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Isoniazide ad alto dosaggio tra pazienti adulti con diverse varianti genetiche di tubercolosi (TBC) resistente agli INH

15 febbraio 2023 aggiornato da: AIDS Clinical Trials Group

L'attività battericida precoce dell'isoniazide ad alto dosaggio o standard tra i partecipanti adulti con tubercolosi resistente all'isoniazide o sensibile ai farmaci

L'isoniazide (INH) è un farmaco comunemente usato per il trattamento della tubercolosi in tutto il mondo. A volte, i batteri che causano la tubercolosi possono diventare resistenti all'INH. Resistenza significa che i batteri si sono adattati a un farmaco e sono in grado di vivere in presenza del farmaco. Quando la tubercolosi diventa resistente all'INH, l'INH non funziona altrettanto bene nel combattere i batteri. Questo studio tratterà le persone con tubercolosi resistente all'INH con diverse dosi di INH per vedere se l'INH può ancora combattere i batteri se solo aumentiamo la dose. Confronteremo quanto bene il farmaco funziona a dosi più elevate per i partecipanti che hanno una tubercolosi resistente a quanto bene funziona il farmaco a dosi regolari per i partecipanti che hanno una tubercolosi non resistente. Lo studio confronterà anche la sicurezza e la tollerabilità delle diverse dosi di INH. La tollerabilità è quanto bene le persone possono sopportare gli effetti collaterali di un farmaco. L'uso di dosi aumentate di INH per il trattamento della tubercolosi resistente all'INH è sperimentale e non è stato approvato dalle autorità di regolamentazione. Sebbene ci siano alcune prove che questo approccio funzionerà, ciò non è stato ancora dimostrato.

Questo studio sarà svolto in due fasi. La fase 1 è uno studio pilota per determinare la fattibilità dell'iscrizione di un numero sufficiente di partecipanti alla fase 2, la fase più ampia di questo studio. Se la Fase 1 ha esito positivo, inizierà la Fase 2.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

A5312 era uno studio clinico in due fasi, in due fasi, di fase IIa, in aperto, randomizzato tra partecipanti adulti con tubercolosi polmonare positiva allo striscio dell'espettorato che valutava l'attività batterica precoce (EBA).

Nessun farmaco in studio è stato somministrato nella Fase 1. Dati raccolti nella Fase 1: (a) hanno determinato l'idoneità alla Fase 2 e (b) hanno consentito la caratterizzazione delle MIC INH in tre gruppi. I gruppi 1, 2 e 3 sono costituiti rispettivamente da partecipanti infettati da tubercolosi con mutazioni inhA, da tubercolosi suscettibile ai farmaci (DS-TB) e da tubercolosi con mutazioni che conferiscono resistenza katG.

I partecipanti iscritti alla Fase 2 hanno ricevuto il farmaco in studio, INH, che è stato somministrato con vitamina B6 >=25 mg al giorno, per via orale. Durante entrambe le fasi, i partecipanti al Gruppo 1 che soddisfacevano i criteri di ingresso della Fase 2 sono stati randomizzati a ricevere 5, 10 o 15 mg/kg di INH al giorno per 7 giorni. Durante la Fase 2, i partecipanti al Gruppo 2 che soddisfacevano i criteri di ammissione alla Fase 2 hanno ricevuto 5 mg/kg di INH al giorno per 7 giorni. In base alla versione 3.0 del protocollo durante la Fase 2, i partecipanti al Gruppo 3 che soddisfacevano i criteri di ingresso della Fase 2 sono stati randomizzati a ricevere 15 o 20 mg/kg di INH al giorno per 7 giorni. Dopo il completamento di 7 giorni di sola INH, i partecipanti sono stati indirizzati a iniziare la chemioterapia anti-TBC standard secondo le linee guida locali.

Nella fase 2, prima dell'inizio del trattamento, l'espettorato è stato raccolto per la coltura quantitativa su terreno solido (per le unità formanti colonia (CFU) solo per i gruppi 1 e 2) e terreno liquido (per la determinazione del tempo alla positività (TTP) per tutti i gruppi ). Le raccolte di espettorato di sedici ore sono state eseguite quotidianamente durante il trattamento con INH, secondo la metodologia standard dell'attività batterica precoce (EBA). Il campionamento per l'analisi farmacocinetica è stato eseguito allo stato stazionario il giorno 6 (±1). La sicurezza e la tollerabilità sono state monitorate tramite valutazioni cliniche durante lo studio e tramite valutazioni di laboratorio programmate.

Lo studio si è articolato in due fasi, così suddivise:

Fase 1-Studio pilota per garantire la fattibilità:

L'obiettivo della Fase 1 era dimostrare la fattibilità, non l'efficacia del trattamento.

I partecipanti sono stati reclutati in un singolo sito clinico. Tutti i partecipanti idonei sono entrati nella Fase 1 dello studio (determinazione della resistenza all'INH, misurazione delle concentrazioni inibitorie minime dell'INH (MIC)). Tra i partecipanti del Gruppo 1 che soddisfacevano i criteri di ingresso della Fase 2, 15 partecipanti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere 5, 10 o 15 mg/kg al giorno di INH per 7 giorni con valutazioni eseguite come descritto sopra.

Fase 1 completata il 26 marzo 2015. Un totale di 15 partecipanti del Gruppo 1, 44 del Gruppo 2 e 12 del Gruppo 3 sono stati arruolati nella Fase 1 solo durante la Fase 1. Questi partecipanti non hanno ricevuto il trattamento in studio. Hanno fornito campioni di espettorato per la determinazione della MIC.

Fase 2-Studio principale:

Durante la Fase 2, i partecipanti del Gruppo 1 che soddisfacevano i criteri di ingresso della Fase 2 sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere 5, 10 o 15 mg/kg di INH al giorno per 7 giorni. I partecipanti del gruppo 2 che soddisfacevano i criteri di ammissione al passaggio 2 sono stati arruolati e hanno ricevuto INH alla dose di 5 mg/kg al giorno. I partecipanti del gruppo 3 che soddisfacevano i criteri di ammissione al passaggio 2 sono stati arruolati e randomizzati 1:1 per ricevere INH alla dose di 15 o 20 mg/kg al giorno.

Nella Fase 1, i partecipanti del Gruppo 1 che non soddisfacevano i criteri di ingresso della Fase 2, tutti i partecipanti del Gruppo 2 e tutti i partecipanti del Gruppo 3 sono stati indirizzati a un programma locale per il trattamento della tubercolosi. Nella fase 2, i partecipanti del gruppo 1, 2 e 3 che non soddisfacevano i criteri di ammissione alla fase 2, sono stati indirizzati a un programma locale per il trattamento della tubercolosi.

Versioni del protocollo:

Le principali differenze nelle versioni del protocollo includono quanto segue:

  • I criteri di accesso allo studio sono stati modificati dalle versioni del protocollo 1.0 alla 2.0

    • Non sono più esclusi gli individui per l'uso della terapia antiretrovirale
    • L'esclusione di individui con qualsiasi trattamento MDR-TB con farmaci anti-TB di seconda linea è stata ridotta per escludere solo quelli con più di 7 giorni cumulativi di utilizzo.
  • La versione 2.0 del protocollo ha consentito ad altri siti di iscrivere partecipanti.
  • Con le versioni del protocollo 1.0 e 2.0, le persone idonee del Gruppo 1 e del Gruppo 2 potevano iscriversi alla Fase 1 e alla Fase 2 e le persone idonee del Gruppo 3 potevano essere iscritte solo alla Fase 1. Con la versione 3.0 del protocollo, le persone idonee nel Gruppo 3 potevano iscriversi alla Fase 1 e alla Fase 2.
  • L'attività battericida precoce è stata descritta utilizzando sia la coltura solida CFU che la coltura liquida TTP nelle versioni del protocollo 1.0 e 2.0. Nella versione 3.0 del protocollo, l'attività battericida precoce è stata misurata solo mediante coltura liquida TTP.
  • Ci sono state difficoltà tecniche con la misurazione della concentrazione inibitoria minima di isoniazide utilizzando una soluzione di agar all'1% per i partecipanti iscritti ai protocolli versioni 1.0 e 2.0. Per il protocollo versione 3.0, la piastra Thermo Fisher MYCOTB Sensititre è stata sostituita per superare le difficoltà tecniche.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

282

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Haiti
      • Port Au Prince, Haiti
        • GHESKIO Institute of Infectious Diseases and Reproductive Health (GHESKIO - IMIS) CRS (31730)
  • Sud Africa
      • Bellville, Sud Africa, 7531
        • TASK Applied Science CRS (31718)

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione per la fase 1:

  • TBC polmonare nuova o ricorrente con espettorato positivo per bacilli acido-resistenti alla microscopia diretta di almeno grado 1+ (scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari [IUATLD]) presso il laboratorio dello studio su almeno un campione di espettorato prima del trattamento entro 14 giorni prima dell'ingresso.

  • Infettato da un ceppo di M. tuberculosis per il quale il genotipo Hain GenoType MTBDRplus, eseguito presso il laboratorio dello studio entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, rivela uno dei seguenti risultati per il test di sensibilità agli INH:

    • Solo promotore inhA o mutazione funzionale (partecipanti al gruppo 1, idonei per i passaggi 1 e 2)
    • Nessuna mutazione nei geni inhA o katG (partecipanti al Gruppo 2, idonei per la Fase 1 e, durante la Fase 2 dello studio, anche idonei per la Fase 2)
    • mutazione katG con o senza mutazione inhA (partecipanti al Gruppo 3, idonei per la Fase 1 e, durante la Fase 2 dello studio, anche idonei per la Fase 2)
  • Capacità e volontà del partecipante o del tutore/rappresentante legale di fornire il consenso informato.

Criteri di inclusione per la fase 2:

  • Entrata nel passaggio 1.
  • Durante la Fase 1 del protocollo: solo promotore inhA o mutazione funzionale (Gruppo 1).
  • Durante la Fase 2 del protocollo: solo promotore inhA o mutazione funzionale (Gruppo 1) OPPURE mutazioni nei geni né inhA né katG (Gruppo 2) o mutazione nel gene katG, con o senza mutazioni nel promotore inhA o nei geni funzionali (Gruppo 3) .
  • Peso corporeo: da 40 kg a 90 kg, inclusi.

  • Valori di laboratorio ottenuti entro 30 giorni prima dell'ingresso:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/=750 cellule/mm3
    • Emoglobina >/= 7,4 g/dL
    • Conta piastrinica >/= 50.000/mm3
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 X limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina totale ≤2,5 X ULN
  • Lo stato di infezione da HIV deve essere documentato come assente o presente, come definito di seguito:

Assenza di infezione da HIV-1 entro 30 giorni prima dell'ingresso nella Fase 2 OPPURE infezione da HIV-1 in qualsiasi momento prima dell'ingresso nella Fase 2.

  • Solo per i candidati HIV positivi: conta delle cellule CD4+ ≥50 cellule/mm3, eseguita entro 7 giorni prima dell'ingresso presso un laboratorio approvato DAIDS
  • Per le femmine con potenziale riproduttivo, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso. Le partecipanti di sesso femminile che partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale affidabile (preservativi o IUD) o un altro metodo (diaframma o cappuccio cervicale) se approvato dall'autorità nazionale di regolamentazione e utilizzato secondo il foglietto illustrativo, mentre riceveva i farmaci dello studio.
  • Disponibilità a essere ricoverato per un minimo di 9 giorni consecutivi.
  • Capacità di produrre durante la notte un campione di espettorato di qualità e quantità sufficienti.

Criteri di esclusione per il passaggio 1:

  • Non ci sono criteri di esclusione per il passaggio 1.

Criteri di esclusione per il passaggio 2:

  • Trattamento in corso con INH o ricezione di INH durante i 7 giorni prima dell'ingresso nella Fase 2.

NOTA: partecipanti che hanno iniziato un trattamento anti-TBC contenente INH e hanno ricevuto questo trattamento per meno o uguale a 2 settimane, ma per i quali i farmaci per la tubercolosi sono stati interrotti a causa della resistenza all'INH (con o senza resistenza al RIF) , possono partecipare allo studio, ma potrebbe essere necessario essere ricoverati in ospedale, a discrezione dello sperimentatore, mentre questi farmaci si esauriscono; il periodo minimo di washout per questi farmaci è di 7 giorni. \

  • Ricezione di più di 7 giorni cumulativi di farmaci anti-TBC di seconda linea (inclusi tutti i farmaci con attività anti-TBC, eccetto INH, RIF, etambutolo, pirazinamide e streptomicina) e/o antibiotici destinati al trattamento batterico che possono avere proprietà anti-TBC Attività tubercolosi, inclusi amoxicillina/acido clavulanico (Augmentin), linezolid, metronidazolo o farmaci della classe dei chinoloni, nei 14 giorni precedenti la fase 1 della raccolta dell'espettorato di screening. Il periodo minimo di washout per questi farmaci è di 7 giorni prima della fase 2 della raccolta dell'espettorato prima dell'ingresso.
  • Ricezione di più di 7 giorni cumulativi di antibiotici destinati al trattamento batterico che possono avere attività anti-TB, inclusi amoxicillina/acido clavulanico (Augmentin), linezolid, metronidazolo o farmaci della classe dei chinoloni, con uno qualsiasi di quei giorni che rientra nei 14 giorni prima della fase 1 di raccolta dell'espettorato di screening.
  • Esposizione nota a una persona con diagnosi di XDR-TB o diagnosi personale nota di XDR (Extensively Drug-Resistent) -TB in passato.
  • Solo per i partecipanti HIV +: trattamento in corso o trattamento entro 30 giorni prima dell'ingresso, con terapia antiretrovirale (ART) o che dovrebbe iniziare l'ART entro 8 giorni dopo l'ingresso nella Fase 2. La precedente ricezione dell'ART per la prevenzione della trasmissione da madre a figlio non è esclusa.
  • Allattamento al seno.
  • Allergia/sensibilità nota all'INH.
  • Punteggio di Karnofsky

  • Una qualsiasi delle seguenti comorbilità, complicanze o condizioni mediche sottostanti:

    • TBC neurologica in corso nota (p. es., tubercolosi della colonna vertebrale, meningite tubercolare)
    • Neuropatia periferica ≥Grado 2 entro 14 giorni prima dell'ingresso
    • Epilessia in corso o pregressa, definita come disturbo convulsivo che richiede un trattamento attuale con un medicinale antiepilettico o anamnesi di eventuali convulsioni nell'anno precedente
  • Qualsiasi condizione determinata da esame fisico, anamnesi, dati di laboratorio o radiografia del torace che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la partecipazione allo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Gruppo 1: coorte da 5 mg
I partecipanti al gruppo 1 avevano un ceppo di M. tuberculosis con solo una mutazione inhA. La coorte da 5 mg ha ricevuto isoniazide 5 mg/kg al giorno più vitamina B6 >=25 mg al giorno per 7 giorni
Droga: Isoniazide
INH era disponibile in compresse da 100 mg. INH è stato somministrato per via orale ogni giorno al mattino a stomaco vuoto. Le dosi di INH sono state somministrate secondo le fasce di peso e per coorte.
Altri nomi:
  • INH
Integratore alimentare: Vitamina B6
La vitamina B6 è stata somministrata a >= 25 mg al giorno ed è stata ottenuta localmente per l'uso da parte dei partecipanti allo studio.
Sperimentale: Gruppo 1: coorte da 10 mg
I partecipanti al gruppo 1 avevano un ceppo di M. tuberculosis con solo una mutazione inhA. La coorte da 10 mg ha ricevuto isoniazide 10 mg/kg al giorno più vitamina B6 >=25 mg al giorno per 7 giorni
Droga: Isoniazide
INH era disponibile in compresse da 100 mg. INH è stato somministrato per via orale ogni giorno al mattino a stomaco vuoto. Le dosi di INH sono state somministrate secondo le fasce di peso e per coorte.
Altri nomi:
  • INH
Integratore alimentare: Vitamina B6
La vitamina B6 è stata somministrata a >= 25 mg al giorno ed è stata ottenuta localmente per l'uso da parte dei partecipanti allo studio.
Sperimentale: Gruppo 1: coorte da 15 mg
I partecipanti al gruppo 1 avevano un ceppo di M. tuberculosis con solo una mutazione inhA. La coorte da 15 mg ha ricevuto isoniazide 15 mg/kg al giorno più vitamina B6 >=25 mg al giorno per 7 giorni
Droga: Isoniazide
INH era disponibile in compresse da 100 mg. INH è stato somministrato per via orale ogni giorno al mattino a stomaco vuoto. Le dosi di INH sono state somministrate secondo le fasce di peso e per coorte.
Altri nomi:
  • INH
Integratore alimentare: Vitamina B6
La vitamina B6 è stata somministrata a >= 25 mg al giorno ed è stata ottenuta localmente per l'uso da parte dei partecipanti allo studio.
Comparatore attivo: Gruppo 2: coorte da 5 mg
I partecipanti al gruppo 2 avevano un ceppo di M. tuberculosis senza mutazioni né inhA né katG. Tutti i partecipanti del gruppo 2 hanno ricevuto isoniazide 5 mg/kg al giorno più vitamina B6 >=25 mg al giorno per 7 giorni
Droga: Isoniazide
INH era disponibile in compresse da 100 mg. INH è stato somministrato per via orale ogni giorno al mattino a stomaco vuoto. Le dosi di INH sono state somministrate secondo le fasce di peso e per coorte.
Altri nomi:
  • INH
Integratore alimentare: Vitamina B6
La vitamina B6 è stata somministrata a >= 25 mg al giorno ed è stata ottenuta localmente per l'uso da parte dei partecipanti allo studio.
Sperimentale: Gruppo 3: coorte da 15 mg
I partecipanti al gruppo 3 avevano un ceppo di M. tuberculosis con una mutazione katG con o senza una mutazione inhA. La coorte da 15 mg ha ricevuto isoniazide 15 mg/kg al giorno più vitamina B6 >=25 mg al giorno per 7 giorni
Droga: Isoniazide
INH era disponibile in compresse da 100 mg. INH è stato somministrato per via orale ogni giorno al mattino a stomaco vuoto. Le dosi di INH sono state somministrate secondo le fasce di peso e per coorte.
Altri nomi:
  • INH
Integratore alimentare: Vitamina B6
La vitamina B6 è stata somministrata a >= 25 mg al giorno ed è stata ottenuta localmente per l'uso da parte dei partecipanti allo studio.
Sperimentale: Gruppo 3: coorte da 20 mg
I partecipanti al gruppo 3 avevano un ceppo di M. tuberculosis con una mutazione katG con o senza una mutazione inhA. La coorte da 20 mg ha ricevuto isoniazide 20 mg/kg al giorno più vitamina B6 >=25 mg al giorno per 7 giorni
Droga: Isoniazide
INH era disponibile in compresse da 100 mg. INH è stato somministrato per via orale ogni giorno al mattino a stomaco vuoto. Le dosi di INH sono state somministrate secondo le fasce di peso e per coorte.
Altri nomi:
  • INH
Integratore alimentare: Vitamina B6
La vitamina B6 è stata somministrata a >= 25 mg al giorno ed è stata ottenuta localmente per l'uso da parte dei partecipanti allo studio.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione giornaliera in log10 Unità formanti colonia (CFU)
Lasso di tempo: Misurato al basale e al giorno 7
La variazione giornaliera negativa in log10 CFU indica una diminuzione della carica batterica nel periodo di 7 giorni. Definito come EBA0-7(CFU) = [giorno 7 log10 CFU per mL - basale log10 CFU per mL]/7. La misura di riferimento è la media dei conteggi delle colonie di espettorato della visita pre-ingresso e della visita d'ingresso.
Misurato al basale e al giorno 7
Variazione giornaliera del tempo di positività (TTP)
Lasso di tempo: Misurato al basale e al giorno 7

Il tempo alla positività (TTP) misura la crescita del micobatterio tubercolare utilizzando il dosaggio MGIT in ore. Valori più elevati di variazione giornaliera di TTP indicano una maggiore diminuzione della carica batterica nel periodo di 7 giorni ed è quindi migliore.

La variazione giornaliera è definita come EBA0-7(TTP) = [Day 7 TTP - Baseline TTP]/7. Il basale è la media dei TTP della visita pre-ingresso e della visita d'ingresso.
Misurato al basale e al giorno 7
INH Parametro PK Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC 0-24 ore)
Lasso di tempo: Campioni farmacocinetici intensivi di INH raccolti il ​​giorno 6 dell'inizio dell'INH ai tempi di campionamento pre-dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h post-dose.
L'AUC 0-24h definisce l'area sotto la curva concentrazione-tempo nel periodo di 24 ore post-dose, stimata mediante metodi non compartimentali utilizzando la regola del trapezio lineare.
Campioni farmacocinetici intensivi di INH raccolti il ​​giorno 6 dell'inizio dell'INH ai tempi di campionamento pre-dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h post-dose.
Numero di partecipanti con eventi avversi clinici o di laboratorio correlati al farmaco di grado 2 o superiore
Lasso di tempo: Misurato dall'ingresso fino al giorno 21
Post-ingresso, tutte le nuove diagnosi, segni/sintomi ed eventi di laboratorio di ≥Grado 2 che sono stati valutati dal centro come correlati al farmaco. La tabella di valutazione AE DAIDS (V1.0) e il manuale EAE (V2.0).
Misurato dall'ingresso fino al giorno 21

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Parametro PK INH Concentrazione plasmatica minima (Cmin)
Lasso di tempo: Campioni farmacocinetici intensivi di INH raccolti il ​​giorno 6 dell'inizio dell'INH ai tempi di campionamento pre-dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h post-dose.
Cmin definisce la concentrazione minima osservata nelle 24 ore dell'intervallo di somministrazione dell'INH.
Campioni farmacocinetici intensivi di INH raccolti il ​​giorno 6 dell'inizio dell'INH ai tempi di campionamento pre-dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h post-dose.
INH PK Parametro Concentrazione plasmatica massima (Cmax)
Lasso di tempo: Campioni farmacocinetici intensivi di INH raccolti il ​​giorno 6 dell'inizio dell'INH ai tempi di campionamento pre-dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h post-dose.
Cmax definisce la concentrazione massima osservata durante le 24 ore dell'intervallo tra le dosi di INH.
Campioni farmacocinetici intensivi di INH raccolti il ​​giorno 6 dell'inizio dell'INH ai tempi di campionamento pre-dose, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h post-dose.
Concentrazione minima inibitoria (MIC) di INH contro gli isolati di M. Tuberculosis
Lasso di tempo: Giorno 0
La MIC è determinata mediante test fenotipico di sensibilità ai farmaci (DST) basato sull'espettorato spot raccolto al passaggio 1 giorno 0. Per i partecipanti del gruppo 3 mostrati, la MIC è stata testata utilizzando le piastre MYCOTB Thermofisher Sensititre.
Giorno 0
Proporzioni di partecipanti che si stima abbiano un calo di log10 CFU/mL pari o superiore a 0,65 log10 CFU/mL.
Lasso di tempo: Dal basale fino al giorno 7
Proporzioni di partecipanti ottenuti attraverso la simulazione utilizzando il modello stimato che hanno un calo di log10 CFU/mL pari o superiore alla soglia di 0,65 log10 CFU/mL; 0,65 è la metà del calo di log10 CFU/mL osservato nei partecipanti con DS-TB (Gruppo 2) il giorno 7. Sono stati utilizzati un totale di 10000 pseudo-partecipanti simulati per braccio sulla base dei dati dei partecipanti allo studio. La distribuzione del genotipo NAT2 era basata solo sui partecipanti del gruppo 1 e 2 poiché i dati del genotipo NAT2 non erano disponibili per il gruppo 3. Le simulazioni sono state eseguite ripetutamente. La stima puntuale della proporzione era basata sulla proporzione mediana degli pseudo-individui nelle simulazioni ripetute e l'intervallo di confidenza del 90% utilizzava il 5° e il 95° percentile della proporzione nelle simulazioni ripetute.
Dal basale fino al giorno 7
Variazione giornaliera in log10 CFU misurata da stime dei parametri basate sull'individuo nella fase iniziale (EBA0-2) e nella fase tardiva (EBA2-7) da modelli non lineari
Lasso di tempo: Al basale, giorno 2 e giorno 7
La variazione giornaliera negativa in log10 CFU indica una diminuzione della carica batterica nel periodo di tempo. I CFU medi sono stimati utilizzando tutti i valori adattando un modello di regressione bifasica per ciascun partecipante. La variazione giornaliera per i primi due giorni di trattamento è stata calcolata come EBA0-2 (CFU)= [giorno 2 log10 CFU per mL - basale log10 CFU per mL]/2. La variazione giornaliera dal giorno 2 al giorno 7 è stata calcolata come EBA2-7 (CFU)= [Giorno 7 log10 CFU per mL - Giorno 2 log10 CFU per mL]/5. Il riferimento è la media delle visite pre-ingresso e di ingresso.
Al basale, giorno 2 e giorno 7
Variazione giornaliera del TTP misurata da stime dei parametri basate sull'individuo nella fase iniziale (EBA0-2) e nella fase tardiva (EBA2-7) da modelli non lineari
Lasso di tempo: Al basale, giorno 2 e giorno 7
Il tempo alla positività (TTP) misura la crescita del micobatterio tubercolare utilizzando il dosaggio MGIT in ore. Valori più elevati di variazione giornaliera di TTP indicano una maggiore diminuzione della carica batterica nel periodo di tempo ed è quindi migliore. Il TTP medio trasformato in log viene stimato utilizzando tutti i valori adattando un modello di regressione bifasica per ciascun partecipante. La variazione giornaliera nei primi due giorni di trattamento è calcolata come EBA0-2 (TTP)= [Day 2 TTP - basaline TTP]/2. La variazione giornaliera dal Giorno 2 al Giorno 7 è calcolata come EBA2-7 (TTP)= [Giorno 7 TTP - Giorno 2 TTP]/5. La linea di base è la media della pre-valutazione e delle visite di ingresso.
Al basale, giorno 2 e giorno 7
EBA misurato da stime dei parametri basate sull'individuo da modelli lineari o non lineari quando il numero di fasi differisce tra ogni coorte di dosaggio
Lasso di tempo: Dal basale fino al giorno 7
Sia i TTP che i log10 CFU della pre-valutazione e delle visite di ingresso sono stati mediati e trattati come TTP basale e log10 CFU per ciascun partecipante. Questo risultato è stato incluso per l'analisi se il numero di fasi differiva tra ogni coorte di dosaggio. Poiché il numero di fasi non differiva tra le coorti di dosaggio, questo risultato non è stato misurato.
Dal basale fino al giorno 7
EBA medio misurato dal rapporto delle seguenti aree: numeratore = AUC del log10 CFU osservato nell'arco di 7 giorni e denominatore = log10 CFU al basale per ogni coorte di dosaggio nei gruppi 1 e 2
Lasso di tempo: Dal basale fino al giorno 7
Questo approccio utilizza l'area tra CFU basale per mL e la curva CFU per ciascun partecipante, misurata utilizzando la regola trapezoidale. Questo risultato è stato incluso per l'analisi se il numero di fasi differiva tra ogni coorte di dosaggio. Poiché il numero di fasi non differiva tra le coorti di dosaggio, questo risultato non è stato misurato.
Dal basale fino al giorno 7

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

AIDS Clinical Trials Group

Collaboratori

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Investigatori

  • Cattedra di studio: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
  • Cattedra di studio: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

13 agosto 2014

Completamento primario (Effettivo)

22 settembre 2021

Completamento dello studio (Effettivo)

6 ottobre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 settembre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 settembre 2013

Primo Inserito (Stima)

6 settembre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 febbraio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

15 febbraio 2023

Ultimo verificato

1 febbraio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

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  • ACTG A5312
  • UM1AI068636 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

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Prove cliniche su Tubercolosi

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