Dosis altas de isoniazida entre pacientes adultos con diferentes variantes genéticas de tuberculosis (TB) resistente a la INH
La actividad bactericida temprana de la isoniazida en dosis alta o estándar entre participantes adultos con tuberculosis resistente a la isoniazida o sensible a los medicamentos
La isoniazida (INH) es un fármaco comúnmente utilizado para tratar la TB en todo el mundo. A veces, las bacterias que causan la TB pueden volverse resistentes a la INH. Resistencia significa que las bacterias se han adaptado a un fármaco y pueden vivir en presencia del fármaco. Cuando la TB se vuelve resistente a la INH, la INH no funciona tan bien para combatir la bacteria. Este estudio tratará a las personas con TB resistente a la INH con diferentes dosis de INH para ver si la INH aún puede combatir la bacteria si solo aumentamos la dosis. Compararemos qué tan bien funciona el medicamento en dosis más altas para los participantes que tienen TB resistente con qué tan bien funciona el medicamento en dosis regulares para los participantes que tienen TB que no es resistente. El estudio también comparará la seguridad y tolerabilidad de las diferentes dosis de INH. La tolerabilidad es qué tan bien las personas pueden tolerar los efectos secundarios de un medicamento. El uso de dosis mayores de INH para tratar la TB que es resistente a la INH es experimental y no ha sido aprobado por las autoridades reguladoras. Si bien existe alguna evidencia de que este enfoque funcionará, esto aún no se ha probado.
Este estudio se realizará en dos etapas. La Etapa 1 es un estudio piloto para determinar la viabilidad de inscribir suficientes participantes en la Etapa 2, la etapa más grande de este estudio. Si la Etapa 1 tiene éxito, entonces comenzará la Etapa 2.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
A5312 fue un ensayo clínico aleatorizado, abierto, de fase IIa, de dos etapas y dos pasos entre participantes adultos con TB pulmonar con frotis de esputo positivo que evaluó la actividad bacteriana temprana (EBA).
No se administró ningún fármaco del estudio en el Paso 1. Los datos recopilados en el Paso 1: (a) determinaron la elegibilidad para el Paso 2 y (b) permitieron la caracterización de las CIM de INH en tres grupos. Los grupos 1, 2 y 3 consisten en participantes infectados con TB con mutaciones inhA, con TB susceptible a medicamentos (DS-TB) y con TB con mutaciones que confieren resistencia a katG, respectivamente.
Los participantes inscritos en el Paso 2 recibieron el fármaco del estudio, INH, que se administró con vitamina B6 >=25 mg al día, por vía oral. Durante ambas etapas, los participantes del Grupo 1 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 fueron aleatorizados para recibir 5, 10 o 15 mg/kg de INH diariamente durante 7 días. Durante la Etapa 2, los participantes del Grupo 2 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 recibieron 5 mg/kg de INH diariamente durante 7 días. Bajo la versión 3.0 del protocolo durante la Etapa 2, los participantes del Grupo 3 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 fueron aleatorizados para recibir 15 o 20 mg/kg de INH diariamente durante 7 días. Después de completar los 7 días de INH solo, los participantes fueron remitidos para comenzar la quimioterapia antituberculosa estándar de acuerdo con las pautas locales.
En el Paso 2, antes de iniciar el tratamiento, se recolectó esputo para cultivo cuantitativo en medio sólido (para unidades formadoras de colonias (CFU) para los Grupos 1 y 2 únicamente) y medio líquido (para la determinación del tiempo hasta la positividad (TTP) para todos los grupos ). Se realizaron diariamente recolecciones de esputo de dieciséis horas durante el tratamiento con INH, según la metodología estándar de actividad bacteriana temprana (EBA). El muestreo para el análisis FC se realizó en estado estacionario el día 6 (±1). La seguridad y la tolerabilidad se controlaron mediante evaluaciones clínicas durante todo el estudio y mediante evaluaciones de laboratorio programadas.
El estudio constó de dos etapas, así:
Etapa 1-Estudio piloto para asegurar la viabilidad:
El objetivo de la Etapa 1 era demostrar la viabilidad, no la eficacia del tratamiento.
Los participantes fueron reclutados en un solo sitio clínico. Todos los participantes elegibles ingresaron al Paso 1 del estudio (determinación de la resistencia a la INH, medición de las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de INH). Entre los participantes del Grupo 1 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2, 15 participantes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir 5, 10 o 15 mg/kg diarios de INH durante 7 días con evaluaciones realizadas como se describe anteriormente.
Etapa 1 completada el 26 de marzo de 2015. Un total de 15 participantes del Grupo 1, 44 del Grupo 2 y 12 del Grupo 3 se inscribieron en el Paso 1 solo durante la Etapa 1. Estos participantes no recibieron el tratamiento del estudio. Proporcionaron muestras de esputo para la determinación de MIC.
Etapa 2-Estudio principal:
Durante la Etapa 2, los participantes del Grupo 1 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir 5, 10 o 15 mg/kg de INH diariamente durante 7 días. Los participantes del Grupo 2 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 se inscribieron y recibieron INH en una dosis de 5 mg/kg al día. Los participantes del Grupo 3 que cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 se inscribieron y se aleatorizaron 1:1 para recibir INH en una dosis de 15 o 20 mg/kg al día.
En la Etapa 1, los participantes del Grupo 1 que no cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2, todos los participantes del Grupo 2 y todos los participantes del Grupo 3 fueron derivados a un programa local de TB para recibir tratamiento. En la Etapa 2, los participantes de los Grupos 1, 2 y 3 que no cumplieron con los criterios de ingreso del Paso 2 fueron derivados a un programa local de TB para recibir tratamiento.
Versiones de protocolo:
Las diferencias clave en las versiones del protocolo incluyen lo siguiente:
Los criterios de ingreso al estudio se cambiaron de las versiones de protocolo 1.0 a 2.0
- Ya no se excluyó a las personas para el uso de la terapia antirretroviral
- La exclusión de personas con cualquier tratamiento de TB-MDR con medicamentos antituberculosos de segunda línea se relajó para excluir solo a aquellos con más de 7 días acumulados de uso.
- La versión 2.0 del protocolo permitió sitios adicionales para inscribir a los participantes.
- Según las versiones 1.0 y 2.0 del protocolo, las personas elegibles en el Grupo 1 y el Grupo 2 podrían inscribirse en el Paso 1 y el Paso 2, y las personas elegibles en el Grupo 3 podrían inscribirse solo en el Paso 1. Según la versión 3.0 del protocolo, las personas elegibles del Grupo 3 podrían inscribirse en el Paso 1 y el Paso 2.
- La actividad bactericida temprana se describió usando CFU de cultivo sólido y TTP de cultivo líquido según las versiones de protocolo 1.0 y 2.0. Según la versión 3.0 del protocolo, la actividad bactericida temprana se midió solo mediante cultivo líquido TTP.
- Hubo dificultades técnicas para medir la concentración inhibitoria mínima de isoniazida usando una solución de agar al 1 % para los participantes inscritos en las versiones 1.0 y 2.0 de los protocolos. Para la versión 3.0 del protocolo, se sustituyó la placa Thermo Fisher MYCOTB Sensititre para superar las dificultades técnicas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión para el Paso 1:
- Tuberculosis pulmonar nueva o recurrente con esputo positivo para bacilos acidorresistentes en microscopía directa de al menos grado 1+ (escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares [IUATLD]) en el laboratorio del estudio en al menos una muestra de esputo previa al tratamiento dentro de los 14 días antes de la entrada.
Infectado con una cepa de M. tuberculosis para la cual el genotipo Hain GenoType MTBDRplus, realizado en el laboratorio del estudio dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, revela uno de los siguientes resultados para las pruebas de susceptibilidad a la INH:
- Promotor de inhA o mutación funcional solamente (participantes del Grupo 1, elegibles para los Pasos 1 y 2)
- Sin mutaciones en los genes inhA o katG (participantes del Grupo 2, elegibles para el Paso 1 y, durante la Etapa 2 del estudio, también elegibles para el Paso 2)
- mutación katG con o sin mutación inhA (participantes del Grupo 3, elegibles para el Paso 1 y, durante la Etapa 2 del estudio, también elegibles para el Paso 2)
- Capacidad y voluntad del participante o tutor/representante legal para dar su consentimiento informado.
Criterios de inclusión para el Paso 2:
- Entrada en el Paso 1.
- Durante la Etapa 1 del protocolo: promotor inhA o mutación funcional únicamente (Grupo 1).
- Durante la Etapa 2 del protocolo: promotor inhA o mutación funcional únicamente (Grupo 1) O mutaciones en los genes inhA y katG (Grupo 2) o mutación en el gen katG, con o sin mutaciones en el promotor inhA o genes funcionales (Grupo 3) .
- Peso corporal: 40 kg a 90 kg, inclusive.
Valores de laboratorio obtenidos dentro de los 30 días anteriores a la entrada:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/=750 células/mm3
- Hemoglobina >/= 7,4 g/dL
- Recuento de plaquetas >/= 50.000/mm3
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 X límite superior normal (LSN)
- Bilirrubina total ≤2.5 X LSN
- El estado de infección por el VIH debe documentarse como ausente o presente, como se define a continuación:
Ausencia de infección por VIH-1 dentro de los 30 días anteriores al ingreso al Paso 2 O infección por VIH-1 en cualquier momento antes del ingreso al Paso 2.
- Solo para candidatos VIH positivos: recuento de células CD4+ de ≥50 células/mm3, realizado dentro de los 7 días anteriores al ingreso en un laboratorio aprobado por DAIDS
- Para hembras con potencial reproductivo, prueba de embarazo negativa en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la entrada. Las participantes femeninas que participen en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo deben aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal confiable (condones o DIU) u otro método (diafragma o capuchón cervical) si está aprobado por la autoridad reguladora nacional. y utilizado de acuerdo con el prospecto, mientras recibe los medicamentos del estudio.
- Disponibilidad para ser hospitalizado por un mínimo de 9 días consecutivos.
- Capacidad para producir una muestra de esputo durante la noche de suficiente calidad y cantidad.
Criterios de exclusión para el paso 1:
- No hay criterios de exclusión para el Paso 1.
Criterios de exclusión para el Paso 2:
- Tratamiento actual con INH o recibo de INH durante los 7 días anteriores al ingreso al Paso 2.
NOTA: Participantes que han comenzado con un tratamiento antituberculoso que contiene INH y han recibido este tratamiento durante menos o igual a 2 semanas, pero para quienes se suspendieron los medicamentos contra la tuberculosis debido a la resistencia a la INH (con o sin resistencia a la RIF) , puede participar en el estudio, pero es posible que deba ser hospitalizado, a discreción del investigador, mientras se eliminan estos medicamentos; el período de lavado mínimo para estos medicamentos es de 7 días. \
- Recibo de más de 7 días acumulados de medicamentos antituberculosos de segunda línea (incluidos todos los medicamentos con actividad antituberculosa, excepto INH, RIF, etambutol, pirazinamida y estreptomicina) y/o antibióticos destinados al tratamiento bacteriano que pueden tener efectos antituberculosos. Actividad de TB, incluidos amoxicilina/clavulanato (Augmentin), linezolid, metronidazol o medicamentos de la clase de las quinolonas, dentro de los 14 días anteriores a la recolección de esputo de detección del Paso 1. El período de lavado mínimo para estos medicamentos es de 7 días antes de la recolección de esputo previa al ingreso del Paso 2.
- Recepción de más de 7 días acumulados de antibióticos destinados al tratamiento bacteriano que pueden tener actividad antituberculosa, incluidos amoxicilina/clavulanato (Augmentin), linezolid, metronidazol o medicamentos de la clase de las quinolonas, con cualquiera de esos días dentro de los 14 días antes de la recolección de esputo de detección del Paso 1.
- Exposición conocida a una persona diagnosticada con TB-XDR o diagnóstico personal conocido de TB extremadamente resistente a los medicamentos (XDR) en el pasado.
- Solo para participantes VIH+: Tratamiento actual, o tratamiento dentro de los 30 días anteriores al ingreso, con terapia antirretroviral (TAR) o se espera que inicie el TAR dentro de los 8 días posteriores al ingreso al Paso 2. La recepción previa de TAR para la prevención de la transmisión de madre a hijo no es excluyente.
- Amamantamiento.
- Alergia/sensibilidad conocida a la INH.
- Puntuación de Karnofsky
Cualquiera de las siguientes comorbilidades, complicaciones o condiciones médicas subyacentes:
- TB neurológica actual conocida (p. ej., TB de la columna vertebral, meningitis tuberculosa)
- Neuropatía periférica ≥ Grado 2 dentro de los 14 días anteriores al ingreso
- Epilepsia actual o anterior, definida como un trastorno convulsivo que requiere tratamiento actual con un medicamento antiepiléptico o antecedentes de convulsiones en el año anterior
- Cualquier condición determinada por examen físico, historial médico, datos de laboratorio o radiografía de tórax que, en opinión del investigador, podría interferir con la participación en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1: cohorte de 5 mg
Los participantes del grupo 1 tenían una cepa de M. tuberculosis con una mutación inhA únicamente.
La cohorte de 5 mg recibió isoniazida 5 mg/kg al día más vitamina B6 >=25 mg al día durante 7 días
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INH estaba disponible en tabletas de 100 mg.
La INH se administró por vía oral diariamente por la mañana con el estómago vacío.
Las dosis de INH se administraron de acuerdo con las bandas de peso y por cohortes.
Otros nombres:
La vitamina B6 se administró en >= 25 mg diarios y se obtuvo localmente para uso de los participantes del estudio.
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Experimental: Grupo 1: cohorte de 10 mg
Los participantes del grupo 1 tenían una cepa de M. tuberculosis con una mutación inhA únicamente.
La cohorte de 10 mg recibió 10 mg/kg de isoniazida al día más vitamina B6 >=25 mg al día durante 7 días
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INH estaba disponible en tabletas de 100 mg.
La INH se administró por vía oral diariamente por la mañana con el estómago vacío.
Las dosis de INH se administraron de acuerdo con las bandas de peso y por cohortes.
Otros nombres:
La vitamina B6 se administró en >= 25 mg diarios y se obtuvo localmente para uso de los participantes del estudio.
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Experimental: Grupo 1: cohorte de 15 mg
Los participantes del grupo 1 tenían una cepa de M. tuberculosis con una mutación inhA únicamente.
La cohorte de 15 mg recibió 15 mg/kg de isoniazida al día más vitamina B6 >=25 mg al día durante 7 días
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INH estaba disponible en tabletas de 100 mg.
La INH se administró por vía oral diariamente por la mañana con el estómago vacío.
Las dosis de INH se administraron de acuerdo con las bandas de peso y por cohortes.
Otros nombres:
La vitamina B6 se administró en >= 25 mg diarios y se obtuvo localmente para uso de los participantes del estudio.
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Comparador activo: Grupo 2: cohorte de 5 mg
Los participantes del grupo 2 tenían una cepa de M. tuberculosis sin mutaciones inhA ni katG.
Todos los participantes del Grupo 2 recibieron isoniazida 5 mg/kg al día más vitamina B6 >=25 mg al día durante 7 días
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INH estaba disponible en tabletas de 100 mg.
La INH se administró por vía oral diariamente por la mañana con el estómago vacío.
Las dosis de INH se administraron de acuerdo con las bandas de peso y por cohortes.
Otros nombres:
La vitamina B6 se administró en >= 25 mg diarios y se obtuvo localmente para uso de los participantes del estudio.
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Experimental: Grupo 3: cohorte de 15 mg
Los participantes del grupo 3 tenían una cepa de M. tuberculosis con una mutación katG con o sin una mutación inhA.
La cohorte de 15 mg recibió 15 mg/kg de isoniazida al día más vitamina B6 >=25 mg al día durante 7 días
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INH estaba disponible en tabletas de 100 mg.
La INH se administró por vía oral diariamente por la mañana con el estómago vacío.
Las dosis de INH se administraron de acuerdo con las bandas de peso y por cohortes.
Otros nombres:
La vitamina B6 se administró en >= 25 mg diarios y se obtuvo localmente para uso de los participantes del estudio.
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Experimental: Grupo 3: cohorte de 20 mg
Los participantes del grupo 3 tenían una cepa de M. tuberculosis con una mutación katG con o sin una mutación inhA.
La cohorte de 20 mg recibió isoniazida 20 mg/kg al día más vitamina B6 >=25 mg al día durante 7 días
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INH estaba disponible en tabletas de 100 mg.
La INH se administró por vía oral diariamente por la mañana con el estómago vacío.
Las dosis de INH se administraron de acuerdo con las bandas de peso y por cohortes.
Otros nombres:
La vitamina B6 se administró en >= 25 mg diarios y se obtuvo localmente para uso de los participantes del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio diario en log10 Unidad formadora de colonias (UFC)
Periodo de tiempo: Medido al inicio y el día 7
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El cambio diario negativo en log10 CFU indica disminuciones en la carga bacteriana durante el período de 7 días.
Definido como EBA0-7(CFU) = [Día 7 log10 CFU por ml - línea base log10 CFU por ml]/7.
La medida de referencia es la media de los recuentos de colonias de esputo de la visita previa al ingreso y de la visita de ingreso.
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Medido al inicio y el día 7
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Cambio diario en el tiempo de positividad (TTP)
Periodo de tiempo: Medido al inicio y el día 7
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El tiempo hasta la positividad (TTP) mide el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis mediante el ensayo MGIT en horas. Los valores más altos de cambio diario en TTP indican una mayor disminución de la carga bacteriana durante el período de 7 días y, por lo tanto, es mejor. El cambio diario se define como EBA0-7(TTP) = [Day 7 TTP - Baseline TTP]/7. La línea de base es la media de los TTP de la visita previa a la entrada y de la visita de entrada. |
Medido al inicio y el día 7
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Área del parámetro INH PK bajo la curva de tiempo de concentración (AUC 0-24 horas)
Periodo de tiempo: Muestras farmacocinéticas intensivas de INH recogidas el día 6 del inicio de INH en los tiempos de muestra antes de la dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la dosis.
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AUC 0-24h define el área bajo la curva de concentración-tiempo durante el período de 24 horas después de la dosis, estimado a través de métodos no compartimentales utilizando la regla trapezoidal lineal.
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Muestras farmacocinéticas intensivas de INH recogidas el día 6 del inicio de INH en los tiempos de muestra antes de la dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la dosis.
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Número de participantes con eventos clínicos o de laboratorio adversos relacionados con el medicamento de grado 2 o superior
Periodo de tiempo: Medido desde la entrada hasta el día 21
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Post-ingreso, todos los nuevos diagnósticos, signos/síntomas y eventos de laboratorio de ≥Grado 2 que fueron evaluados por el centro como relacionados con el medicamento.
La tabla de calificación DAIDS AE (V1.0)
y Manual EAE (V2.0).
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Medido desde la entrada hasta el día 21
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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INH PK Parámetro Concentración plasmática mínima (Cmin)
Periodo de tiempo: Muestras farmacocinéticas intensivas de INH recogidas el día 6 del inicio de INH en los tiempos de muestra antes de la dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la dosis.
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Cmin define la concentración mínima observada durante las 24 horas del intervalo de dosificación de INH.
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Muestras farmacocinéticas intensivas de INH recogidas el día 6 del inicio de INH en los tiempos de muestra antes de la dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la dosis.
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INH PK Parámetro Concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: Muestras farmacocinéticas intensivas de INH recogidas el día 6 del inicio de INH en los tiempos de muestra antes de la dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la dosis.
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Cmax define la concentración máxima observada durante las 24 horas del intervalo de dosificación de INH.
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Muestras farmacocinéticas intensivas de INH recogidas el día 6 del inicio de INH en los tiempos de muestra antes de la dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la dosis.
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Concentración inhibitoria mínima (MIC) de INH contra aislamientos de M. tuberculosis
Periodo de tiempo: Día 0
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La CIM se determina mediante pruebas fenotípicas de susceptibilidad a fármacos (DST, por sus siglas en inglés) basadas en esputo puntual recolectado en el Día 0 del Paso 1. Para los participantes del grupo 3 que se muestran, la CIM se analizó utilizando placas Thermofisher Sensititre MYCOTB.
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Día 0
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Proporciones de participantes estimadas para tener una caída en log10 CFU/mL en o por encima de 0,65 log10 CFU/mL.
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 7
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Proporciones de participantes obtenidas a través de la simulación usando el modelo estimado que tienen una caída en log10 CFU/mL en o por encima del umbral de 0,65 log10 CFU/mL; 0,65 es la mitad de la caída en log10 CFU/mL observada en participantes con TB-DS (Grupo 2) el día 7.
Se utilizó un total de 10 000 pseudoparticipantes simulados por brazo según los datos de los participantes del estudio.
La distribución del genotipo NAT2 se basó solo en los participantes del Grupo 1 y 2, ya que los datos del genotipo NAT2 no estaban disponibles para el Grupo 3. Las simulaciones se realizaron repetidamente.
La estimación puntual de la proporción se basó en la mediana de la proporción de los pseudoindividuos en las simulaciones repetidas y el intervalo de confianza del 90 % utilizó los percentiles 5 y 95 de la proporción en las simulaciones repetidas.
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Desde el inicio hasta el día 7
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Cambio diario en log10 CFU medido por estimaciones de parámetros individuales de fase temprana (EBA0-2) y tardía (EBA2-7) a partir de modelos no lineales
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, día 2 y día 7
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El cambio diario negativo en log10 CFU indica disminuciones en la carga bacteriana durante el período de tiempo.
Las CFU medias se estiman utilizando todos los valores mediante el ajuste de modelos de regresión bifásicos para cada participante.
El cambio diario para los dos primeros días de tratamiento se calculó como EBA0-2 (CFU) = [Día 2 log10 CFU por ml - valor inicial log10 CFU por ml]/2.
El cambio diario del día 2 al día 7 se calculó como EBA2-7 (CFU) = [Día 7 log10 CFU por ml - Día 2 log10 CFU por ml]/5.
La línea de base es el promedio de visitas previas a la entrada y de entrada.
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Al inicio del estudio, día 2 y día 7
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Cambio diario en TTP medido por estimaciones de parámetros individuales de fase temprana (EBA0-2) y tardía (EBA2-7) de modelos no lineales
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, día 2 y día 7
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El tiempo hasta la positividad (TTP) mide el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis mediante el ensayo MGIT en horas.
Los valores más altos de cambio diario en TTP indican una mayor disminución de la carga bacteriana durante el período de tiempo y, por lo tanto, es mejor.
El TTP medio logarítmico transformado se estima utilizando todos los valores mediante el ajuste de modelos de regresión bifásicos para cada participante.
El cambio diario durante los primeros dos días de tratamiento se calcula como EBA0-2 (TTP) = [Día 2 TTP - TTP inicial]/2.
El cambio diario del Día 2 al Día 7 se calcula como EBA2-7 (TTP) = [Día 7 TTP - Día 2 TTP]/5.
La línea de base es el promedio de las visitas de preevaluación y de ingreso.
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Al inicio del estudio, día 2 y día 7
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EBA medido por estimaciones de parámetros individuales a partir de modelos lineales o no lineales cuando el número de fases difiere entre cada cohorte de dosificación
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 7
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Tanto los TTP como log10 CFU de las visitas de preevaluación y de ingreso se promediaron y trataron como el TTP inicial y log10 CFU para cada participante.
Este resultado se incluyó para el análisis si el número de fases difería entre cada cohorte de dosificación.
Dado que el número de fases no difirió entre las cohortes de dosificación, no se midió este resultado.
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Desde el inicio hasta el día 7
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EBA medio medido por la relación de las siguientes áreas: Numerador = AUC de log10 CFU observado durante 7 días y denominador = Línea de base log10 CFU para cada cohorte de dosificación en los grupos 1 y 2
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 7
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Este enfoque utiliza el área entre las CFU iniciales por ml y la curva de CFU para cada participante, medida con la regla trapezoidal.
Este resultado se incluyó para el análisis si el número de fases difería entre cada cohorte de dosificación.
Dado que el número de fases no difirió entre las cohortes de dosificación, no se midió este resultado.
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Desde el inicio hasta el día 7
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
- Silla de estudio: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Gausi K, Ignatius EH, Sun X, Kim S, Moran L, Wiesner L, von Groote-Bidlingmaier F, Hafner R, Donahue K, Vanker N, Rosenkranz SL, Swindells S, Diacon AH, Nuermberger EL, Dooley KE, Denti P. A Semimechanistic Model of the Bactericidal Activity of High-Dose Isoniazid against Multidrug-Resistant Tuberculosis: Results from a Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 1;204(11):1327-1335. doi: 10.1164/rccm.202103-0534OC.
- Dooley KE, Miyahara S, von Groote-Bidlingmaier F, Sun X, Hafner R, Rosenkranz SL, Ignatius EH, Nuermberger EL, Moran L, Donahue K, Swindells S, Vanker N, Diacon AH; A5312 Study Team. Early Bactericidal Activity of Different Isoniazid Doses for Drug-Resistant Tuberculosis (INHindsight): A Randomized, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1416-1424. doi: 10.1164/rccm.201910-1960OC.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Infecciones por Actinomycetales
- Infecciones por micobacterias
- Tuberculosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Antimetabolitos
- Micronutrientes
- Agentes hipolipidémicos
- Agentes reguladores de lípidos
- Agentes antibacterianos
- Vitaminas
- Complejo de vitamina B
- Agentes antituberculosos
- Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos
- Vitamina B 6
- Piridoxal
- Piridoxina
- Isoniazida
Otros números de identificación del estudio
- ACTG A5312
- UM1AI068636 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .