) szubsztrátjai, szűk terápiás indexszel tilosak lehetnek; A CYP3A4 vagy CYP2C8 érzékeny szubsztrátjainak számító gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni

  • Óvatosan kell eljárni, ha a trametinibet olyan szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel egyidejűleg adják, amelyek a CYP2C8 szubsztrátjai; a CYP3A4-et erősen gátló vagy indukáló gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni
  • Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, mint például a Physicians' Desk Reference, szintén megadhatják ezt az információt; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, valamint arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék

  • A következő gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan) tilosak a vizsgálat során:

    • TILTOTT – erősen érzékeny és/vagy alacsony terápiás index

      • Cizaprid
      • Pimozid
      • Asztemizol
      • Rosuvastatin, szulfaszalazin

    • TILTOTT – erős CYP3A4 induktorok/gátlók

      • Klaritromicin, telitromicin, rifamicin osztályba tartozó szerek (pl. rifampin, rifabutin, rifapentin), troleandomicin
      • Itrakonazol, ketokonazol
      • Nefazodon
      • Atazanavir, delavirdin, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nevirapin
      • Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin

  • A következő gyógyszereket (beleértve, de nem kizárólagosan), amelyek megváltoztathatják a trametinib vagy a GSK2141795 koncentrációját, vagy a trametinib vagy a GSK2141795 megváltoztathatják azok eliminációját, FIGYELMEZTETÉSsel kell alkalmazni:

    • FIGYELMEZTETÉS: A trametinib vagy a GSK2141795 koncentrációját potenciálisan befolyásoló gyógyszerek

      • Kinidin, diltiazem, verapamil
      • Fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, nefazodon
      • Aprepitant, cimetidin
      • Flukonazol, terbinafin, vorikonazol
      • Ciprofloxacin, eritromicin, izoniazid
      • Mibefradil, diltiazem, verapamil
      • Aprepitant, oxandrolon, tizanidin, gemfibrozil

    • HASZNÁLATA FIGYELMEZTETÉS – Olyan gyógyszerek, amelyek gátolhatják a permeabilitást (P)-glikoprotein (gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorvasztatin
      • Carvedilol
      • metadon
      • Meperidin
      • Omeprazol

    • FIGYELMEZTETÉS: olyan gyógyszerek, amelyek koncentrációját a trametinib vagy a GSK2141795 megváltoztathatja

      • Repaglinid, roziglitazon, pioglitazon
      • Alfentanil, fentanil
      • kinidin
      • Cilostazol
      • Asztemizol
      • Diergotamin, ergotamin, eletriptán
      • Pimozid
      • Buspirone
      • Felodipin
      • Sildenafil, tadalafil, vardenafil
      • Cerivastatin, lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin
      • Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz
      • Cizaprid
      • Ciklosporin, torsemid, klorokin, zopiklon
      • Eplerenon
      • Klorokin, zopiklon
    • A repaglinid, roziglitazon és/vagy pioglitazon alkalmazása csak a Cancer Therapy Evaluation Programme (CTEP) Medical Monitorral folytatott konzultációt követően engedélyezett.
• Az ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (kivéve, ha nincs tisztázva) kizárásra kerül
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • LVEF < LLN
  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján (QTcB) >= 480 msec
  • Jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a regisztráció előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak erre)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia a 140 Hgmm feletti szisztolés vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható
  • Intrakardiális defibrillátorral vagy állandó pacemakerrel rendelkező betegek
  • Ismert szívmetasztázisok
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• terhes vagy szoptató betegek; a fogamzóképes nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a terhességet és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlási módszereket; ha a beteg trametinib és/vagy GSK2141795 kezelés alatt esik teherbe, el kell magyarázni a betegnek a magzatot érintő lehetséges veszélyt