具有不同 INH 耐药结核病 (TB) 遗传变异的成年患者中的大剂量异烟肼

A5312 是一项两阶段、两步、IIa 期、开放标签、随机临床试验，在痰涂片阳性肺结核成年参与者中评估早期细菌活性 (EBA)。

在第 1 步中未使用研究药物。在第 1 步中收集的数据：(a) 确定是否符合第 2 步的条件，以及 (b) 允许对三组 INH MIC 进行表征。 第 1、2 和 3 组分别由感染了具有 inhA 突变的结核病、药物敏感结核病 (DS-TB) 和具有 katG 耐药性突变的结核病的参与者组成。

参加第 2 步的参与者接受了研究药物 INH，该药物与维生素 B6 一起口服 >=25 mg，每天口服。 在这两个阶段中，符合第 2 步进入标准的第 1 组参与者被随机分配为每天接受 5、10 或 15 mg/kg 的 INH，持续 7 天。 在第 2 阶段，符合第 2 步进入标准的第 2 组参与者每天接受 5 mg/kg 的 INH，持续 7 天。 根据第 2 阶段的 3.0 版协议，符合第 2 步进入标准的第 3 组参与者被随机分配为每天接受 15 或 20 mg/kg 的 INH，持续 7 天。 在完成 7 天的 INH 单独治疗后，参与者被转介到根据当地指南开始标准的抗结核化疗。

在步骤 2 中，在开始治疗之前，收集痰用于固体培养基（仅用于第 1 组和第 2 组的菌落形成单位 (CFU)）和液体培养基（用于确定所有组的阳性时间 (TTP)） ). 根据标准早期细菌活性 (EBA) 方法，在 INH 治疗期间每天进行 16 小时的痰液收集。 用于 PK 分析的取样在第 6 天 (±1) 的稳态下进行。 安全性和耐受性在整个研究过程中通过临床评估和预定的实验室评估进行监测。

该研究包括两个阶段，具体如下：

第一阶段-试点研究以确保可行性：

第一阶段的目标是证明可行性，而不是治疗效果。

参与者是在一个临床站点招募的。 所有符合条件的参与者都进入了研究的第 1 步（确定 INH 抗性，测量 INH 最低抑制浓度 (MIC)）。 在符合第 2 步进入标准的第 1 组参与者中，15 名参与者被随机分配为 1:1:1，每天接受 5、10 或 15 mg/kg 的 INH，持续 7 天，并按上述方法进行评估。

第一阶段于 2015 年 3 月 26 日完成。 总共有 15 名第 1 组、44 名第 2 组和 12 名第 3 组参与者在第 1 阶段仅在第 1 步中注册。 这些参与者没有接受研究治疗。 他们提供了用于 MIC 测定的痰液样本。

第二阶段-主要研究：

在第 2 阶段，符合第 2 步进入标准的第 1 组参与者按 1:1:1 随机分配，每天接受 5、10 或 15 mg/kg 的 INH，持续 7 天。 符合第 2 步进入标准的第 2 组参与者被纳入并接受每天 5 mg/kg 剂量的 INH。 符合第 2 步进入标准的第 3 组参与者被纳入并随机分配 1:1 以每天 15 或 20 mg/kg 的剂量接受 INH。

在第 1 阶段，不符合第 2 步进入标准的第 1 组参与者、所有第 2 组参与者和所有第 3 组参与者被转介到当地的结核病项目进行治疗。 在第 2 阶段，不符合第 2 步进入标准的第 1、2 和 3 组参与者被转介到当地的结核病项目进行治疗。

协议版本：

协议版本的主要差异包括：

• 研究进入标准从协议版本 1.0 更改为 2.0

  • 不再排除使用抗逆转录病毒疗法的个体
  • 将使用二线抗结核药物进行任何耐多药结核病治疗的个体排除在外，仅排除累计使用超过 7 天的个体。
• 协议 2.0 版允许其他站点注册参与者。
• 在协议版本 1.0 和 2.0 下，第 1 组和第 2 组中符合条件的个人可以在第 1 步和第 2 步中注册，而第 3 组中符合条件的个人只能在第 1 步中注册。 根据协议 3.0 版，第 3 组中符合条件的个人可以参加第 1 步和第 2 步。
• 根据协议版本 1.0 和 2.0，使用固体培养 CFU 和液体培养 TTP 描述了早期杀菌活性。 在协议版本 3.0 下，早期杀菌活性仅通过液体培养 TTP 进行测量。
• 对于根据协议版本 1.0 和 2.0 注册的参与者，使用 1% 琼脂溶液测量异烟肼最低抑制浓度存在技术困难。 对于协议版本 3.0，Thermo Fisher MYCOTB Sensititre 板被替换以克服技术困难。