INH耐性結核（TB）のさまざまな遺伝子変異を有する成人患者における高用量イソニアジド
イソニアジド耐性または薬剤感受性結核の成人参加者における高用量または標準用量のイソニアジドの早期殺菌活性
イソニアジド (INH) は、世界中で結核の治療に一般的に使用されている薬です。 結核の原因菌が INH に耐性を持つことがあります。 耐性とは、細菌が薬に適応し、薬の存在下で生存できることを意味します。 TB が INH に対して耐性を持つようになると、INH は細菌と戦う際にうまく機能しなくなります。 この研究では、INH 抵抗性結核患者をさまざまな用量の INH で治療し、用量を増やしただけで INH が細菌と戦うことができるかどうかを確認します。 耐性結核を患っている参加者の高用量での薬の効果と、耐性のない結核の参加者に対する通常の用量での薬の効果を比較します。 この研究では、さまざまな用量のINHの安全性と忍容性も比較します。 忍容性とは、人々が薬の副作用にどれだけ耐えられるかということです。 INH に耐性のある TB を治療するために INH の用量を増やして使用することは実験的なものであり、規制当局によって承認されていません。 このアプローチが機能するという証拠はいくつかありますが、まだ証明されていません。
この調査は 2 段階で行われます。 第 1 段階は、この研究のより大きな段階である第 2 段階に十分な数の参加者を登録する可能性を判断するためのパイロット研究です。 ステージ 1 が成功すると、ステージ 2 が開始されます。
調査の概要
詳細な説明
A5312 は、喀痰塗抹陽性肺結核の成人参加者を対象に、早期細菌活性 (EBA) を評価する 2 段階、2 段階、第 IIa 相、非盲検、無作為化臨床試験でした。
ステップ 1 では治験薬は投与されませんでした。ステップ 1 で収集されたデータは、(a) ステップ 2 への適格性を決定し、(b) 3 つのグループの INH MIC の特徴付けを可能にしました。 グループ 1、2、および 3 は、それぞれ inhA 変異を伴う結核、薬剤感受性結核 (DS-TB)、および katG 耐性付与変異を伴う結核に感染した参加者で構成されます。
ステップ 2 に登録された参加者は、毎日 25 mg 以上のビタミン B6 とともに経口で投与される治験薬 INH を受け取りました。 両方の段階で、ステップ 2 の開始基準を満たしたグループ 1 の参加者は、無作為に 5、10、または 15 mg/kg の INH を毎日 7 日間投与されました。 ステージ 2 では、ステップ 2 の開始基準を満たしたグループ 2 の参加者は、毎日 5 mg/kg の INH を 7 日間投与されました。 ステージ 2 のプロトコル バージョン 3.0 の下で、ステップ 2 の開始基準を満たしたグループ 3 の参加者は無作為に割り付けられ、15 または 20 mg/kg の INH を毎日 7 日間投与されました。 INH 単独の 7 日間の完了後、参加者は地域のガイドラインに従って標準的な抗結核化学療法を開始するように勧められました。
ステップ 2 では、治療開始前に、固形培地 (グループ 1 および 2 のみのコロニー形成単位 (CFU) 用) および液体培地 (すべてのグループの陽性までの時間 (TTP) の決定用) での定量的培養のために喀痰を採取しました。 ）。 標準的な早期細菌活性（EBA）方法論に従って、INH治療中に毎日16時間の喀痰採取を行った。 PK 分析のためのサンプリングは、6 日目 (±1) に定常状態で実行されました。 安全性と忍容性は、研究全体の臨床評価と予定された実験室評価を通じて監視されました。
研究は、次のように 2 つの段階で構成されていました。
ステージ 1 - 実現可能性を確認するためのパイロット調査:
ステージ 1 の目標は、治療の有効性ではなく、実現可能性を示すことでした。
参加者は、単一の臨床現場で募集されました。 すべての適格な参加者は、研究のステップ 1 (INH 耐性の決定、INH 最小阻害濃度 (MIC) の測定) に入りました。 ステップ 2 の参加基準を満たしたグループ 1 の参加者のうち、15 人の参加者が 1:1:1 の割合で無作為に割り付けられ、1 日 5、10、または 15 mg/kg の INH を 7 日間投与され、上記の評価が行われました。
ステージ 1 は 2015 年 3 月 26 日に完了しました。 合計 15 人のグループ 1、44 人のグループ 2、および 12 人のグループ 3 の参加者が、ステージ 1 の間のみステップ 1 に登録されました。 これらの参加者は研究治療を受けませんでした。 彼らは、MIC 測定のために喀痰サンプルを提供した。
ステージ 2 - 主な研究:
ステージ 2 では、ステップ 2 の開始基準を満たしたグループ 1 の参加者が 1:1:1 の割合で無作為に割り付けられ、5、10、または 15 mg/kg の INH を毎日 7 日間投与されました。 ステップ 2 の参加基準を満たしたグループ 2 の参加者が登録され、毎日 5 mg/kg の用量で INH が投与されました。 ステップ 2 の参加基準を満たしたグループ 3 の参加者が登録され、毎日 15 または 20 mg/kg の用量で INH を受けるように 1:1 で無作為化されました。
ステージ 1 では、ステップ 2 の参加基準を満たさなかったグループ 1 の参加者、すべてのグループ 2 の参加者およびすべてのグループ 3 の参加者は、治療のために地元の結核プログラムに紹介されました。 ステージ 2 では、ステップ 2 の参加基準を満たさなかったグループ 1、2、および 3 の参加者は、治療のために地域の結核プログラムに紹介されました。
プロトコルのバージョン:
プロトコル バージョンの主な違いは次のとおりです。
試験への参加基準がプロトコル バージョン 1.0 から 2.0 に変更されました
- 抗レトロウイルス療法の使用のために除外されなくなった個人
- 二次抗結核薬による MDR-TB 治療を受けた個人の除外は緩和され、累積使用日数が 7 日を超えた個人のみが除外されました。
- プロトコル バージョン 2.0 では、追加のサイトが参加者を登録できました。
- プロトコル バージョン 1.0 および 2.0 では、グループ 1 およびグループ 2 の適格な個人はステップ 1 およびステップ 2 に登録でき、グループ 3 の適格な個人はステップ 1 のみに登録できました。 プロトコル バージョン 3.0 では、グループ 3 の適格な個人はステップ 1 とステップ 2 に登録できます。
- 初期の殺菌活性は、プロトコル バージョン 1.0 および 2.0 の下で固体培養 CFU と液体培養 TTP の両方を使用して説明されました。 プロトコル バージョン 3.0 の下で、初期の殺菌活性は液体培養 TTP のみによって測定されました。
- プロトコル バージョン 1.0 および 2.0 に登録されている参加者の 1% 寒天溶液を使用して、イソニアジドの最小発育阻止濃度を測定することには技術的な問題がありました。 プロトコル バージョン 3.0 では、技術的な問題を克服するために、Thermo Fisher MYCOTB Sensititre プレートが代用されました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
ステップ 1 の包含基準:
- -抗酸菌陽性の喀痰を伴う新規または再発性肺結核 少なくともグレード1+の直接顕微鏡検査（結核および肺疾患に対する国際連合[IUATLD]スケール） 14以内の少なくとも1つの治療前の喀痰サンプルに関する研究検査室エントリーの数日前。
研究登録前の 14 日以内に研究施設で実施された Hain GenoType MTBDRplus 遺伝子型の結核菌株に感染し、INH 感受性検査で次の結果のいずれかが明らかになりました。
- -inhAプロモーターまたは機能的変異のみ（グループ1の参加者、ステップ1および2に適格）
- -inhAまたはkatG遺伝子に変異はありません（グループ2の参加者、ステップ1の資格があり、研究のステージ2の間、ステップ2の資格もあります）
- -inhA変異を伴うまたは伴わないkatG変異（グループ3の参加者、ステップ1の資格があり、研究のステージ2の間、ステップ2の資格もある）
- -参加者または法定後見人/代理人のインフォームドコンセントを提供する能力と意欲。
ステップ 2 の包含基準:
- ステップ1に入る。
- プロトコルのステージ 1 中: inhA プロモーターまたは機能的変異のみ (グループ 1)。
- プロトコルのステージ 2 中: inhA プロモーターまたは機能的変異のみ (グループ 1) または inhA 遺伝子または katG 遺伝子のいずれにも変異がない (グループ 2) または katG 遺伝子に変異があり、inhA プロモーターまたは機能的遺伝子に変異がある場合とない場合 (グループ 3) .
- 体重：40kg～90kg。
入国前30日以内に得られた臨床検査値：
- 絶対好中球数 (ANC) >/= 750 細胞/mm3
- ヘモグロビン >/= 7.4 g/dL
- 血小板数 >/= 50,000/mm3
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3 X正常上限（ULN）
- 総ビリルビン≤2.5 X ULN
- HIV 感染状態は、以下に定義されているように、存在しないか存在するかを文書化する必要があります。
-ステップ2への入国前30日以内にHIV-1感染がない、またはステップ2への入国前の任意の時点でのHIV-1感染。
- -HIV陽性の候補者のみ：DAIDS承認の検査室に入る前の7日以内に実施された、50細胞/ mm3以上のCD4 +細胞数
- 生殖能力のある女性の場合、入国前7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性。 妊娠につながる可能性のある性行為に参加している女性参加者は、信頼できる非ホルモン避妊法 (コンドームまたは IUD)、または国の規制当局によって承認されている場合は別の方法 (ダイヤフラムまたは子宮頸管キャップ) を使用することに同意する必要があります。治験薬を受け取りながら、添付文書に従って使用されます。
- -最低9日間連続して入院する意欲。
- 十分な質と量の喀痰を一晩採取できること。
ステップ 1 の除外基準:
- ステップ 1 の除外基準はありません。
ステップ 2 の除外基準:
- -ステップ2に入る前の7日間のINHによる現在の治療またはINHの受領。
注: INH 含有抗結核治療を開始し、この治療を受けてから 2 週間以内であるが、INH に対する耐性のために結核薬を中止した参加者 (RIF に対する耐性の有無にかかわらず) 、研究に参加することができますが、これらの薬が洗い流される間、研究者の裁量で入院する必要があるかもしれません;これらの薬剤の最小ウォッシュアウト期間は 7 日間です。 \
- 二次抗結核薬（INH、RIF、エタンブトール、ピラジナミド、ストレプトマイシンを除く、抗結核活性を持つすべての薬を含む）および/または抗-アモキシシリン/クラブラン酸（オーグメンチン）、リネゾリド、メトロニダゾール、またはキノロン系の薬を含む結核活動、ステップ1の喀痰採取のスクリーニング前の14日以内。 これらの薬剤の最低ウォッシュアウト期間は、ステップ 2 の事前喀痰採取の 7 日前です。
- アモキシシリン/クラブラン酸（オーグメンチン）、リネゾリド、メトロニダゾール、またはキノロン系の薬を含む、抗結核活性を有する可能性のある細菌治療を目的とした抗生物質の累積日数が7日を超え、それらの日数のいずれかが14日以内に収まるステップ 1 スクリーニング喀痰採取の前に。
- -XDR-TBと診断された人への既知の曝露、または過去に超多剤耐性（XDR）-TBの既知の個人診断。
- HIV +参加者のみ：現在の治療、または入国前30日以内の治療、抗レトロウイルス療法（ART）による治療、またはステップ2の入国後8日以内にARTを開始する予定。 母子感染予防のための ART の事前受領は、排他的ではありません。
- 母乳育児。
- -INHに対する既知のアレルギー/感受性。
- カルノフスキースコア
以下の併存疾患、合併症、または基礎疾患のいずれか：
- 既知の現在の神経結核（例、脊椎の結核、結核性髄膜炎）
- 14日以内にグレード2以上の末梢神経障害がある
- -てんかんの現在または病歴、抗てんかん薬による現在の治療を必要とする発作性疾患、または過去1年以内の発作の病歴
- -身体検査、病歴、検査データ、または胸部X線によって決定された状態で、研究者の意見では、研究への参加を妨げます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ 1: 5mg コホート
グループ 1 の参加者は、inhA 変異のみを持つ結核菌株を持っていました。
5 mg コホートは、毎日 5 mg/kg のイソニアジドとビタミン B6 >= 25 mg を毎日 7 日間投与
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INH は 100 mg 錠剤で入手できました。
INH は、朝の空腹時に毎日経口投与されました。
INHの用量は、体重帯およびコホートに従って投与されました。
他の名前：
ビタミン B6 は毎日 25 mg 以上投与され、研究参加者が使用するために局所的に入手されました。
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実験的：グループ 1: 10mg コホート
グループ 1 の参加者は、inhA 変異のみを持つ結核菌株を持っていました。
10 mg コホートは、毎日 10 mg/kg のイソニアジドとビタミン B6 >= 25 mg を毎日 7 日間投与
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INH は 100 mg 錠剤で入手できました。
INH は、朝の空腹時に毎日経口投与されました。
INHの用量は、体重帯およびコホートに従って投与されました。
他の名前：
ビタミン B6 は毎日 25 mg 以上投与され、研究参加者が使用するために局所的に入手されました。
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実験的：グループ 1: 15mg コホート
グループ 1 の参加者は、inhA 変異のみを持つ結核菌株を持っていました。
15 mg コホートは、毎日 15 mg/kg のイソニアジドとビタミン B6 >= 25 mg を毎日 7 日間投与
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INH は 100 mg 錠剤で入手できました。
INH は、朝の空腹時に毎日経口投与されました。
INHの用量は、体重帯およびコホートに従って投与されました。
他の名前：
ビタミン B6 は毎日 25 mg 以上投与され、研究参加者が使用するために局所的に入手されました。
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アクティブコンパレータ：グループ 2: 5mg コホート
グループ 2 の参加者は、inhA 変異も katG 変異もない結核菌株を持っていました。
グループ 2 の参加者全員が、毎日 5 mg/kg のイソニアジドとビタミン B6 >=25 mg を毎日 7 日間投与されました。
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INH は 100 mg 錠剤で入手できました。
INH は、朝の空腹時に毎日経口投与されました。
INHの用量は、体重帯およびコホートに従って投与されました。
他の名前：
ビタミン B6 は毎日 25 mg 以上投与され、研究参加者が使用するために局所的に入手されました。
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実験的：グループ 3: 15mg コホート
グループ 3 の参加者は、inhA 突然変異の有無にかかわらず、katG 突然変異を伴う結核菌株を持っていました。
15mg コホートは、毎日 15 mg/kg のイソニアジドとビタミン B6 を 7 日間毎日 25 mg 以上投与
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INH は 100 mg 錠剤で入手できました。
INH は、朝の空腹時に毎日経口投与されました。
INHの用量は、体重帯およびコホートに従って投与されました。
他の名前：
ビタミン B6 は毎日 25 mg 以上投与され、研究参加者が使用するために局所的に入手されました。
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実験的：グループ 3: 20mg コホート
グループ 3 の参加者は、inhA 突然変異の有無にかかわらず、katG 突然変異を伴う結核菌株を持っていました。
20mg コホートは、毎日 20mg/kg のイソニアジドとビタミン B6 >=25mg を 7 日間毎日投与
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INH は 100 mg 錠剤で入手できました。
INH は、朝の空腹時に毎日経口投与されました。
INHの用量は、体重帯およびコホートに従って投与されました。
他の名前：
ビタミン B6 は毎日 25 mg 以上投与され、研究参加者が使用するために局所的に入手されました。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Log10 コロニー形成単位 (CFU) の毎日の変化
時間枠：ベースラインと 7 日目に測定
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Log10 CFU の負の毎日の変化は、7 日間にわたる細菌負荷の減少を示します。
EBA0-7(CFU) = [1 mL あたり 7 日目の log10 CFU - mL あたりのベースライン log10 CFU]/7 として定義されます。
ベースライン測定値は、入国前訪問と入国訪問時の喀痰コロニー数の平均です。
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ベースラインと 7 日目に測定
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ポジティブになるまでの時間 (TTP) の毎日の変化
時間枠：ベースラインと 7 日目に測定
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陽性までの時間 (TTP) は、MGIT アッセイを使用して結核菌の増殖を時間単位で測定します。 TTP の毎日の変化の値が高いほど、7 日間の細菌負荷が大幅に減少したことを示し、したがってより優れています。 毎日の変化は、EBA0-7(TTP) = [7 日目の TTP - ベースライン TTP]/7 として定義されます。 ベースラインは、入国前の訪問と入国訪問の TTP の平均です。 |
ベースラインと 7 日目に測定
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濃度時間曲線下の INH PK パラメータ領域 (AUC 0-24 時間)
時間枠：INH開始の6日目に、投与前、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間のサンプル時間で収集された集中的なINH PKサンプル。
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AUC 0-24h は、線形台形則を使用した非コンパートメント法によって推定された、投与後 24 時間にわたる濃度-時間曲線下の面積を定義します。
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INH開始の6日目に、投与前、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間のサンプル時間で収集された集中的なINH PKサンプル。
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グレード2以上の薬物関連の有害な臨床的または実験的イベントを持つ参加者の数
時間枠：エントリーから21日目まで測定
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登録後、サイトによって薬物関連と評価されたグレード 2 以上のすべての新しい診断、徴候/症状、および臨床検査イベント。
DAIDS AE グレーディング テーブル (V1.0)
および EAE マニュアル (V2.0) が使用されました。
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エントリーから21日目まで測定
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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INH PK パラメータ 最小血漿濃度 (Cmin)
時間枠：INH開始の6日目に、投与前、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間のサンプル時間で収集された集中的なINH PKサンプル。
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Cmin は、INH 投与間隔の 24 時間にわたって観察された最小濃度を定義します。
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INH開始の6日目に、投与前、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間のサンプル時間で収集された集中的なINH PKサンプル。
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INH PK パラメータ 最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：INH開始の6日目に、投与前、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間のサンプル時間で収集された集中的なINH PKサンプル。
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Cmax は、INH 投与間隔の 24 時間にわたって観察された最大濃度を定義します。
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INH開始の6日目に、投与前、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間のサンプル時間で収集された集中的なINH PKサンプル。
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結核菌分離株に対する INH 最小阻止濃度 (MIC)
時間枠：0日目
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MIC は、ステップ 1 で 0 日目に採取したスポット喀痰に基づいて表現型薬剤感受性試験 (DST) によって決定されます。示されているグループ 3 の参加者については、Thermofisher Sensititre MYCOTB プレートを使用して MIC を試験しました。
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0日目
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Log10 CFU/mL の低下が 0.65 log10 CFU/mL 以上であると推定される参加者の割合。
時間枠：ベースラインから 7 日目まで
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0.65 log10 CFU/mL のしきい値以上で log10 CFU/mL が低下した推定モデルを使用したシミュレーションを通じて得られた参加者の割合。 0.65 は、7 日目に DS-TB (グループ 2) の参加者で観察された log10 CFU/mL の低下の半分です。
研究参加者からのデータに基づいて、アームごとに合計 10000 人のシミュレートされた疑似参加者が使用されました。
NAT2 遺伝子型の分布は、グループ 3 の NAT2 遺伝子型データが利用できなかったため、グループ 1 と 2 の参加者のみに基づいていました。シミュレーションは繰り返し実行されました。
割合の点推定値は、反復シミュレーション全体の疑似個人の割合の中央値に基づいており、90% 信頼区間は、反復シミュレーション全体の割合の 5 パーセンタイルと 95 パーセンタイルを使用しました。
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ベースラインから 7 日目まで
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非線形モデルからの初期 (EBA0-2) および後期 (EBA2-7) の個別ベースのパラメーター推定値によって測定された log10 CFU の毎日の変化
時間枠：ベースライン、2 日目、7 日目
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Log10 CFU の負の毎日の変化は、一定期間にわたる細菌負荷の減少を示します。
平均 CFU は、各参加者の二相性回帰モデルを当てはめることによってすべての値を使用して推定されます。
治療の最初の 2 日間の毎日の変化は、EBA0-2 (CFU) = [2 日目 log10 CFU/mL - ベースライン log10 CFU/mL]/2 として計算されました。
2 日目から 7 日目までの毎日の変化は、EBA2-7 (CFU) = [7 日目の log10 CFU/mL - 2 日目の log10 CFU/mL]/5 として計算されました。
ベースラインは、入国前および入国時の訪問の平均です。
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ベースライン、2 日目、7 日目
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非線形モデルからの早期 (EBA0-2) および後期 (EBA2-7) の個別ベースのパラメーター推定値によって測定された TTP の毎日の変化
時間枠：ベースライン、2 日目、7 日目
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陽性までの時間 (TTP) は、MGIT アッセイを使用して結核菌の増殖を時間単位で測定します。
TTP の毎日の変化の値が高いほど、その期間の細菌量が大幅に減少することを示しているため、より優れています。
対数変換された平均 TTP は、各参加者の二相性回帰モデルを適合させることにより、すべての値を使用して推定されます。
治療の最初の 2 日間にわたる毎日の変化は、EBA0-2 (TTP) = [2 日目の TTP - ベースライン TTP]/2 として計算されます。
2 日目から 7 日目までの毎日の変化は、EBA2-7 (TTP) = [7 日目の TTP - 2 日目の TTP]/5 として計算されます。
ベースラインは、事前評価とエントリー訪問の平均です。
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ベースライン、2 日目、7 日目
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投薬コホートごとにフェーズ数が異なる場合の線形モデルまたは非線形モデルからの個人ベースのパラメーター推定値によって測定された EBA
時間枠：ベースラインから 7 日目まで
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事前評価およびエントリー訪問からの TTP と log10 CFU の両方が平均化され、各参加者のベースライン TTP および log10 CFU として扱われました。
すべての投与コホート間でフェーズ数が異なる場合、この結果を分析に含めました。
フェーズ数は投与コホート間で差がなかったので、この結果は測定されませんでした。
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ベースラインから 7 日目まで
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次の面積の比によって測定された平均 EBA: 分子 = 7 日間にわたって観察された log10 CFU の AUC および分母 = グループ 1 および 2 の各投与コホートのベースライン log10 CFU
時間枠：ベースラインから 7 日目まで
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このアプローチは、台形則を使用して測定されるように、各参加者の mL あたりのベースライン CFU と CFU 曲線の間の領域を利用します。
すべての投与コホート間でフェーズ数が異なる場合、この結果を分析に含めました。
フェーズ数は投与コホート間で差がなかったので、この結果は測定されませんでした。
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ベースラインから 7 日目まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Andreas H Diacon, MD, PhD、TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
- スタディチェア：Kelly Dooley, MD, PhD、Johns Hopkins Adult AIDS CRS
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Gausi K, Ignatius EH, Sun X, Kim S, Moran L, Wiesner L, von Groote-Bidlingmaier F, Hafner R, Donahue K, Vanker N, Rosenkranz SL, Swindells S, Diacon AH, Nuermberger EL, Dooley KE, Denti P. A Semimechanistic Model of the Bactericidal Activity of High-Dose Isoniazid against Multidrug-Resistant Tuberculosis: Results from a Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 1;204(11):1327-1335. doi: 10.1164/rccm.202103-0534OC.
- Dooley KE, Miyahara S, von Groote-Bidlingmaier F, Sun X, Hafner R, Rosenkranz SL, Ignatius EH, Nuermberger EL, Moran L, Donahue K, Swindells S, Vanker N, Diacon AH; A5312 Study Team. Early Bactericidal Activity of Different Isoniazid Doses for Drug-Resistant Tuberculosis (INHindsight): A Randomized, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1416-1424. doi: 10.1164/rccm.201910-1960OC.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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