Suuriannoksinen isoniatsidi aikuispotilailla, joilla on erilaisia INH-resistentin tuberkuloosin (TB) geneettisiä muunnelmia
Isoniatsidin suuriannoksisen tai vakioannoksisen isoniatsidin varhainen bakteereja tappava vaikutus aikuisilla potilailla, joilla on isoniatsidille resistentti tai lääkeherkkä tuberkuloosi
Isoniatsidi (INH) on lääke, jota käytetään yleisesti tuberkuloosin hoitoon maailmanlaajuisesti. Joskus tuberkuloosia aiheuttavat bakteerit voivat tulla vastustuskykyisiksi INH:lle. Resistenssi tarkoittaa, että bakteerit ovat sopeutuneet lääkkeeseen ja pystyvät elämään lääkkeen läsnä ollessa. Kun tuberkuloosi tulee resistentiksi INH:lle, INH ei toimi yhtä hyvin bakteereja vastaan. Tässä tutkimuksessa hoidetaan ihmisiä, joilla on INH-resistentti tuberkuloosi eri annoksilla INH:ta, jotta nähdään, pystyykö INH taistelemaan bakteereja vastaan, jos vain lisäämme annosta. Vertaamme, kuinka hyvin lääke toimii suuremmilla annoksilla osallistujille, joilla on vastustuskykyinen tuberkuloosi, siihen, kuinka hyvin lääke toimii tavallisilla annoksilla osallistujille, joilla on tuberkuloosi, joka ei ole resistentti. Tutkimuksessa verrataan myös eri INH-annosten turvallisuutta ja siedettävyyttä. Siedevyys on sitä, kuinka hyvin ihmiset sietävät lääkkeen sivuvaikutuksia. Suurempien INH-annosten käyttö INH:lle vastustuskykyisen tuberkuloosin hoitoon on kokeellista, eikä sitä ole hyväksytty viranomaisilta. Vaikka on olemassa todisteita tämän lähestymistavan toimivuudesta, sitä ei ole vielä todistettu.
Tämä tutkimus tehdään kahdessa vaiheessa. Vaihe 1 on pilottitutkimus, jossa selvitetään, onko mahdollista saada tarpeeksi osallistujia vaiheeseen 2, tämän tutkimuksen laajempaan vaiheeseen. Jos vaihe 1 onnistuu, vaihe 2 alkaa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
A5312 oli kaksivaiheinen, kaksivaiheinen, faasi IIa, avoin, satunnaistettu kliininen tutkimus aikuisilla osallistujilla, joilla oli yskösnäytepositiivinen keuhkotuberkuloosi, jossa arvioitiin varhaista bakteeriaktiivisuutta (EBA).
Tutkimuslääkettä ei annettu vaiheessa 1. Vaiheessa 1 kerätyt tiedot: (a) määritti kelpoisuuden vaiheeseen 2 ja (b) mahdollisti INH MIC:iden karakterisoinnin kolmessa ryhmässä. Ryhmät 1, 2 ja 3 koostuvat osallistujista, jotka ovat infektoituneet tuberkuloosilla, jolla on inhA-mutaatioita, joilla on lääkkeelle herkkä tuberkuloosi (DS-TB) ja vastaavasti tuberkuloosi, jolla on katG-resistenssiä aiheuttavia mutaatioita.
Vaiheeseen 2 ilmoittautuneet osallistujat saivat tutkimuslääkettä, INH:ta, jota annettiin B6-vitamiinin kanssa >=25 mg päivässä suun kautta. Molemmissa vaiheissa ryhmän 1 osallistujat, jotka täyttivät vaiheen 2 pääsykriteerit, satunnaistettiin saamaan 5, 10 tai 15 mg/kg INH:ta päivittäin 7 päivän ajan. Vaiheen 2 aikana ryhmän 2 osallistujat, jotka täyttivät vaiheen 2 pääsykriteerit, saivat 5 mg/kg INH:ta päivittäin 7 päivän ajan. Protokollaversion 3.0 mukaisesti vaiheen 2 aikana ryhmän 3 osallistujat, jotka täyttivät vaiheen 2 osallistumiskriteerit, satunnaistettiin saamaan 15 tai 20 mg/kg INH:ta päivittäin 7 päivän ajan. Pelkän 7 päivän INH-hoidon jälkeen osallistujat ohjattiin aloittamaan normaali anti-TB kemoterapia paikallisten ohjeiden mukaisesti.
Vaiheessa 2, ennen hoidon aloittamista, kerättiin yskös kvantitatiivista viljelyä varten kiinteällä alustalla (vain pesäkkeitä muodostaville yksiköille (CFU) ryhmille 1 ja 2) ja nestemäiselle alustalle (positiivisuuteen kuluvan ajan (TTP) määrittämiseksi kaikille ryhmille ). Kuusitoista tunnin ysköskeräys suoritettiin päivittäin INH-hoidon aikana standardin aikaisen bakteeriaktiivisuuden (EBA) menetelmän mukaisesti. Näytteenotto PK-analyysiä varten suoritettiin vakaassa tilassa päivänä 6 (±1). Turvallisuutta ja siedettävyyttä seurattiin kliinisillä arvioinneilla koko tutkimuksen ajan ja määrätyillä laboratorioarvioinneilla.
Tutkimus koostui kahdesta vaiheesta seuraavasti:
Vaihe 1 - Pilottitutkimus toteutettavuuden varmistamiseksi:
Vaiheen 1 tavoitteena oli osoittaa toteutettavuus, ei hoidon tehoa.
Osallistujat rekrytoitiin yhteen kliiniseen paikkaan. Kaikki kelvolliset osallistujat osallistuivat tutkimuksen vaiheeseen 1 (INH-resistenssin määritys, INH:n vähimmäisinhibiittoreiden pitoisuuksien (MIC) mittaus). Ryhmän 1 osallistujista, jotka täyttivät vaiheen 2 osallistumiskriteerit, 15 osallistujaa satunnaistettiin 1:1:1 saamaan 5, 10 tai 15 mg/kg päivittäin INH:ta 7 päivän ajan, ja arvioinnit suoritettiin edellä kuvatulla tavalla.
Vaihe 1 päättyi 26.3.2015. Yhteensä 15 ryhmän 1, 44 ryhmän 2 ja 12 ryhmän 3 osallistujaa ilmoittautui vaiheeseen 1 vain vaiheen 1 aikana. Nämä osallistujat eivät saaneet tutkimushoitoa. He toimittivat yskösnäytteitä MIC-määritystä varten.
Vaihe 2 - Päätutkimus:
Vaiheen 2 aikana ryhmän 1 osallistujat, jotka täyttivät vaiheen 2 pääsykriteerit, satunnaistettiin 1:1:1 saamaan 5, 10 tai 15 mg/kg INH:ta päivittäin 7 päivän ajan. Ryhmän 2 osallistujat, jotka täyttivät vaiheen 2 pääsykriteerit, otettiin mukaan ja saivat INH:ta annoksella 5 mg/kg päivittäin. Ryhmän 3 osallistujat, jotka täyttivät vaiheen 2 pääsykriteerit, otettiin mukaan ja satunnaistettiin 1:1 saamaan INH:ta annoksella 15 tai 20 mg/kg päivittäin.
Vaiheessa 1 ryhmän 1 osallistujat, jotka eivät täyttäneet vaiheen 2 pääsykriteerejä, kaikki ryhmän 2 osallistujat ja kaikki ryhmän 3 osallistujat lähetettiin paikalliseen tuberkuloosiohjelmaan hoidettavaksi. Vaiheessa 2 ryhmän 1, 2 ja 3 osallistujat, jotka eivät täyttäneet vaiheen 2 pääsykriteerejä, lähetettiin paikalliseen tuberkuloosiohjelmaan hoitoon.
Protokollaversiot:
Tärkeimmät erot protokollaversioissa ovat seuraavat:
Tutkimukseen pääsykriteerit muutettiin protokollaversioista 1.0 2.0:ksi
- Henkilöitä ei enää suljeta pois antiretroviraalisen hoidon käytöstä
- Henkilöiden, jotka saivat MDR-TB-hoitoa toisen linjan anti-TB-lääkkeillä, poissulkemista lievennettiin ja suljettiin pois vain ne, joilla oli yli 7 kumulatiivista käyttöpäivää.
- Protokollaversio 2.0 salli osallistujien rekisteröinnin lisäsivustoille.
- Protokollan versioissa 1.0 ja 2.0 kelvolliset henkilöt ryhmissä 1 ja 2 voivat ilmoittautua vaiheeseen 1 ja 2, ja ryhmän 3 kelvolliset henkilöt voitiin ilmoittautua vain vaiheeseen 1. Protokollaversiossa 3.0 kelvolliset ryhmän 3 henkilöt voivat ilmoittautua vaiheeseen 1 ja vaiheeseen 2.
- Varhainen bakterisidinen aktiivisuus kuvattiin käyttämällä sekä kiinteän viljelmän CFU:ta että nesteviljelmän TTP:tä protokollaversioiden 1.0 ja 2.0 mukaisesti. Protokollaversiossa 3.0 varhainen bakterisidinen aktiivisuus mitattiin vain nesteviljelmän TTP:llä.
- Protokollaversioiden 1.0 ja 2.0 mukaan ilmoittautuneille osallistujille oli teknisiä vaikeuksia mitata isoniatsidin pienin estävä pitoisuus käyttämällä 1-prosenttista agarliuosta. Protokollaversiossa 3.0 Thermo Fisher MYCOTB Sensititre -levy korvattiin teknisten ongelmien voittamiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Bellville, Etelä-Afrikka, 7531
- TASK Applied Science CRS (31718)
-
-
-
-
-
Port Au Prince, Haiti
- GHESKIO Institute of Infectious Diseases and Reproductive Health (GHESKIO - IMIS) CRS (31730)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Vaiheen 1 sisällyttämiskriteerit:
- Uusi tai uusiutuva keuhkotuberkuloosi, jossa ysköspositiivinen haponkestävä basille, suoramikroskopialla vähintään asteen 1+ (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUATLD]) tutkimuslaboratoriossa vähintään yhdellä esikäsittelyä edeltävällä yskösnäytteellä 14:n sisällä päivää ennen sisääntuloa.
Infektoitunut M. tuberculosis -kannasta, jolle Hain GenoType MTBDRplus -genotyyppi, tehty tutkimuslaboratoriossa 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa, paljastaa yhden seuraavista tuloksista INH-herkkyystestissä:
- Vain inhA-promoottori tai toiminnallinen mutaatio (ryhmän 1 osallistujat, kelvolliset vaiheisiin 1 ja 2)
- Ei mutaatioita inhA- tai katG-geeneissä (ryhmän 2 osallistujat, kelvolliset vaiheeseen 1 ja tutkimuksen vaiheen 2 aikana myös vaiheeseen 2)
- katG-mutaatio inhA-mutaation kanssa tai ilman (ryhmän 3 osallistujat, kelvolliset vaiheeseen 1 ja tutkimuksen vaiheen 2 aikana myös vaiheeseen 2)
- Osallistujan tai laillisen huoltajan/edustajan kyky ja halukkuus antaa tietoon perustuva suostumus.
Vaiheen 2 sisällyttämiskriteerit:
- Siirry vaiheeseen 1.
- Protokollan vaiheen 1 aikana: vain inhA-promoottori tai toiminnallinen mutaatio (ryhmä 1).
- Protokollan 2. vaiheen aikana: vain inhA-promoottori tai toiminnallinen mutaatio (ryhmä 1) TAI mutaatiot ei inhA- tai katG-geeneissä (ryhmä 2) tai mutaatio katG-geenissä, mutaatioiden kanssa tai ilman inhA-promoottorin tai toiminnallisia geenejä (ryhmä 3) .
- Kehon paino: 40-90 kg, mukaan lukien.
Laboratorioarvot, jotka on saatu 30 päivää ennen tuloa:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/=750 solua/mm3
- Hemoglobiini >/= 7,4 g/dl
- Verihiutaleiden määrä >/= 50 000/mm3
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN)
- Kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 X ULN
- HIV-infektion tila on dokumentoitava joko poissaolevaksi tai esiintyväksi, kuten alla on määritelty:
HIV-1-infektion puuttuminen 30 päivän sisällä ennen vaiheeseen 2 saapumista TAI HIV-1-infektio milloin tahansa ennen vaiheeseen 2 saapumista.
- Vain HIV-positiiviset ehdokkaat: CD4+-solumäärä ≥50 solua/mm3, suoritettu 7 päivää ennen tuloa DAIDS-hyväksytyssä laboratoriossa
- Lisääntymiskykyisille naisille negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tuloa. Naispuolisten osallistujien, jotka osallistuvat seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, on suostuttava käyttämään jotakin luotettavaa ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää (kondomi tai IUD) tai jokin muu menetelmä (kalvo tai kohdunkaulan korkki), jos kansallinen sääntelyviranomainen sen hyväksyy. ja käytetään pakkausselosteen mukaisesti tutkimuslääkkeiden saamisen aikana.
- Halukkuus olla sairaalahoidossa vähintään 9 peräkkäisenä päivänä.
- Kyky tuottaa yön aikana riittävän laadukas ja määrällinen yskösnäyte.
Vaiheen 1 poissulkemiskriteerit:
- Vaiheelle 1 ei ole poissulkemiskriteerejä.
Vaiheen 2 poissulkemiskriteerit:
- Nykyinen INH-hoito tai INH:n vastaanottaminen 7 päivän aikana ennen vaiheen 2 aloittamista.
HUOMAA: Osallistujat, joille on aloitettu INH:ta sisältävä anti-TB-hoito ja jotka ovat saaneet tätä hoitoa enintään 2 viikkoa, mutta joilta tuberkuloosilääkkeiden käyttö on keskeytetty INH-resistenssin vuoksi (RIF-resistenssin kanssa tai ilman) , voivat osallistua tutkimukseen, mutta saattavat joutua sairaalahoitoon tutkijan harkinnan mukaan, kun nämä lääkkeet huuhtoutuvat pois; näiden lääkkeiden vähimmäispesuaika on 7 päivää. \
- Yli 7 kumulatiivisen päivän vastaanotto toisen linjan tuberkuloosilääkkeistä (mukaan lukien kaikki lääkkeet, joilla on anti-TB-vaikutusta, paitsi INH, RIF, etambutoli, pyratsiiniamidi ja streptomysiini) ja/tai bakteerihoitoon tarkoitettuja antibiootteja, joilla voi olla anti-TB-lääkkeitä Tuberkuloosiaktiivisuus, mukaan lukien amoksisilliini/klavulanaatti (Augmentin), linetsolidi, metronidatsoli tai kinoloniluokan lääkkeet, 14 päivän aikana ennen vaiheen 1 seulontaysköksen talteenottoa. Näiden lääkkeiden vähimmäispesuaika on 7 päivää ennen vaihetta 2 ennen ysköksen keräämistä.
- Yli 7 kumulatiivisen päivän vastaanotto antibiootteja, jotka on tarkoitettu bakteerien hoitoon, joilla voi olla tuberkuloosia ehkäisevää vaikutusta, mukaan lukien amoksisilliini/klavulanaatti (Augmentin), linetsolidi, metronidatsoli tai kinoloniluokan lääkkeet, ja mikä tahansa näistä päivistä osuu 14 päivän sisään ennen vaihetta 1 seulonta ysköksen keräämistä.
- Tunnettu altistuminen henkilölle, jolla on diagnosoitu XDR-TB, tai tunnettu henkilökohtainen diagnoosi laajasti lääkeresistentistä (XDR)-TB:stä menneisyydessä.
- Vain HIV+-osallistujat: Nykyinen hoito tai hoito 30 päivää ennen tuloa antiretroviraalisella hoidolla (ART) tai sen odotetaan alkavan 8 päivän kuluessa vaiheeseen 2 pääsystä. Aiempi ART:n saaminen äidiltä lapselle tarttumisen ehkäisemiseksi ei ole poissulkevaa.
- Imetys.
- Tunnettu allergia/herkkyys INH:lle.
- Karnofskyn pisteet
Mikä tahansa seuraavista samanaikaisista sairauksista, komplikaatioista tai taustalla olevista sairauksista:
- Tunnettu nykyinen neurologinen tuberkuloosi (esim. selkärangan tuberkuloosi, tuberkuloosi aivokalvontulehdus)
- Perifeerinen neuropatia ≥ asteen 2 14 päivän sisällä ennen tuloa
- Nykyinen tai aiempi epilepsia, joka määritellään kohtaushäiriöksi, joka vaatii nykyistä hoitoa epilepsialääkkeellä, tai aiempia kohtauksia edellisen vuoden aikana
- Mikä tahansa fyysisen tutkimuksen, sairaushistorian, laboratoriotietojen tai rintakehän röntgenkuvauksen perusteella määritetty tila, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimukseen osallistumista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ryhmä 1: 5 mg kohortti
Ryhmän 1 osallistujilla oli M. tuberculosis -kanta, jossa oli vain inhA-mutaatio.
5 mg kohortti sai isoniatsidia 5 mg/kg päivässä plus B6-vitamiinia >=25 mg päivässä 7 päivän ajan
|
INH oli saatavilla 100 mg:n tabletteina.
INH annettiin suun kautta päivittäin aamulla tyhjään mahaan.
INH-annokset annettiin painovyöhykkeiden ja kohortin mukaan.
Muut nimet:
B6-vitamiinia annettiin >= 25 mg päivässä, ja se hankittiin paikallisesti tutkimuksen osallistujien käyttöön.
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 1: 10 mg kohortti
Ryhmän 1 osallistujilla oli M. tuberculosis -kanta, jossa oli vain inhA-mutaatio.
10 mg kohortti sai isoniatsidia 10 mg/kg päivässä plus B6-vitamiinia >=25 mg päivässä 7 päivän ajan
|
INH oli saatavilla 100 mg:n tabletteina.
INH annettiin suun kautta päivittäin aamulla tyhjään mahaan.
INH-annokset annettiin painovyöhykkeiden ja kohortin mukaan.
Muut nimet:
B6-vitamiinia annettiin >= 25 mg päivässä, ja se hankittiin paikallisesti tutkimuksen osallistujien käyttöön.
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 1: 15 mg kohortti
Ryhmän 1 osallistujilla oli M. tuberculosis -kanta, jossa oli vain inhA-mutaatio.
15 mg:n kohortti sai isoniatsidia 15 mg/kg päivässä plus B6-vitamiinia >=25 mg päivässä 7 päivän ajan
|
INH oli saatavilla 100 mg:n tabletteina.
INH annettiin suun kautta päivittäin aamulla tyhjään mahaan.
INH-annokset annettiin painovyöhykkeiden ja kohortin mukaan.
Muut nimet:
B6-vitamiinia annettiin >= 25 mg päivässä, ja se hankittiin paikallisesti tutkimuksen osallistujien käyttöön.
|
|
Active Comparator: Ryhmä 2: 5 mg kohortti
Ryhmän 2 osallistujilla oli M. tuberculosis -kanta, jossa ei ollut inhA- tai katG-mutaatioita.
Kaikki ryhmän 2 osallistujat saivat isoniatsidia 5 mg/kg päivässä plus B6-vitamiinia >=25 mg päivässä 7 päivän ajan
|
INH oli saatavilla 100 mg:n tabletteina.
INH annettiin suun kautta päivittäin aamulla tyhjään mahaan.
INH-annokset annettiin painovyöhykkeiden ja kohortin mukaan.
Muut nimet:
B6-vitamiinia annettiin >= 25 mg päivässä, ja se hankittiin paikallisesti tutkimuksen osallistujien käyttöön.
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 3: 15 mg kohortti
Ryhmän 3 osallistujilla oli M. tuberculosis -kanta, jossa oli katG-mutaatio inhA-mutaation kanssa tai ilman sitä.
15 mg:n kohortti sai isoniatsidia 15 mg/kg päivässä plus B6-vitamiinia >=25 mg päivässä 7 päivän ajan
|
INH oli saatavilla 100 mg:n tabletteina.
INH annettiin suun kautta päivittäin aamulla tyhjään mahaan.
INH-annokset annettiin painovyöhykkeiden ja kohortin mukaan.
Muut nimet:
B6-vitamiinia annettiin >= 25 mg päivässä, ja se hankittiin paikallisesti tutkimuksen osallistujien käyttöön.
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 3: 20 mg kohortti
Ryhmän 3 osallistujilla oli M. tuberculosis -kanta, jossa oli katG-mutaatio inhA-mutaation kanssa tai ilman sitä.
20 mg kohortti sai isoniatsidia 20 mg/kg päivässä plus B6-vitamiinia >=25 mg päivässä 7 päivän ajan
|
INH oli saatavilla 100 mg:n tabletteina.
INH annettiin suun kautta päivittäin aamulla tyhjään mahaan.
INH-annokset annettiin painovyöhykkeiden ja kohortin mukaan.
Muut nimet:
B6-vitamiinia annettiin >= 25 mg päivässä, ja se hankittiin paikallisesti tutkimuksen osallistujien käyttöön.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Päivittäinen muutos log10 pesäkettä muodostavassa yksikössä (CFU)
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja päivänä 7
|
Negatiivinen päivittäinen muutos log10 CFU:ssa osoittaa bakteeritaakan vähenemisen 7 päivän aikana.
Määritelty seuraavasti: EBA0-7(CFU) = [päivä 7 log10 CFU/ml - perusviiva log10 CFU/ml]/7.
Perusmitta on maahantuloa edeltävän käynnin ja tulokäynnin ysköspesäkemäärän keskiarvo.
|
Mitattu lähtötilanteessa ja päivänä 7
|
|
Päivittäinen muutos ajassa positiivisuuteen (TTP)
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja päivänä 7
|
Aika positiivisuuteen (TTP) mittaa mycobacterium tuberculosis -bakteerin kasvua käyttämällä MGIT-määritystä tunneissa. Suuremmat päivittäisen muutoksen arvot TTP:ssä osoittavat suurempaa bakteeritaakan vähenemistä 7 päivän aikana ja ovat siksi parempia. Päivittäinen muutos määritellään seuraavasti: EBA0-7(TTP) = [Päivä 7 TTP - Perustason TTP]/7. Lähtötaso on tuloa edeltävän käynnin ja tulovierailun TTP:n keskiarvo. |
Mitattu lähtötilanteessa ja päivänä 7
|
|
INH PK -parametrialue pitoisuuden aikakäyrän alla (AUC 0-24 tuntia)
Aikaikkuna: Intensiiviset INH-PK-näytteet kerättiin INH-aloituspäivänä 6 näyteaikoina ennen annostusta, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h ja 24 h annoksen jälkeen.
|
AUC 0-24h määrittelee pitoisuus-aika-käyrän alla olevan alueen 24 tunnin aikana annoksen ottamisen jälkeen, arvioituna ei-osastoisilla menetelmillä käyttäen lineaarista puolisuunnikkaan sääntöä.
|
Intensiiviset INH-PK-näytteet kerättiin INH-aloituspäivänä 6 näyteaikoina ennen annostusta, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h ja 24 h annoksen jälkeen.
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on 2. asteen tai korkeampia lääkkeisiin liittyviä haitallisia kliinisiä tai laboratoriotapahtumia
Aikaikkuna: Mitattu saapumisesta päivään 21
|
Saapumisen jälkeen kaikki uudet diagnoosit, merkit/oireet ja laboratoriotapahtumat ≥ asteen 2, jotka toimipaikka arvioi huumeisiin liittyviksi.
DAIDS AE -luokitustaulukko (versio 1.0)
ja EAE-käsikirjaa (V2.0).
|
Mitattu saapumisesta päivään 21
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
INH PK -parametrin vähimmäispitoisuus plasmassa (Cmin)
Aikaikkuna: Intensiiviset INH-PK-näytteet kerättiin INH-aloituspäivänä 6 näyteaikoina ennen annostusta, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h ja 24 h annoksen jälkeen.
|
Cmin määrittelee INH-annosteluvälin 24 tunnin aikana havaitun vähimmäispitoisuuden.
|
Intensiiviset INH-PK-näytteet kerättiin INH-aloituspäivänä 6 näyteaikoina ennen annostusta, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h ja 24 h annoksen jälkeen.
|
|
INH PK -parametrin enimmäispitoisuus plasmassa (Cmax)
Aikaikkuna: Intensiiviset INH-PK-näytteet kerättiin INH-aloituspäivänä 6 näyteaikoina ennen annostusta, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h ja 24 h annoksen jälkeen.
|
Cmax määrittelee INH-annosteluvälin 24 tunnin aikana havaitun maksimipitoisuuden.
|
Intensiiviset INH-PK-näytteet kerättiin INH-aloituspäivänä 6 näyteaikoina ennen annostusta, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h ja 24 h annoksen jälkeen.
|
|
INH:n vähimmäisinhibiittoripitoisuus (MIC) M. Tuberculosis -isolaatteja vastaan
Aikaikkuna: Päivä 0
|
MIC määritetään fenotyyppisellä lääkeherkkyystestillä (DST), joka perustuu vaiheessa 1 päivänä 0 kerättyyn yskökseen. Esitetyille ryhmän 3 osallistujille MIC testattiin käyttämällä Thermofisher Sensititre MYCOTB -levyjä.
|
Päivä 0
|
|
Osallistujien osuudet, joiden arvioidaan laskevan log10 CFU/ml 0,65 log10 CFU/ml tai enemmän.
Aikaikkuna: Perustasosta päivään 7
|
Simulaatiolla saatujen osallistujien osuudet arvioitua mallia käyttäen, joiden log10 CFU/ml:n pudotus on 0,65 log10 CFU/ml tai sen yläpuolella; 0,65 on puolet log10 CFU/ml pudotuksesta, joka havaittiin osallistujilla, joilla oli DS-TB (ryhmä 2) päivänä 7.
Tutkimukseen osallistuneiden tietojen perusteella käytettiin yhteensä 10 000 simuloitua pseudo-osallistujaa per käsi.
NAT2-genotyyppijakauma perustui vain ryhmien 1 ja 2 osallistujiin, koska NAT2-genotyyppitietoja ei ollut saatavilla ryhmälle 3. Simulaatioita ajettiin toistuvasti.
Osuuden pistearvio perustui pseudoyksilöiden mediaaniosuuteen toistuvissa simulaatioissa ja 90 %:n luottamusvälissä käytettiin osuuden 5. ja 95. prosenttipistettä toistetuissa simulaatioissa.
|
Perustasosta päivään 7
|
|
Päivittäinen muutos log10 CFU:ssa mitattuna varhaisen (EBA0-2) ja myöhäisen vaiheen (EBA2-7) yksittäisillä parametriarvioilla epälineaarisista malleista
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa päivä 2 ja päivä 7
|
Negatiivinen päivittäinen muutos log10 CFU:ssa osoittaa bakteeritaakan vähenemistä ajanjakson aikana.
Keskimääräinen CFU arvioidaan käyttämällä kaikkia arvoja sovittamalla kaksivaiheinen regressiomalli jokaiselle osallistujalle.
Päivittäinen muutos kahden ensimmäisen hoitopäivän aikana laskettiin seuraavasti: EBA0-2 (CFU) = [Päivä 2 log10 CFU per ml - perustaso log10 CFU per ml]/2.
Päivittäinen muutos päivästä 2 päivään 7 laskettiin seuraavasti: EBA2-7 (CFU) = [päivä 7 log10 CFU per ml - päivä 2 log10 CFU per ml]/5.
Lähtötaso on maahantuloa edeltävien ja maahantuloa edeltävien käyntien keskiarvo.
|
Lähtötilanteessa päivä 2 ja päivä 7
|
|
Päivittäinen muutos TTP:ssä mitattuna varhaisen (EBA0-2) ja myöhäisen vaiheen (EBA2-7) yksittäisillä parametriarvioilla epälineaarisista malleista
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa päivä 2 ja päivä 7
|
Aika positiivisuuteen (TTP) mittaa mycobacterium tuberculosis -bakteerin kasvua käyttämällä MGIT-määritystä tunneissa.
Suuremmat päivittäisen muutoksen arvot TTP:ssä osoittavat suurempaa bakteeritaakan vähenemistä ajan kuluessa ja ovat siksi parempia.
Keskimääräinen logaritmit muunnettu TTP arvioidaan käyttämällä kaikkia arvoja sovittamalla kaksivaiheinen regressiomalli jokaiselle osallistujalle.
Päivittäinen muutos kahden ensimmäisen hoitopäivän aikana lasketaan seuraavasti: EBA0-2 (TTP) = [2. päivän TTP - lähtötason TTP]/2.
Päivittäinen muutos päivästä 2 päivään 7 lasketaan seuraavasti: EBA2-7 (TTP) = [Päivä 7 TTP - Päivä 2 TTP]/5.
Lähtötaso on ennakkoarviointi- ja sisääntulokäyntien keskiarvo.
|
Lähtötilanteessa päivä 2 ja päivä 7
|
|
EBA mitattuna yksilökohtaisilla parametriarvioilla lineaarisista tai epälineaarisista malleista, kun vaiheiden lukumäärä vaihtelee jokaisen annoskohortin välillä
Aikaikkuna: Perustasosta päivään 7
|
Sekä TTP:t että log10 CFU ennakkoarviointi- ja osallistumiskäynneistä laskettiin keskiarvoisiksi ja niitä käsiteltiin kunkin osallistujan TTP:nä ja log10 CFU:na.
Tämä tulos sisällytettiin analyysiin, jos vaiheiden lukumäärä erosi jokaisen annostuskohortin välillä.
Koska vaiheiden lukumäärä ei eronnut annostuskohortien välillä, tätä tulosta ei mitattu.
|
Perustasosta päivään 7
|
|
Keskimääräinen EBA mitattuna seuraavien alueiden suhteella: Osoittaja = Havaitun log10 CFU:n AUC 7 päivän aikana ja nimittäjä = Lähtötason log10 CFU jokaiselle annoskohortille ryhmissä 1 ja 2
Aikaikkuna: Perustasosta päivään 7
|
Tämä lähestymistapa hyödyntää pinta-alaa perusviivan CFU per ml ja CFU-käyrän välillä kullekin osallistujalle, mitattuna käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista sääntöä.
Tämä tulos sisällytettiin analyysiin, jos vaiheiden lukumäärä erosi jokaisen annostuskohortin välillä.
Koska vaiheiden lukumäärä ei eronnut annostuskohortien välillä, tätä tulosta ei mitattu.
|
Perustasosta päivään 7
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
- Opintojen puheenjohtaja: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Gausi K, Ignatius EH, Sun X, Kim S, Moran L, Wiesner L, von Groote-Bidlingmaier F, Hafner R, Donahue K, Vanker N, Rosenkranz SL, Swindells S, Diacon AH, Nuermberger EL, Dooley KE, Denti P. A Semimechanistic Model of the Bactericidal Activity of High-Dose Isoniazid against Multidrug-Resistant Tuberculosis: Results from a Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 1;204(11):1327-1335. doi: 10.1164/rccm.202103-0534OC.
- Dooley KE, Miyahara S, von Groote-Bidlingmaier F, Sun X, Hafner R, Rosenkranz SL, Ignatius EH, Nuermberger EL, Moran L, Donahue K, Swindells S, Vanker N, Diacon AH; A5312 Study Team. Early Bactericidal Activity of Different Isoniazid Doses for Drug-Resistant Tuberculosis (INHindsight): A Randomized, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1416-1424. doi: 10.1164/rccm.201910-1960OC.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Infektiot
- Bakteeri-infektiot
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Gram-positiiviset bakteeri-infektiot
- Actinomycetales -infektiot
- Mycobacterium-infektiot
- Tuberkuloosi
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Antimetaboliitit
- Mikroravinteet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Bakteerien vastaiset aineet
- Vitamiinit
- B-vitamiinikompleksi
- Tuberkulaariset aineet
- Rasvahapposynteesin estäjät
- B6-vitamiini
- Pyridoksaali
- Pyridoksiini
- Isoniatsidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- ACTG A5312
- UM1AI068636 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .