Isoniazide à haute dose chez des patients adultes atteints de différentes variantes génétiques de la tuberculose résistante à l'INH (TB)
L'activité bactéricide précoce de l'isoniazide à dose élevée ou à dose standard chez les participants adultes atteints de tuberculose résistante à l'isoniazide ou sensible aux médicaments
L'isoniazide (INH) est un médicament couramment utilisé pour traiter la tuberculose dans le monde. Parfois, les bactéries responsables de la tuberculose peuvent devenir résistantes à l'INH. La résistance signifie que les bactéries se sont adaptées à un médicament et sont capables de vivre en présence du médicament. Lorsque la tuberculose devient résistante à l'INH, l'INH n'est plus aussi efficace pour combattre la bactérie. Cette étude traitera les personnes atteintes de tuberculose résistante à l'INH avec différentes doses d'INH pour voir si l'INH peut encore combattre la bactérie si nous augmentons simplement la dose. Nous comparerons l'efficacité du médicament à des doses plus élevées pour les participants atteints de tuberculose résistante à l'efficacité du médicament à des doses régulières pour les participants atteints de tuberculose non résistante. L'étude comparera également l'innocuité et la tolérabilité des différentes doses d'INH. La tolérance est la façon dont les gens peuvent supporter les effets secondaires d'un médicament. L'utilisation de doses accrues d'INH pour traiter la tuberculose résistante à l'INH est expérimentale et n'a pas été approuvée par les autorités réglementaires. Bien qu'il existe certaines preuves que cette approche fonctionnera, cela n'a pas encore été prouvé.
Cette étude se fera en deux étapes. L'étape 1 est une étude pilote visant à déterminer la faisabilité d'inscrire suffisamment de participants à l'étape 2, l'étape la plus large de cette étude. Si l'étape 1 est réussie, l'étape 2 commencera.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
A5312 était un essai clinique randomisé en deux étapes, en deux étapes, de phase IIa, ouvert, mené auprès de participants adultes atteints de tuberculose pulmonaire à frottis de crachat positif, évaluant l'activité bactérienne précoce (EBA).
Aucun médicament à l'étude n'a été administré à l'étape 1. Les données recueillies à l'étape 1 : (a) ont déterminé l'admissibilité à l'étape 2, et (b) ont permis la caractérisation des CMI INH en trois groupes. Les groupes 1, 2 et 3 se composent de participants infectés par la tuberculose avec des mutations inhA, avec une tuberculose sensible aux médicaments (DS-TB) et avec une tuberculose avec des mutations conférant une résistance katG, respectivement.
Les participants inscrits à l'étape 2 ont reçu le médicament à l'étude, l'INH, qui a été administré avec de la vitamine B6> = 25 mg par jour, par voie orale. Au cours des deux étapes, les participants du groupe 1 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2 ont été randomisés pour recevoir 5, 10 ou 15 mg/kg d'INH par jour pendant 7 jours. Au cours de l'étape 2, les participants du groupe 2 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2 ont reçu 5 mg/kg d'INH par jour pendant 7 jours. Sous la version 3.0 du protocole au cours de l'étape 2, les participants du groupe 3 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2 ont été randomisés pour recevoir 15 ou 20 mg/kg d'INH par jour pendant 7 jours. Après 7 jours d'INH seul, les participants ont été référés pour commencer une chimiothérapie antituberculeuse standard conformément aux directives locales.
À l'étape 2, avant le début du traitement, les crachats ont été recueillis pour une culture quantitative sur milieu solide (pour les unités formant colonies (UFC) pour les groupes 1 et 2 uniquement) et sur milieu liquide (pour la détermination du temps de positivité (TTP) pour tous les groupes ). Des collectes d'expectorations de seize heures ont été effectuées quotidiennement pendant le traitement à l'INH, conformément à la méthodologie standard de l'activité bactérienne précoce (EBA). L'échantillonnage pour l'analyse PK a été effectué à l'état d'équilibre au jour 6 (± 1). L'innocuité et la tolérabilité ont été contrôlées par des évaluations cliniques tout au long de l'étude et par des évaluations de laboratoire programmées.
L'étude s'est déroulée en deux étapes, comme suit :
Phase 1-Étude pilote pour assurer la faisabilité :
L'objectif de l'étape 1 était de démontrer la faisabilité et non l'efficacité du traitement.
Les participants ont été recrutés sur un seul site clinique. Tous les participants éligibles sont entrés dans l'étape 1 de l'étude (détermination de la résistance à l'INH, mesure des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de l'INH). Parmi les participants du groupe 1 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2, 15 participants ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir 5, 10 ou 15 mg/kg par jour d'INH pendant 7 jours avec des évaluations effectuées comme décrit ci-dessus.
Étape 1 achevée le 26 mars 2015. Au total, 15 participants du groupe 1, 44 du groupe 2 et 12 du groupe 3 ont été inscrits à l'étape 1 uniquement pendant l'étape 1. Ces participants n'ont pas reçu le traitement de l'étude. Ils ont fourni des échantillons de crachats pour la détermination de la CMI.
Étape 2-Étude principale :
Au cours de l'étape 2, les participants du groupe 1 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2 ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir 5, 10 ou 15 mg/kg d'INH par jour pendant 7 jours. Les participants du groupe 2 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2 ont été recrutés et ont reçu de l'INH à une dose de 5 mg/kg par jour. Les participants du groupe 3 qui répondaient aux critères d'entrée de l'étape 2 ont été recrutés et randomisés 1:1 pour recevoir de l'INH à une dose de 15 ou 20 mg/kg par jour.
À l'étape 1, les participants du groupe 1 qui ne répondaient pas aux critères d'entrée de l'étape 2, tous les participants du groupe 2 et tous les participants du groupe 3 ont été référés à un programme local de traitement de la tuberculose. À l'étape 2, les participants des groupes 1, 2 et 3 qui ne répondaient pas aux critères d'entrée de l'étape 2 ont été référés à un programme local de traitement de la tuberculose.
Versions de protocole :
Les principales différences entre les versions de protocole incluent les éléments suivants :
Les critères d'entrée à l'étude ont été modifiés des versions de protocole 1.0 à 2.0
- N'exclut plus les personnes pour l'utilisation de la thérapie antirétrovirale
- L'exclusion des personnes ayant reçu un traitement contre la tuberculose multirésistante avec des médicaments antituberculeux de deuxième ligne a été assouplie pour n'exclure que celles ayant plus de 7 jours cumulés d'utilisation.
- La version 2.0 du protocole permettait à des sites supplémentaires d'inscrire des participants.
- Sous les versions 1.0 et 2.0 du protocole, les personnes éligibles des groupes 1 et 2 pouvaient s'inscrire aux étapes 1 et 2, et les personnes éligibles du groupe 3 pouvaient être inscrites à l'étape 1 uniquement. Sous la version 3.0 du protocole, les personnes éligibles du groupe 3 pouvaient s'inscrire aux étapes 1 et 2.
- L'activité bactéricide précoce a été décrite en utilisant à la fois la culture solide CFU et la culture liquide TTP sous les versions de protocole 1.0 et 2.0. Sous la version 3.0 du protocole, l'activité bactéricide précoce a été mesurée uniquement par culture liquide TTP.
- Il y avait des difficultés techniques avec la mesure de la concentration minimale inhibitrice d'isoniazide à l'aide d'une solution de gélose à 1 % pour les participants inscrits sous les protocoles versions 1.0 et 2.0. Pour la version 3.0 du protocole, la plaque Thermo Fisher MYCOTB Sensititre a été remplacée pour surmonter les difficultés techniques.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bellville, Afrique du Sud, 7531
- TASK Applied Science CRS (31718)
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Port Au Prince, Haïti
- GHESKIO Institute of Infectious Diseases and Reproductive Health (GHESKIO - IMIS) CRS (31730)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion pour l'étape 1 :
- Tuberculose pulmonaire nouvelle ou récurrente avec des crachats positifs pour les bacilles acido-résistants à la microscopie directe d'au moins le grade 1+ (échelle de l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies pulmonaires [UICTMR]) au laboratoire d'étude sur au moins un échantillon d'expectoration avant le traitement dans les 14 ans jours avant l'entrée.
Infecté par une souche de M. tuberculosis pour laquelle le génotype Hain GenoType MTBDRplus, effectué au laboratoire d'étude dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'étude, révèle l'un des résultats suivants pour le test de sensibilité à l'INH :
- Promoteur inhA ou mutation fonctionnelle uniquement (participants du groupe 1, éligibles aux étapes 1 et 2)
- Aucune mutation dans les gènes inhA ou katG (participants du groupe 2, éligibles à l'étape 1 et, pendant l'étape 2 de l'étude, également éligibles à l'étape 2)
- mutation katG avec ou sans mutation inhA (participants du groupe 3, éligibles à l'étape 1 et, pendant l'étape 2 de l'étude, également éligibles à l'étape 2)
- Capacité et volonté du participant ou du tuteur/représentant légal de fournir un consentement éclairé.
Critères d'inclusion pour l'étape 2 :
- Entrée à l'étape 1.
- Au stade 1 du protocole : promoteur inhA ou mutation fonctionnelle uniquement (Groupe 1).
- Au stade 2 du protocole : promoteur inhA ou mutation fonctionnelle uniquement (groupe 1) OU mutations ni dans les gènes inhA ni katG (groupe 2) ou mutation dans le gène katG, avec ou sans mutations dans le promoteur inhA ou les gènes fonctionnels (groupe 3) .
- Poids corporel : 40 kg à 90 kg inclus.
Valeurs de laboratoire obtenues dans les 30 jours précédant l'entrée :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/=750 cellules/mm3
- Hémoglobine >/= 7,4 g/dL
- Numération plaquettaire >/= 50 000/mm3
- Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3 X limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale ≤2,5 X LSN
- Le statut d'infection par le VIH doit être documenté comme étant absent ou présent, tel que défini ci-dessous :
Absence d'infection par le VIH-1 dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étape 2 OU infection par le VIH-1 à tout moment avant l'entrée à l'étape 2.
- Pour les candidats séropositifs uniquement : nombre de cellules CD4+ ≥ 50 cellules/mm3, effectué dans les 7 jours précédant l'entrée dans un laboratoire approuvé par le DAIDS
- Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'entrée. Les participantes qui participent à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception non hormonale fiable (préservatifs ou DIU), ou une autre méthode (diaphragme ou cape cervicale) si elle est approuvée par l'autorité de régulation nationale et utilisé conformément à la notice d'emballage, tout en recevant des médicaments à l'étude.
- Acceptation d'être hospitalisé pour un minimum de 9 jours consécutifs.
- Capacité à produire un échantillon d'expectoration pendant la nuit d'une qualité et d'une quantité suffisantes.
Critères d'exclusion pour l'étape 1 :
- Il n'y a pas de critères d'exclusion pour l'étape 1.
Critères d'exclusion pour l'étape 2 :
- Traitement en cours avec INH ou réception d'INH au cours des 7 jours précédant l'entrée à l'étape 2.
REMARQUE : Participants qui ont commencé un traitement antituberculeux contenant de l'INH et qui ont reçu ce traitement pendant une durée inférieure ou égale à 2 semaines, mais pour lesquels les médicaments antituberculeux ont été arrêtés en raison d'une résistance à l'INH (avec ou sans résistance au RIF) , peuvent participer à l'étude, mais peuvent devoir être hospitalisés, à la discrétion de l'investigateur, pendant que ces médicaments se lavent ; la période minimale de sevrage pour ces médicaments est de 7 jours. \
- Réception de plus de 7 jours cumulés de médicaments antituberculeux de deuxième intention (y compris tous les médicaments ayant une activité antituberculeuse, à l'exception de l'INH, du RIF, de l'éthambutol, du pyrazinamide et de la streptomycine) et/ou d'antibiotiques destinés au traitement bactérien pouvant avoir des propriétés anti- Activité de la tuberculose, y compris l'amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin), le linézolide, le métronidazole ou les médicaments de la classe des quinolones, dans les 14 jours précédant la collecte des expectorations de dépistage à l'étape 1. La période minimale de sevrage pour ces médicaments est de 7 jours avant la collecte des expectorations avant l'entrée à l'étape 2.
- Réception de plus de 7 jours cumulés d'antibiotiques destinés au traitement bactérien pouvant avoir une activité antituberculeuse, y compris l'amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin), le linézolide, le métronidazole ou des médicaments de la classe des quinolones, l'un de ces jours tombant dans les 14 jours avant l'étape 1 de dépistage de la collecte des crachats.
- Exposition connue à une personne ayant reçu un diagnostic de tuberculose ultrarésistante ou diagnostic personnel connu de tuberculose ultrarésistante aux médicaments (XDR) dans le passé.
- Pour les participants séropositifs uniquement : traitement actuel ou traitement dans les 30 jours précédant l'entrée, avec un traitement antirétroviral (TAR) ou devrait commencer le TAR dans les 8 jours suivant l'entrée à l'étape 2. La réception préalable d'un TAR pour la prévention de la transmission mère-enfant n'est pas exclusive.
- Allaitement maternel.
- Allergie/sensibilité connue à l'INH.
- Score de Karnofsky
L'une des comorbidités, complications ou conditions médicales sous-jacentes suivantes :
- TB neurologique actuelle connue (p. ex., TB de la colonne vertébrale, méningite tuberculeuse)
- Neuropathie périphérique ≥ Grade 2 dans les 14 jours précédant l'entrée
- Épilepsie actuelle ou antérieure, définie comme un trouble épileptique nécessitant un traitement actuel avec un médicament antiépileptique ou des antécédents d'épilepsie au cours de l'année précédente
- Toute condition déterminée par un examen physique, des antécédents médicaux, des données de laboratoire ou une radiographie pulmonaire qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la participation à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe 1 : Cohorte 5mg
Les participants du groupe 1 avaient une souche de M. tuberculosis avec une mutation inhA uniquement.
La cohorte de 5 mg a reçu de l'isoniazide 5 mg/kg par jour plus de la vitamine B6 >= 25 mg par jour pendant 7 jours
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L'INH était disponible en comprimés de 100 mg.
L'INH a été administré par voie orale quotidiennement le matin à jeun.
Les doses d'INH ont été administrées selon les tranches de poids et par cohorte.
Autres noms:
La vitamine B6 a été administrée à >= 25 mg par jour et a été obtenue localement pour être utilisée par les participants à l'étude.
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Expérimental: Groupe 1 : cohorte 10 mg
Les participants du groupe 1 avaient une souche de M. tuberculosis avec une mutation inhA uniquement.
La cohorte de 10 mg a reçu de l'isoniazide 10 mg/kg par jour plus de la vitamine B6 >= 25 mg par jour pendant 7 jours
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L'INH était disponible en comprimés de 100 mg.
L'INH a été administré par voie orale quotidiennement le matin à jeun.
Les doses d'INH ont été administrées selon les tranches de poids et par cohorte.
Autres noms:
La vitamine B6 a été administrée à >= 25 mg par jour et a été obtenue localement pour être utilisée par les participants à l'étude.
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Expérimental: Groupe 1 : cohorte 15 mg
Les participants du groupe 1 avaient une souche de M. tuberculosis avec une mutation inhA uniquement.
La cohorte de 15 mg a reçu de l'isoniazide 15 mg/kg par jour plus de la vitamine B6 >= 25 mg par jour pendant 7 jours
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L'INH était disponible en comprimés de 100 mg.
L'INH a été administré par voie orale quotidiennement le matin à jeun.
Les doses d'INH ont été administrées selon les tranches de poids et par cohorte.
Autres noms:
La vitamine B6 a été administrée à >= 25 mg par jour et a été obtenue localement pour être utilisée par les participants à l'étude.
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Comparateur actif: Groupe 2 : Cohorte 5mg
Les participants du groupe 2 avaient une souche de M. tuberculosis sans mutations inhA ni katG.
Tous les participants du groupe 2 ont reçu de l'isoniazide 5 mg/kg par jour plus de la vitamine B6 >= 25 mg par jour pendant 7 jours
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L'INH était disponible en comprimés de 100 mg.
L'INH a été administré par voie orale quotidiennement le matin à jeun.
Les doses d'INH ont été administrées selon les tranches de poids et par cohorte.
Autres noms:
La vitamine B6 a été administrée à >= 25 mg par jour et a été obtenue localement pour être utilisée par les participants à l'étude.
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Expérimental: Groupe 3 : Cohorte 15mg
Les participants du groupe 3 avaient une souche de M. tuberculosis avec une mutation katG avec ou sans mutation inhA.
La cohorte de 15 mg a reçu de l'isoniazide 15 mg/kg par jour plus de la vitamine B6 >= 25 mg par jour pendant 7 jours
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L'INH était disponible en comprimés de 100 mg.
L'INH a été administré par voie orale quotidiennement le matin à jeun.
Les doses d'INH ont été administrées selon les tranches de poids et par cohorte.
Autres noms:
La vitamine B6 a été administrée à >= 25 mg par jour et a été obtenue localement pour être utilisée par les participants à l'étude.
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Expérimental: Groupe 3 : Cohorte 20mg
Les participants du groupe 3 avaient une souche de M. tuberculosis avec une mutation katG avec ou sans mutation inhA.
La cohorte de 20 mg a reçu de l'isoniazide 20 mg/kg par jour plus de la vitamine B6 >= 25 mg par jour pendant 7 jours
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L'INH était disponible en comprimés de 100 mg.
L'INH a été administré par voie orale quotidiennement le matin à jeun.
Les doses d'INH ont été administrées selon les tranches de poids et par cohorte.
Autres noms:
La vitamine B6 a été administrée à >= 25 mg par jour et a été obtenue localement pour être utilisée par les participants à l'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement quotidien de l'unité formant colonie (UFC) log10
Délai: Mesuré au départ et au jour 7
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Une variation quotidienne négative du log10 UFC indique une diminution de la charge bactérienne au cours de la période de 7 jours.
Défini comme EBA0-7(CFU) = [Jour 7 log10 UFC par mL - base log10 UFC par mL]/7.
La mesure de référence est la moyenne des décomptes de colonies d'expectorations avant la visite d'admission et lors de la visite d'admission.
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Mesuré au départ et au jour 7
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Changement quotidien du temps de positivité (TTP)
Délai: Mesuré au départ et au jour 7
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Le temps de positivité (TTP) mesure la croissance de Mycobacterium tuberculosis en utilisant le test MGIT en heures. Des valeurs plus élevées de changement quotidien de TTP indiquent une plus grande diminution de la charge bactérienne sur la période de 7 jours et sont donc meilleures. Le changement quotidien est défini comme EBA0-7(TTP) = [Jour 7 TTP - Baseline TTP]/7. La ligne de base est la moyenne des TTP de la visite préalable à l'entrée et de la visite d'entrée. |
Mesuré au départ et au jour 7
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Zone de paramètre INH PK sous la courbe de temps de concentration (AUC 0-24 heures)
Délai: Échantillons intensifs d'INH PK prélevés le jour 6 de l'initiation de l'INH aux heures d'échantillonnage avant la dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après la dose.
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L'ASC 0-24h définit l'aire sous la courbe concentration-temps sur la période de 24 heures après l'administration, estimée par des méthodes non compartimentales utilisant la règle trapézoïdale linéaire.
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Échantillons intensifs d'INH PK prélevés le jour 6 de l'initiation de l'INH aux heures d'échantillonnage avant la dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après la dose.
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Nombre de participants présentant des événements cliniques ou de laboratoire indésirables liés au médicament de grade 2 ou plus
Délai: Mesuré de l'entrée au jour 21
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Après l'entrée, tous les nouveaux diagnostics, signes/symptômes et événements de laboratoire de grade ≥ 2 qui ont été évalués par le site comme étant liés à la drogue.
Le tableau de classement DAIDS AE (V1.0)
et le manuel EAE (V2.0) ont été utilisés.
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Mesuré de l'entrée au jour 21
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Paramètre INH PK Concentration plasmatique minimale (Cmin)
Délai: Échantillons intensifs d'INH PK prélevés le jour 6 de l'initiation de l'INH aux heures d'échantillonnage avant la dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après la dose.
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Cmin définit la concentration minimale observée sur les 24 heures de l'intervalle de dosage de l'INH.
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Échantillons intensifs d'INH PK prélevés le jour 6 de l'initiation de l'INH aux heures d'échantillonnage avant la dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après la dose.
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Paramètre INH PK Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: Échantillons intensifs d'INH PK prélevés le jour 6 de l'initiation de l'INH aux heures d'échantillonnage avant la dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après la dose.
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La Cmax définit la concentration maximale observée sur les 24 heures de l'intervalle de dosage de l'INH.
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Échantillons intensifs d'INH PK prélevés le jour 6 de l'initiation de l'INH aux heures d'échantillonnage avant la dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après la dose.
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Concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'INH contre les isolats de M. Tuberculosis
Délai: Jour 0
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Les CMI sont déterminées par des tests phénotypiques de sensibilité aux médicaments (DST) sur la base d'expectorations ponctuelles recueillies à l'étape 1 jour 0. Pour les participants du groupe 3 indiqués, la CMI a été testée à l'aide de plaques Thermofisher Sensititre MYCOTB.
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Jour 0
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Proportions de participants estimées avoir une baisse de log10 UFC/mL égale ou supérieure à 0,65 log10 UFC/mL.
Délai: De la ligne de base au jour 7
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Proportions de participants obtenues par simulation à l'aide du modèle estimé qui présentent une baisse de log10 UFC/mL égale ou supérieure au seuil de 0,65 log10 UFC/mL ; 0,65 correspond à la moitié de la baisse de log10 UFC/mL observée chez les participants atteints de DS-TB (groupe 2) au jour 7.
Un total de 10 000 pseudo-participants simulés par bras ont été utilisés sur la base des données des participants à l'étude.
La distribution du génotype NAT2 était basée uniquement sur les participants des groupes 1 et 2 puisque les données sur le génotype NAT2 n'étaient pas disponibles pour le groupe 3. Les simulations ont été exécutées à plusieurs reprises.
L'estimation ponctuelle de la proportion était basée sur la proportion médiane des pseudo-individus dans les simulations répétées et l'intervalle de confiance à 90 % utilisait les 5e et 95e centiles de la proportion dans les simulations répétées.
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De la ligne de base au jour 7
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Changement quotidien de log10 UFC mesuré par les estimations de paramètres individuels de phase précoce (EBA0-2) et tardive (EBA2-7) à partir de modèles non linéaires
Délai: Au départ, jour 2 et jour 7
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Une variation quotidienne négative du log10 UFC indique une diminution de la charge bactérienne au cours de la période.
Les UFC moyennes sont estimées à l'aide de toutes les valeurs en ajustant un modèle de régression biphasique pour chaque participant.
Le changement quotidien pour les deux premiers jours de traitement a été calculé comme suit : EBA0-2 (UFC) = [Jour 2 log10 UFC par mL - valeur initiale log10 UFC par mL]/2.
Le changement quotidien du jour 2 au jour 7 a été calculé comme EBA2-7 (UFC) = [Jour 7 log10 UFC par mL - Jour 2 log10 UFC par mL]/5.
La ligne de base est la moyenne des visites de pré-entrée et d'entrée.
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Au départ, jour 2 et jour 7
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Changement quotidien du TTP mesuré par les estimations de paramètres individuels de phase précoce (EBA0-2) et tardive (EBA2-7) à partir de modèles non linéaires
Délai: Au départ, jour 2 et jour 7
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Le temps de positivité (TTP) mesure la croissance de Mycobacterium tuberculosis en utilisant le test MGIT en heures.
Des valeurs plus élevées de changement quotidien de TTP indiquent une plus grande diminution de la charge bactérienne au cours de la période de temps et sont donc meilleures.
Le TTP transformé en log moyen est estimé à l'aide de toutes les valeurs en ajustant un modèle de régression biphasique pour chaque participant.
Le changement quotidien au cours des deux premiers jours de traitement est calculé comme EBA0-2 (TTP) = [Jour 2 TTP - TTP initial]/2.
Le changement quotidien du jour 2 au jour 7 est calculé comme EBA2-7 (TTP) = [Jour 7 TTP - Jour 2 TTP]/5.
La ligne de base est la moyenne des visites de pré-évaluation et d'entrée.
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Au départ, jour 2 et jour 7
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EBA mesuré par des estimations de paramètres individuels à partir de modèles linéaires ou non linéaires lorsque le nombre de phases diffère entre chaque cohorte de dosage
Délai: De la ligne de base au jour 7
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Les TTP et log10 CFU des visites de pré-évaluation et d'entrée ont été moyennés et traités comme le TTP de base et le log10 CFU pour chaque participant.
Ce résultat a été inclus pour l'analyse si le nombre de phases différait entre chaque cohorte de dosage.
Étant donné que le nombre de phases ne différait pas entre les cohortes de dosage, ce résultat n'a pas été mesuré.
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De la ligne de base au jour 7
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EBA moyen mesuré par le rapport des domaines suivants : Numérateur = ASC du log10 UFC observé sur 7 jours et dénominateur = Log10 UFC de référence pour chaque cohorte de dosage dans les groupes 1 et 2
Délai: De la ligne de base au jour 7
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Cette approche utilise la zone entre la ligne de base UFC par ml et la courbe UFC pour chaque participant, telle que mesurée à l'aide de la règle trapézoïdale.
Ce résultat a été inclus pour l'analyse si le nombre de phases différait entre chaque cohorte de dosage.
Étant donné que le nombre de phases ne différait pas entre les cohortes de dosage, ce résultat n'a pas été mesuré.
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De la ligne de base au jour 7
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
- Chaise d'étude: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS
Publications et liens utiles
Publications générales
- Gausi K, Ignatius EH, Sun X, Kim S, Moran L, Wiesner L, von Groote-Bidlingmaier F, Hafner R, Donahue K, Vanker N, Rosenkranz SL, Swindells S, Diacon AH, Nuermberger EL, Dooley KE, Denti P. A Semimechanistic Model of the Bactericidal Activity of High-Dose Isoniazid against Multidrug-Resistant Tuberculosis: Results from a Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 1;204(11):1327-1335. doi: 10.1164/rccm.202103-0534OC.
- Dooley KE, Miyahara S, von Groote-Bidlingmaier F, Sun X, Hafner R, Rosenkranz SL, Ignatius EH, Nuermberger EL, Moran L, Donahue K, Swindells S, Vanker N, Diacon AH; A5312 Study Team. Early Bactericidal Activity of Different Isoniazid Doses for Drug-Resistant Tuberculosis (INHindsight): A Randomized, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1416-1424. doi: 10.1164/rccm.201910-1960OC.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
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Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Antimétabolites
- Micronutriments
- Agents hypolipidémiants
- Agents de régulation des lipides
- Agents antibactériens
- Vitamines
- Complexe de vitamine B
- Agents antituberculeux
- Inhibiteurs de la synthèse des acides gras
- Vitamine B6
- Pyridoxal
- Pyridoxine
- Isoniazide
Autres numéros d'identification d'étude
- ACTG A5312
- UM1AI068636 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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