Hooggedoseerde isoniazide bij volwassen patiënten met verschillende genetische varianten van INH-resistente tuberculose (tbc)
De vroege bacteriedodende activiteit van isoniazide met hoge dosis of standaarddosis bij volwassen deelnemers met isoniazide-resistente of geneesmiddelgevoelige tuberculose
Isoniazide (INH) is een medicijn dat wereldwijd wordt gebruikt om tbc te behandelen. Soms kunnen de bacteriën die tuberculose veroorzaken resistent worden tegen INH. Resistentie betekent dat bacteriën zich hebben aangepast aan een medicijn en kunnen leven in aanwezigheid van het medicijn. Wanneer tbc resistent wordt tegen INH, werkt INH niet zo goed bij het bestrijden van de bacteriën. Deze studie zal mensen met INH-resistente tbc behandelen met verschillende doses INH om te zien of INH de bacteriën nog kan bestrijden als we de dosis gewoon verhogen. We zullen vergelijken hoe goed het medicijn werkt bij hogere doses voor deelnemers die resistente tbc hebben met hoe goed het medicijn werkt bij normale doses voor deelnemers die tbc hebben die niet resistent is. De studie zal ook de veiligheid en verdraagbaarheid van de verschillende doses INH vergelijken. Verdraagzaamheid is hoe goed mensen de bijwerkingen van een medicijn kunnen verdragen. Het gebruik van verhoogde doses INH voor de behandeling van tuberculose die resistent is tegen INH is experimenteel en niet goedgekeurd door regelgevende instanties. Hoewel er enig bewijs is dat deze aanpak zal werken, is dit nog niet bewezen.
Dit onderzoek zal in twee fasen worden uitgevoerd. Fase 1 is een pilotstudie om te bepalen of het haalbaar is om voldoende deelnemers in te schrijven voor fase 2, de grotere fase van deze studie. Als fase 1 succesvol is, begint fase 2.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
A5312 was een tweetraps, tweestaps, fase IIa, open-label, gerandomiseerde klinische studie onder volwassen deelnemers met sputumuitstrijkje positieve longtuberculose, waarbij de vroege bacteriële activiteit (EBA) werd geëvalueerd.
Er werd geen onderzoeksgeneesmiddel toegediend in stap 1. Gegevens verzameld in stap 1: (a) bepaalde geschiktheid voor stap 2, en (b) maakten karakterisering van INH MIC's in drie groepen mogelijk. Groepen 1, 2 en 3 bestaan uit deelnemers die respectievelijk zijn geïnfecteerd met tbc met inhA-mutaties, met geneesmiddelgevoelige tbc (DS-TB) en met tbc met katG-resistentieverlenende mutaties.
Deelnemers die deelnamen aan stap 2 ontvingen het onderzoeksgeneesmiddel, INH, dat werd toegediend met vitamine B6 >=25 mg per dag, via de mond. Tijdens beide fasen werden deelnemers in Groep 1 die voldeden aan de toelatingscriteria van Stap 2 gerandomiseerd om gedurende 7 dagen dagelijks 5, 10 of 15 mg/kg INH te krijgen. Tijdens fase 2 kregen deelnemers in groep 2 die voldeden aan de toelatingscriteria voor stap 2 dagelijks 5 mg/kg INH gedurende 7 dagen. Onder protocolversie 3.0 tijdens fase 2 werden deelnemers in groep 3 die voldeden aan de toegangscriteria voor stap 2 gerandomiseerd om gedurende 7 dagen dagelijks 15 of 20 mg/kg INH te krijgen. Na voltooiing van 7 dagen INH alleen, werden de deelnemers doorverwezen om te beginnen met standaard anti-tbc-chemotherapie volgens lokale richtlijnen.
In stap 2, voorafgaand aan de start van de behandeling, werd sputum verzameld voor kwantitatieve kweek op vast medium (voor kolonievormende eenheden (CFU) alleen voor groep 1 en 2) en vloeibaar medium (voor bepaling van tijd tot positiviteit (TTP) voor alle groepen ). Zestien uur durende sputumcollecties werden dagelijks uitgevoerd tijdens de INH-behandeling, volgens de standaardmethodologie voor vroege bacteriële activiteit (EBA). Bemonstering voor PK-analyse werd uitgevoerd bij steady-state op dag 6 (±1). De veiligheid en verdraagbaarheid werden gecontroleerd via klinische evaluaties tijdens het onderzoek en via geplande laboratoriumevaluaties.
Het onderzoek bestond uit twee fasen, namelijk:
Fase 1-pilootstudie om haalbaarheid te garanderen:
Het doel van fase 1 was om de haalbaarheid aan te tonen, niet de werkzaamheid van de behandeling.
Deelnemers werden gerekruteerd op een enkele klinische locatie. Alle in aanmerking komende deelnemers gingen naar stap 1 van de studie (bepaling van INH-resistentie, meting van INH minimale remmende concentraties (MIC)). Van de deelnemers van groep 1 die voldeden aan de toegangscriteria van stap 2, werden 15 deelnemers 1:1:1 gerandomiseerd om gedurende 7 dagen 5, 10 of 15 mg/kg INH per dag te ontvangen, waarbij evaluaties werden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Fase 1 voltooid op 26 maart 2015. Een totaal van 15 groep 1-, 44 groep 2- en 12 groep 3-deelnemers waren ingeschreven in stap 1 alleen tijdens fase 1. Deze deelnemers kregen geen studiebehandeling. Ze leverden sputummonsters voor MIC-bepaling.
Fase 2-Hoofdstudie:
Tijdens fase 2 werden groep 1-deelnemers die voldeden aan de toelatingscriteria van stap 2 1:1:1 gerandomiseerd om gedurende 7 dagen dagelijks 5, 10 of 15 mg/kg INH te krijgen. Groep 2-deelnemers die voldeden aan de toelatingscriteria van stap 2 werden ingeschreven en kregen INH in een dosis van 5 mg/kg per dag. Groep 3-deelnemers die voldeden aan de toelatingscriteria van stap 2 werden ingeschreven en 1:1 gerandomiseerd om INH te krijgen in een dosis van 15 of 20 mg/kg per dag.
In fase 1 werden groep 1-deelnemers die niet voldeden aan de toelatingscriteria van stap 2, alle groep 2-deelnemers en alle groep 3-deelnemers voor behandeling doorverwezen naar een lokaal tbc-programma. In fase 2 werden deelnemers van groep 1, 2 en 3 die niet voldeden aan de toelatingscriteria voor stap 2, voor behandeling doorverwezen naar een lokaal tbc-programma.
Protocolversies:
De belangrijkste verschillen in protocolversies zijn onder meer:
De toelatingscriteria voor de studie zijn gewijzigd van protocolversie 1.0 naar 2.0
- Niet langer uitgesloten personen voor gebruik van antiretrovirale therapie
- De uitsluiting van personen met een MDR-tbc-behandeling met tweedelijns antitbc-medicijnen werd versoepeld om alleen degenen uit te sluiten die meer dan 7 cumulatieve dagen gebruik hadden.
- Protocolversie 2.0 stond extra sites toe om deelnemers in te schrijven.
- Onder protocolversies 1.0 en 2.0 konden in aanmerking komende personen in groep 1 en groep 2 zich inschrijven voor stap 1 en stap 2, en in aanmerking komende personen in groep 3 konden alleen in stap 1 worden ingeschreven. Onder protocolversie 3.0 konden in aanmerking komende personen in groep 3 zich inschrijven voor stap 1 en stap 2.
- Vroege bacteriedodende activiteit werd beschreven met behulp van zowel CFU met vaste kweek als TTP met vloeibare kweek onder protocolversies 1.0 en 2.0. Onder protocolversie 3.0 werd vroege bacteriedodende activiteit alleen gemeten met TTP in vloeibare kweek.
- Er waren technische problemen bij het meten van de minimale remmende concentratie van isoniazide met behulp van 1% agar-oplossing voor deelnemers die waren ingeschreven volgens de protocolversies 1.0 en 2.0. Voor protocolversie 3.0 werd de Thermo Fisher MYCOTB Sensititre-plaat vervangen om de technische problemen op te lossen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Port Au Prince, Haïti
- GHESKIO Institute of Infectious Diseases and Reproductive Health (GHESKIO - IMIS) CRS (31730)
-
-
-
-
-
Bellville, Zuid-Afrika, 7531
- TASK Applied Science CRS (31718)
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Opnamecriteria voor stap 1:
- Nieuwe of recidiverende longtuberculose met sputumpositief voor zuurvaste bacillen bij directe microscopie van ten minste graad 1+ (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUATLD]-schaal) in het onderzoekslaboratorium op ten minste één sputummonster vóór de behandeling binnen 14 dagen voor binnenkomst.
Geïnfecteerd met een M. tuberculosis-stam waarvoor het Hain GenoType MTBDRplus-genotype, uitgevoerd in het onderzoekslaboratorium binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek, een van de volgende resultaten voor INH-gevoeligheidstests onthult:
- alleen inhA-promoter of functionele mutatie (deelnemers van groep 1, komen in aanmerking voor stap 1 en 2)
- Geen mutaties in de inhA- of katG-genen (deelnemers van groep 2, komen in aanmerking voor stap 1 en komen tijdens fase 2 van de studie ook in aanmerking voor stap 2)
- katG-mutatie met of zonder inhA-mutatie (deelnemers van groep 3, komen in aanmerking voor stap 1 en komen tijdens fase 2 van de studie ook in aanmerking voor stap 2)
- Vermogen en bereidheid van de deelnemer of wettelijke voogd/vertegenwoordiger om geïnformeerde toestemming te geven.
Opnamecriteria voor stap 2:
- Ingang in stap 1.
- Tijdens fase 1 van het protocol: alleen inhA-promoter of functionele mutatie (groep 1).
- Tijdens fase 2 van het protocol: alleen inhA-promoter of functionele mutatie (groep 1) OF mutaties in noch inhA- noch katG-genen (groep 2) of mutatie in het katG-gen, met of zonder mutaties in inhA-promoter of functionele genen (groep 3) .
- Lichaamsgewicht: 40 kg tot 90 kg, inclusief.
Laboratoriumwaarden verkregen binnen 30 dagen voor binnenkomst:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/=750 cellen/mm3
- Hemoglobine >/= 7,4 g/dL
- Aantal bloedplaatjes >/= 50.000/mm3
- Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 x bovengrens van normaal (ULN)
- Totaal bilirubine ≤2,5 X ULN
- De hiv-infectiestatus moet worden gedocumenteerd als afwezig of aanwezig, zoals hieronder gedefinieerd:
Afwezigheid van HIV-1-infectie binnen 30 dagen voorafgaand aan stap 2 binnenkomst OF HIV-1-infectie op enig moment voorafgaand aan stap 2 binnenkomst.
- Alleen voor hiv-positieve kandidaten: CD4+-celtelling van ≥50 cellen/mm3, uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan binnenkomst in een DAIDS-erkend laboratorium
- Voor vruchtbare vrouwtjes, negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan binnenkomst. Vrouwelijke deelnemers die deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten ermee instemmen om één betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode (condooms of een spiraaltje) te gebruiken, of een andere methode (diafragma of pessarium) als deze is goedgekeurd door de nationale regelgevende instantie en gebruikt volgens de bijsluiter, terwijl u studiemedicatie krijgt.
- Bereidheid om minimaal 9 opeenvolgende dagen in het ziekenhuis te worden opgenomen.
- Mogelijkheid om 's nachts een sputummonster van voldoende kwaliteit en kwantiteit te produceren.
Uitsluitingscriteria voor stap 1:
- Er zijn geen uitsluitingscriteria voor stap 1.
Uitsluitingscriteria voor stap 2:
- Huidige behandeling met INH of ontvangst van INH gedurende de 7 dagen voorafgaand aan stap 2 binnenkomst.
OPMERKING: deelnemers die zijn gestart met een INH-bevattende anti-tbc-behandeling en deze behandeling minder dan of gelijk aan 2 weken hebben gekregen, maar voor wie de tbc-medicatie is stopgezet vanwege resistentie tegen INH (met of zonder resistentie tegen RIF) , kan deelnemen aan het onderzoek, maar moet mogelijk in het ziekenhuis worden opgenomen, naar goeddunken van de onderzoeker, terwijl deze medicijnen uitwassen; de minimale uitwasperiode voor deze medicijnen is 7 dagen. \
- Ontvangst van meer dan 7 cumulatieve dagen tweedelijns anti-tbc-geneesmiddelen (inclusief alle geneesmiddelen met anti-tbc-activiteit, behalve INH, RIF, ethambutol, pyrazinamide en streptomycine) en/of antibiotica bedoeld voor bacteriële behandeling die anti-tbc kunnen hebben Tbc-activiteit, waaronder amoxicilline/clavulanaat (Augmentin), linezolid, metronidazol of geneesmiddelen uit de chinolonklasse, binnen de 14 dagen voorafgaand aan stap 1 screening sputumverzameling. De minimale wash-outperiode voor deze medicijnen is 7 dagen voorafgaand aan stap 2 pre-entry sputumverzameling.
- Ontvangst van meer dan 7 cumulatieve dagen antibiotica bedoeld voor bacteriële behandeling die anti-tbc-activiteit kunnen hebben, waaronder amoxicilline / clavulanaat (Augmentin), linezolid, metronidazol of geneesmiddelen uit de chinolonklasse, waarbij een van die dagen binnen de 14 dagen valt voorafgaand aan stap 1 screening sputumverzameling.
- Bekende blootstelling aan een persoon met de diagnose XDR-tbc of bekende persoonlijke diagnose van Extensively drug-resistente (XDR)-tbc in het verleden.
- Alleen voor hiv+-deelnemers: Huidige behandeling, of behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan opname, met antiretrovirale therapie (ART) of zal naar verwachting ART starten binnen 8 dagen na opname in stap 2. Voorafgaande ontvangst van ART ter voorkoming van overdracht van moeder op kind is geen uitsluiting.
- Borstvoeding.
- Bekende allergie/gevoeligheid voor INH.
- Karnofsky scoort
Een van de volgende comorbiditeiten, complicaties of onderliggende medische aandoeningen:
- Bekende huidige neurologische tbc (bijv. tbc van de wervelkolom, tbc meningitis)
- Perifere neuropathie ≥Graad 2 binnen 14 dagen voorafgaand aan binnenkomst
- Huidige of voorgeschiedenis van epilepsie, gedefinieerd als epileptische stoornis die huidige behandeling met een anti-epilepticum vereist of voorgeschiedenis van epileptische aanvallen in het voorgaande jaar
- Elke aandoening zoals bepaald door lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis, laboratoriumgegevens of röntgenfoto van de borstkas die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek zou kunnen belemmeren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Groep 1: 5 mg cohort
Groep 1-deelnemers hadden een M. tuberculosis-stam met alleen een inhA-mutatie.
5 mg cohort kreeg Isoniazide 5 mg/kg dagelijks plus vitamine B6 >=25 mg dagelijks gedurende 7 dagen
|
INH was verkrijgbaar in tabletten van 100 mg.
INH werd dagelijks 's ochtends op een lege maag oraal toegediend.
Doses INH werden gegeven volgens de gewichtsklassen en per cohort.
Andere namen:
Vitamine B6 werd toegediend met >= 25 mg per dag en werd lokaal verkregen voor gebruik door studiedeelnemers.
|
|
Experimenteel: Groep 1: 10 mg cohort
Groep 1-deelnemers hadden een M. tuberculosis-stam met alleen een inhA-mutatie.
10 mg cohort kreeg isoniazide 10 mg/kg dagelijks plus vitamine B6 >=25 mg dagelijks gedurende 7 dagen
|
INH was verkrijgbaar in tabletten van 100 mg.
INH werd dagelijks 's ochtends op een lege maag oraal toegediend.
Doses INH werden gegeven volgens de gewichtsklassen en per cohort.
Andere namen:
Vitamine B6 werd toegediend met >= 25 mg per dag en werd lokaal verkregen voor gebruik door studiedeelnemers.
|
|
Experimenteel: Groep 1: 15 mg cohort
Groep 1-deelnemers hadden een M. tuberculosis-stam met alleen een inhA-mutatie.
15 mg cohort kreeg isoniazide 15 mg/kg dagelijks plus vitamine B6 >=25 mg dagelijks gedurende 7 dagen
|
INH was verkrijgbaar in tabletten van 100 mg.
INH werd dagelijks 's ochtends op een lege maag oraal toegediend.
Doses INH werden gegeven volgens de gewichtsklassen en per cohort.
Andere namen:
Vitamine B6 werd toegediend met >= 25 mg per dag en werd lokaal verkregen voor gebruik door studiedeelnemers.
|
|
Actieve vergelijker: Groep 2: 5 mg cohort
Groep 2-deelnemers hadden een M. tuberculosis-stam zonder inhA- of katG-mutaties.
Alle deelnemers van Groep 2 kregen Isoniazide 5 mg/kg per dag plus vitamine B6 >=25 mg per dag gedurende 7 dagen
|
INH was verkrijgbaar in tabletten van 100 mg.
INH werd dagelijks 's ochtends op een lege maag oraal toegediend.
Doses INH werden gegeven volgens de gewichtsklassen en per cohort.
Andere namen:
Vitamine B6 werd toegediend met >= 25 mg per dag en werd lokaal verkregen voor gebruik door studiedeelnemers.
|
|
Experimenteel: Groep 3: 15 mg cohort
Groep 3-deelnemers hadden een M. tuberculosis-stam met een katG-mutatie met of zonder een inhA-mutatie.
15 mg cohort kreeg isoniazide 15 mg/kg per dag plus vitamine B6 >=25 mg per dag gedurende 7 dagen
|
INH was verkrijgbaar in tabletten van 100 mg.
INH werd dagelijks 's ochtends op een lege maag oraal toegediend.
Doses INH werden gegeven volgens de gewichtsklassen en per cohort.
Andere namen:
Vitamine B6 werd toegediend met >= 25 mg per dag en werd lokaal verkregen voor gebruik door studiedeelnemers.
|
|
Experimenteel: Groep 3: 20 mg cohort
Groep 3-deelnemers hadden een M. tuberculosis-stam met een katG-mutatie met of zonder een inhA-mutatie.
20 mg cohort kreeg isoniazide 20 mg/kg per dag plus vitamine B6 >=25 mg per dag gedurende 7 dagen
|
INH was verkrijgbaar in tabletten van 100 mg.
INH werd dagelijks 's ochtends op een lege maag oraal toegediend.
Doses INH werden gegeven volgens de gewichtsklassen en per cohort.
Andere namen:
Vitamine B6 werd toegediend met >= 25 mg per dag en werd lokaal verkregen voor gebruik door studiedeelnemers.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Dagelijkse verandering in log10 kolonievormende eenheid (CFU)
Tijdsspanne: Gemeten bij baseline en dag 7
|
Negatieve dagelijkse verandering in log10 CFU duidt op een afname van de bacteriële belasting gedurende de periode van 7 dagen.
Gedefinieerd als EBA0-7(CFU) = [Dag 7 log10 CFU per ml - baseline log10 CFU per ml]/7.
De nulmeting is het gemiddelde van de tellingen van de sputumkolonies vóór het binnenkomstbezoek en het binnenkomstbezoek.
|
Gemeten bij baseline en dag 7
|
|
Dagelijkse verandering in tijd tot positiviteit (TTP)
Tijdsspanne: Gemeten bij baseline en dag 7
|
De tijd tot positiviteit (TTP) meet de groei van Mycobacterium tuberculosis met behulp van de MGIT-assay in uren. Hogere waarden van de dagelijkse verandering in TTP duiden op een grotere afname van de bacteriële belasting gedurende de periode van 7 dagen en zijn daarom beter. Dagelijkse verandering wordt gedefinieerd als EBA0-7(TTP) = [Dag 7 TTP - Baseline TTP]/7. Baseline is het gemiddelde van de TTP's voor het bezoek aan het bezoek en het bezoek aan het land. |
Gemeten bij baseline en dag 7
|
|
INH PK-parametergebied onder de concentratietijdcurve (AUC 0-24 uur)
Tijdsspanne: Intensieve INH PK-monsters verzameld op dag 6 van INH-initiatie op monstertijdstippen vóór de dosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 24 uur na de dosis.
|
AUC0-24u definieert de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve gedurende de periode van 24 uur na toediening, geschat door middel van niet-compartimentele methoden met behulp van de lineaire trapeziumregel.
|
Intensieve INH PK-monsters verzameld op dag 6 van INH-initiatie op monstertijdstippen vóór de dosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 24 uur na de dosis.
|
|
Aantal deelnemers met graad 2 of hoger geneesmiddelgerelateerde ongewenste klinische of laboratoriumgebeurtenissen
Tijdsspanne: Gemeten vanaf binnenkomst tot en met dag 21
|
Na binnenkomst, alle nieuwe diagnoses, tekenen/symptomen en laboratoriumgebeurtenissen van ≥Graad 2 die door de locatie werden beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd.
De DAIDS AE-beoordelingstabel (V1.0)
en EAE Manual (V2.0) werden gebruikt.
|
Gemeten vanaf binnenkomst tot en met dag 21
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
INH PK-parameter Minimale plasmaconcentratie (Cmin)
Tijdsspanne: Intensieve INH PK-monsters verzameld op dag 6 van INH-initiatie op monstertijdstippen vóór de dosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 24 uur na de dosis.
|
Cmin definieert de minimale concentratie waargenomen gedurende de 24 uur van het INH-doseringsinterval.
|
Intensieve INH PK-monsters verzameld op dag 6 van INH-initiatie op monstertijdstippen vóór de dosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 24 uur na de dosis.
|
|
INH PK-parameter Maximale plasmaconcentratie (Cmax)
Tijdsspanne: Intensieve INH PK-monsters verzameld op dag 6 van INH-initiatie op monstertijdstippen vóór de dosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 24 uur na de dosis.
|
Cmax definieert de maximale concentratie waargenomen gedurende de 24 uur van het INH-doseringsinterval.
|
Intensieve INH PK-monsters verzameld op dag 6 van INH-initiatie op monstertijdstippen vóór de dosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 24 uur na de dosis.
|
|
INH Minimale remmende concentratie (MIC) tegen M. tuberculose-isolaten
Tijdsspanne: Dag 0
|
MIC wordt bepaald door middel van fenotypische geneesmiddelgevoeligheidstests (DST) op basis van spot-sputum verzameld bij Stap 1 Dag 0. Voor deelnemers van groep 3 die worden getoond, werd MIC getest met behulp van Thermofisher Sensititre MYCOTB-platen.
|
Dag 0
|
|
Proporties van deelnemers die naar schatting een daling in log10 CFU/ml hebben van 0,65 log10 CFU/ml of meer.
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot en met dag 7
|
Proporties van deelnemers verkregen via simulatie met behulp van het geschatte model die een daling in log10 CFU/ml hebben op of boven de drempel van 0,65 log10 CFU/ml; 0,65 is de helft van de daling in log10 CFU/ml waargenomen bij deelnemers met DS-tbc (groep 2) op dag 7.
Op basis van gegevens van de studiedeelnemers werden in totaal 10.000 gesimuleerde pseudo-deelnemers per arm gebruikt.
De verdeling van het NAT2-genotype was alleen gebaseerd op groep 1- en 2-deelnemers, aangezien er geen NAT2-genotypegegevens beschikbaar waren voor groep 3. De simulaties werden herhaaldelijk uitgevoerd.
De puntschatting van de proportie was gebaseerd op de mediane proportie van de pseudo-individuen over de herhaalde simulaties en het 90% betrouwbaarheidsinterval gebruikte het 5e en 95e percentiel van de proportie over de herhaalde simulaties.
|
Vanaf baseline tot en met dag 7
|
|
Dagelijkse verandering in log10 CFU gemeten door vroege (EBA0-2) en late-fase (EBA2-7) individuele parameterschattingen van niet-lineaire modellen
Tijdsspanne: Bij baseline, dag 2 en dag 7
|
Negatieve dagelijkse verandering in log10 CFU duidt op een afname van de bacteriële belasting gedurende de tijdsperiode.
De gemiddelde CFU wordt geschat met behulp van alle waarden door voor elke deelnemer een bifasisch regressiemodel aan te passen.
De dagelijkse verandering voor de eerste twee dagen van de behandeling werd berekend als EBA0-2 (CFU)= [Dag 2 log10 CFU per ml - baseline log10 CFU per ml]/2.
De dagelijkse verandering van dag 2 naar dag 7 werd berekend als EBA2-7 (CFU)= [Dag 7 log10 CFU per ml - Dag 2 log10 CFU per ml]/5.
Baseline is het gemiddelde van pre-entry bezoeken.
|
Bij baseline, dag 2 en dag 7
|
|
Dagelijkse verandering in TTP gemeten door vroege (EBA0-2) en late-fase (EBA2-7) individuele parameterschattingen van niet-lineaire modellen
Tijdsspanne: Bij baseline, dag 2 en dag 7
|
De tijd tot positiviteit (TTP) meet de groei van Mycobacterium tuberculosis met behulp van de MGIT-assay in uren.
Hogere waarden van de dagelijkse verandering in TTP duiden op een grotere afname van de bacteriële belasting gedurende de tijdsperiode en zijn daarom beter.
De gemiddelde log-getransformeerde TTP worden geschat met behulp van alle waarden door voor elke deelnemer een bifasisch regressiemodel aan te passen.
De dagelijkse verandering gedurende de eerste twee behandelingsdagen wordt berekend als EBA0-2 (TTP)= [Dag 2 TTP - baseline TTP]/2.
De dagelijkse verandering van Dag 2 naar Dag 7 wordt berekend als EBA2-7 (TTP)= [Dag 7 TTP - Dag 2 TTP]/5.
Baseline is het gemiddelde van pre-evaluatie- en binnenkomstbezoeken.
|
Bij baseline, dag 2 en dag 7
|
|
EBA gemeten door individuele parameterschattingen van lineaire of niet-lineaire modellen wanneer het aantal fasen verschilt tussen elk doseringscohort
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot en met dag 7
|
Zowel TTP's als log10 CFU van de pre-evaluatie en binnenkomstbezoeken werden gemiddeld en behandeld als de baseline TTP en log10 CFU voor elke deelnemer.
Deze uitkomst werd opgenomen voor analyse als het aantal fasen verschilde tussen elk doseringscohort.
Omdat het aantal fasen niet verschilde tussen doseringscohorten, werd deze uitkomst niet gemeten.
|
Vanaf baseline tot en met dag 7
|
|
Gemiddelde EBA gemeten door verhouding van de volgende gebieden: Teller = AUC van waargenomen log10 CFU gedurende 7 dagen en noemer = Baseline log10 CFU voor elk doseringscohort in groep 1 en 2
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot en met dag 7
|
Deze benadering maakt gebruik van het gebied tussen basislijn CFU per ml en de CFU-curve voor elke deelnemer, zoals gemeten met behulp van de trapeziumregel.
Deze uitkomst werd opgenomen voor analyse als het aantal fasen verschilde tussen elk doseringscohort.
Omdat het aantal fasen niet verschilde tussen doseringscohorten, werd deze uitkomst niet gemeten.
|
Vanaf baseline tot en met dag 7
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
- Studie stoel: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Gausi K, Ignatius EH, Sun X, Kim S, Moran L, Wiesner L, von Groote-Bidlingmaier F, Hafner R, Donahue K, Vanker N, Rosenkranz SL, Swindells S, Diacon AH, Nuermberger EL, Dooley KE, Denti P. A Semimechanistic Model of the Bactericidal Activity of High-Dose Isoniazid against Multidrug-Resistant Tuberculosis: Results from a Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 1;204(11):1327-1335. doi: 10.1164/rccm.202103-0534OC.
- Dooley KE, Miyahara S, von Groote-Bidlingmaier F, Sun X, Hafner R, Rosenkranz SL, Ignatius EH, Nuermberger EL, Moran L, Donahue K, Swindells S, Vanker N, Diacon AH; A5312 Study Team. Early Bactericidal Activity of Different Isoniazid Doses for Drug-Resistant Tuberculosis (INHindsight): A Randomized, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1416-1424. doi: 10.1164/rccm.201910-1960OC.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Infecties
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Actinomycetales-infecties
- Mycobacterium-infecties
- Tuberculose
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antimetabolieten
- Micronutriënten
- Hypolipidemische middelen
- Vetregulerende middelen
- Antibacteriële middelen
- Vitaminen
- Vitamine B-complex
- Antituberculeuze middelen
- Vetzuursyntheseremmers
- Vitamine B6
- Pyridoxal
- Pyridoxine
- Isoniazide
Andere studie-ID-nummers
- ACTG A5312
- UM1AI068636 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .