Trametynib z GSK2141795 lub bez GSK2141795 w leczeniu pacjentek z nawracającym lub przetrwałym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć nawracającego lub uporczywego raka endometrium, który jest oporny na terapię leczniczą lub ustalone metody leczenia; wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego

  • Kwalifikują się pacjentki z następującymi typami histologicznymi komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, rak mieszany nabłonkowy, rak jasnokomórkowy macicy i gruczolakorak nieokreślony gdzie indziej (I.N.O.)

• Utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie tkankę nowotworową należy przesłać do Baylor College of Medicine (BCM) — Cancer Genetics Laboratory for Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) — certyfikowane badanie mutacji KRAS; wyniki muszą zostać zgłoszone na liście kontrolnej uprawnień podczas rejestracji, aby otrzymać przydział leczenia

  • Uwaga: jeśli certyfikowane przez CLIA badanie mutacji genu KRAS jest dostępne z lokalnego lub innego źródła (np. Foundation Medicine), ten raport można przesłać do Statistical and Data Center (SDC), aby spełnić to wymaganie
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę; mierzalna choroba jest zdefiniowana przez kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja 1.1); mierzalna choroba jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania); każda zmiana musi mieć >= 10 mm, gdy jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub pomiaru suwmiarką podczas badania klinicznego; lub >= 20 mm mierzone na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej; węzły chłonne muszą mieć >= 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi na ten protokół, zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1; guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym zostaną oznaczone jako zmiany „niebędące docelowymi”, chyba że udokumentowana zostanie progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii
• Stan sprawności Gynecologic Oncology Group (GOG) 0 lub 1
• Rekonwalescencja po niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii
• Pacjenci powinni być wolni od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego zakażenia dróg moczowych [ZUM])
• Każdą terapię hormonalną skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej na tydzień przed rejestracją
• Wszelkie inne wcześniejsze leczenie ukierunkowane na nowotwór złośliwy, w tym chemioterapię i immunoterapię, należy przerwać co najmniej na trzy tygodnie przed rejestracją; każdy agent badający musi zostać wycofany co najmniej 30 dni przed rejestracją
• Każdą wcześniejszą radioterapię należy przerwać co najmniej cztery tygodnie przed rejestracją
• Musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie od czasu, gdy pacjent przeszedł jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny (np. poważny: laparotomia, laparoskopia); nie ma opóźnień w leczeniu drobnych zabiegów (np. biopsji rdzeniowej guza)
• Pacjenci muszą mieć wcześniej jeden schemat chemioterapii w leczeniu raka endometrium; wstępne leczenie może obejmować chemioterapię, chemioterapię i radioterapię lub terapię konsolidującą/podtrzymującą; chemioterapia podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie BĘDZIE liczona jako schemat chemioterapii ogólnoustrojowej
• Pacjenci mogą otrzymać, ale nie muszą, jeden dodatkowy schemat leczenia cytotoksycznego w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby

• Pacjenci MOGLI otrzymywać niecytotoksyczne (biologiczne lub ukierunkowane) środki w ramach leczenia początkowego i/lub w leczeniu nawracającej lub uporczywej choroby, z wyjątkami określonymi poniżej (patrz UWAGA poniżej); dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna, ale należy ją przerwać co najmniej tydzień przed rejestracją

  • UWAGA: Wcześniejsza terapia inhibitorami PI3K, inhibitorami AKT i/lub ssaczymi docelowymi inhibitorami rapamycyny (mTor) (np. ewerolimusem, temsyrolimusem) NIE jest dozwolona; uprzednia terapia inhibitorami MEK (np. AZD6244 lub selumetynibem) NIE jest dozwolona
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w placówce/laboratorium LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• Bilirubina =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Glukoza na czczo < 160 mg/dl
• Hemoglobina A1C (HbA1C) =< 8, jeśli pacjent ma cukrzycę
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w granicach normy instytucjonalnej/laboratoryjnej
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa lub równa instytucjonalnej/laboratoryjnej dolnej granicy normy (LLN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN
• U pacjentów leczonych produktem Coumadin INR/czas protrombinowy (PT)/PTT musi być > 1,5 ULN

• Parametry hemodynamiczne:

  • Skurczowe ciśnienie krwi < 140 mmHg
  • Rozkurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień CTCAE v4 =< 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie randomizacji
• Pacjenci z nieprawidłowymi wartościami glukozy na czczo podczas badania przesiewowego zostaną wykluczeni (glukoza na czczo >= 160); ponadto wykluczeni zostaną również pacjenci z cukrzycą typu 1; jednak pacjenci z cukrzycą typu 2 zostaną dopuszczeni, jeśli zdiagnozowano ją >= 6 miesięcy przed włączeniem do badania i jeśli podczas badania przesiewowego stężenie hemoglobiny A1C (HbA1C) wynosi < 8%.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki podawane doustnie i nie mogą mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania ORAZ przez 4 miesiące po jego przerwaniu; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Pacjenci muszą spełniać określone wymagania wstępne
• Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie informacji o stanie zdrowia

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni GSK2141795 lub jakimkolwiek innym inhibitorem szlaku PI3K/AKT/MTOR
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni trametynibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem MEK
• Pacjenci z mięsakami śluzowymi, płaskonabłonkowymi lub mięsakami rakowatymi
• Pacjenci z wywiadem innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, są wykluczeni, jeśli istnieją dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich trzech lat; pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie przeciwnowotworowe jest przeciwwskazaniem do tego protokołu
• Pacjenci z objawowymi lub nieleczonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub z uciskiem rdzenia kręgowego
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie
• Pacjenci ze znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcją nadwrażliwości lub idiosynkrazją na leki chemicznie podobne do trametynibu, GSK2141795 lub sulfotlenku dimetylu (DMSO)

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Jednoczesne stosowanie wszelkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)

• Leki silnie hamujące cytochrom P450 z rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) powinny być zabronione lub stosowane z ostrożnością; leki, które są silnymi induktorami CYP3A i mogą skutkować mniejszą ekspozycją na GSK2141795, również powinny być zakazane; leki będące substratami CYP3A4 lub cytochromu P450 z rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8) o wąskim indeksie terapeutycznym mogą być zabronione; leki będące wrażliwymi substratami CYP3A4 lub CYP2C8 należy stosować ostrożnie

  • Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania trametynibu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8; leki silnie hamujące lub indukujące CYP3A4 należy podawać ostrożnie
  • Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

  • Następujące leki (w tym między innymi) są zabronione podczas badania:

    • ZABRONIONE – wysoka czułość i/lub niski indeks terapeutyczny

      • Cyzapryd
      • Pimozyd
      • astemizol
      • Rozuwastatyna, sulfasalazyna

    • ZABRONIONE – silne induktory/inhibitory CYP3A4

      • Klarytromycyna, telitromycyna, leki z grupy ryfamycyny (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna), troleandomycyna
      • Itrakonazol, ketokonazol
      • Nefazodon
      • Atazanawir, delawirdyna, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, newirapina
      • Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina

  • Następujące leki (w tym między innymi), które mogą zmieniać stężenia trametynibu lub GSK2141795 lub których wydalanie może być zmienione przez trametynib lub GSK2141795, należy podawać Z OSTROŻNOŚCIĄ:

    • STOSOWAĆ Z OSTROŻNOŚCIĄ — Leki potencjalnie wpływające na stężenie trametynibu lub GSK2141795

      • Chinidyna, diltiazem, werapamil
      • Fluwoksamina, fluoksetyna, paroksetyna, nefazodon
      • aprepitant, cymetydyna
      • Flukonazol, terbinafina, worykonazol
      • Ciprofloksacyna, erytromycyna, izoniazyd
      • Mibefradil, diltiazem, werapamil
      • Aprepitant, oksandrolon, tyzanidyna, gemfibrozyl

    • STOSOWAĆ Z OSTROŻNOŚCIĄ-leki, które mogą hamować przepuszczalność (P)-glikoproteina (gp) i białko oporności raka piersi (BCRP)

      • Valspodar
      • Atorwastatyna
      • karwedylol
      • Metadon
      • Meperydyna
      • Omeprazol

    • STOSOWAĆ Z OSTROŻNOŚCIĄ-Leki, których stężenie może być zmienione przez trametynib lub GSK2141795

      • Repaglinid, rozyglitazon, pioglitazon
      • Alfentanyl, fentanyl
      • chinidyna
      • Cilostazol
      • astemizol
      • Diergotamina, ergotamina, eletryptan
      • Pimozyd
      • Buspiron
      • Felodypina
      • Sildenafil, tadalafil, wardenafil
      • Ceriwastatyna, lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna
      • alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
      • Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus
      • Cyzapryd
      • Cyklosporyna, torsemid, chlorochina, zopiklon
      • eplerenon
      • Chlorochina, zopiklon
    • Stosowanie repaglinidu, rozyglitazonu i/lub pioglitazonu jest dozwolone wyłącznie po konsultacji z Monitorem Medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP)
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (o ile nie zostanie usunięte) zostanie wykluczone
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO)

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • LVEF < DGN
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) >= 480 ms
  • Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed rejestracją kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca
  • Znane przerzuty do serca
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci w ciąży lub karmiący; kobietom w wieku rozrodczym należy doradzać unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania trametynibu i (lub) GSK2141795, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenie dla płodu