Isoniazida em alta dose entre pacientes adultos com diferentes variantes genéticas de tuberculose (TB) resistente à INH
A atividade bactericida precoce da isoniazida em dose alta ou dose padrão entre participantes adultos com tuberculose resistente à isoniazida ou sensível a medicamentos
A isoniazida (INH) é uma droga comumente usada para tratar a tuberculose em todo o mundo. Às vezes, as bactérias que causam tuberculose podem se tornar resistentes à INH. Resistência significa que as bactérias se adaptaram a uma droga e são capazes de viver na presença da droga. Quando a TB se torna resistente à INH, a INH não funciona tão bem no combate às bactérias. Este estudo tratará pessoas com TB resistente à INH com diferentes doses de INH para ver se a INH ainda pode combater a bactéria se apenas aumentarmos a dose. Iremos comparar o desempenho do medicamento em doses mais altas para participantes com TB resistente e o desempenho do medicamento em doses regulares para participantes com TB não resistente. O estudo também irá comparar a segurança e tolerabilidade das diferentes doses de INH. Tolerabilidade é o quão bem as pessoas podem tolerar os efeitos colaterais de um medicamento. O uso de doses aumentadas de INH para tratar a tuberculose resistente à INH é experimental e não foi aprovado pelas autoridades reguladoras. Embora haja alguma evidência de que essa abordagem funcionará, isso ainda não foi comprovado.
Este estudo será feito em duas etapas. O Estágio 1 é um estudo piloto para determinar a viabilidade de inscrever participantes suficientes no Estágio 2, o estágio maior deste estudo. Se o estágio 1 for bem-sucedido, o estágio 2 começará.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O A5312 foi um ensaio clínico randomizado de fase IIa, em dois estágios, em dois estágios, entre participantes adultos com baciloscopia de escarro positiva para tuberculose pulmonar, avaliando a atividade bacteriana precoce (EBA).
Nenhum medicamento do estudo foi administrado na Etapa 1. Os dados coletados na Etapa 1: (a) determinaram a elegibilidade para a Etapa 2 e (b) permitiram a caracterização de INH MICs em três grupos. Os grupos 1, 2 e 3 consistem em participantes infectados com TB com mutações inhA, com TB suscetível a drogas (DS-TB) e com TB com mutações que conferem resistência a katG, respectivamente.
Os participantes inscritos na Etapa 2 receberam o medicamento do estudo, INH, que foi administrado com vitamina B6 >=25 mg diariamente, por via oral. Durante os dois estágios, os participantes do Grupo 1 que atenderam aos critérios de entrada no Passo 2 foram randomizados para receber 5, 10 ou 15 mg/kg de INH diariamente por 7 dias. Durante a Fase 2, os participantes do Grupo 2 que atenderam aos critérios de entrada na Etapa 2 receberam 5 mg/kg de INH diariamente por 7 dias. Sob o protocolo versão 3.0 durante o Estágio 2, os participantes do Grupo 3 que atenderam aos critérios de entrada do Passo 2 foram randomizados para receber 15 ou 20 mg/kg de INH diariamente por 7 dias. Após a conclusão de 7 dias de INH sozinho, os participantes foram encaminhados para iniciar a quimioterapia anti-TB padrão de acordo com as diretrizes locais.
Na Etapa 2, antes do início do tratamento, o escarro foi coletado para cultura quantitativa em meio sólido (para unidades formadoras de colônias (UFC) apenas para os Grupos 1 e 2) e meio líquido (para determinação do tempo até a positividade (TTP) para todos os grupos ). Coletas de escarro de dezesseis horas foram realizadas diariamente durante o tratamento com INH, de acordo com a metodologia padrão de atividade bacteriana precoce (EBA). A amostragem para análise farmacocinética foi realizada em estado estacionário no dia 6 (±1). A segurança e a tolerabilidade foram monitoradas por meio de avaliações clínicas ao longo do estudo e por meio de avaliações laboratoriais programadas.
O estudo constou de duas etapas, conforme segue:
Fase 1 - Estudo piloto para garantir a viabilidade:
O objetivo do Estágio 1 era demonstrar a viabilidade, não a eficácia do tratamento.
Os participantes foram recrutados em um único local clínico. Todos os participantes elegíveis entraram na Etapa 1 do estudo (determinação da resistência à INH, medição das concentrações inibitórias mínimas de INH (CIM)). Entre os participantes do Grupo 1 que atenderam aos critérios de entrada da Etapa 2, 15 participantes foram randomizados 1:1:1 para receber 5, 10 ou 15 mg/kg diariamente de INH por 7 dias com avaliações realizadas conforme descrito acima.
Etapa 1 concluída em 26 de março de 2015. Um total de 15 participantes do Grupo 1, 44 do Grupo 2 e 12 do Grupo 3 foram inscritos na Etapa 1 apenas durante a Etapa 1. Esses participantes não receberam o tratamento do estudo. Eles forneceram amostras de escarro para determinação de MIC.
Etapa 2-Estudo principal:
Durante o Estágio 2, os participantes do Grupo 1 que atenderam aos critérios de entrada do Passo 2 foram randomizados 1:1:1 para receber 5, 10 ou 15 mg/kg de INH diariamente por 7 dias. Os participantes do Grupo 2 que atenderam aos critérios de entrada da Etapa 2 foram inscritos e receberam INH na dose de 5 mg/kg diariamente. Os participantes do Grupo 3 que atenderam aos critérios de entrada da Etapa 2 foram inscritos e randomizados 1:1 para receber INH em uma dose de 15 ou 20 mg/kg diariamente.
No Estágio 1, os participantes do Grupo 1 que não atenderam aos critérios de entrada no Passo 2, todos os participantes do Grupo 2 e todos os participantes do Grupo 3 foram encaminhados para um programa local de TB para tratamento. No Estágio 2, os participantes dos Grupos 1, 2 e 3 que não atenderam aos critérios de entrada no Passo 2 foram encaminhados a um programa local de TB para tratamento.
Versões do protocolo:
As principais diferenças nas versões de protocolo incluem o seguinte:
Os critérios de entrada no estudo foram alterados das versões de protocolo 1.0 para 2.0
- Indivíduos não mais excluídos para uso de terapia antirretroviral
- A exclusão de indivíduos com qualquer tratamento de MDR-TB com medicamentos anti-TB de segunda linha foi relaxada para excluir apenas aqueles com mais de 7 dias cumulativos de uso.
- A versão 2.0 do protocolo permitiu que sites adicionais inscrevessem participantes.
- Nas versões de protocolo 1.0 e 2.0, os indivíduos elegíveis no Grupo 1 e no Grupo 2 podem se inscrever na Etapa 1 e na Etapa 2, e os indivíduos elegíveis no Grupo 3 podem ser inscritos apenas na Etapa 1. Sob a versão 3.0 do protocolo, os indivíduos elegíveis no Grupo 3 podem se inscrever na Etapa 1 e na Etapa 2.
- A atividade bactericida precoce foi descrita usando CFU de cultura sólida e TTP de cultura líquida nas versões de protocolo 1.0 e 2.0. Sob o protocolo versão 3.0, a atividade bactericida precoce foi medida apenas por TTP de cultura líquida.
- Houve dificuldades técnicas para medir a concentração inibitória mínima de isoniazida usando solução de ágar 1% para participantes inscritos nos protocolos versões 1.0 e 2.0. Para a versão 3.0 do protocolo, a placa Thermo Fisher MYCOTB Sensititre foi substituída para superar as dificuldades técnicas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Port Au Prince, Haiti
- GHESKIO Institute of Infectious Diseases and Reproductive Health (GHESKIO - IMIS) CRS (31730)
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Bellville, África do Sul, 7531
- TASK Applied Science CRS (31718)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de inclusão para a Etapa 1:
- TB pulmonar nova ou recorrente com escarro positivo para bacilos ácido-resistentes em microscopia direta de pelo menos grau 1+ (escala da União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares [IUATLD]) no laboratório do estudo em pelo menos uma amostra de escarro pré-tratamento em 14 dias antes da entrada.
Infectado com uma cepa de M. tuberculosis para o qual o genótipo Hain GenoType MTBDRplus, realizado no laboratório do estudo dentro de 14 dias antes da entrada no estudo, revela um dos seguintes resultados para o teste de suscetibilidade à INH:
- apenas promotor inhA ou mutação funcional (participantes do Grupo 1, elegíveis para as Etapas 1 e 2)
- Nenhuma mutação nos genes inhA ou katG (participantes do Grupo 2, elegíveis para a Etapa 1 e, durante a Etapa 2 do estudo, também elegíveis para a Etapa 2)
- mutação katG com ou sem uma mutação inhA (participantes do Grupo 3, elegíveis para a Etapa 1 e, durante a Etapa 2 do estudo, também elegíveis para a Etapa 2)
- Capacidade e vontade do participante ou tutor/representante legal para fornecer consentimento informado.
Critérios de inclusão para a Etapa 2:
- Entrada no Passo 1.
- Durante a Fase 1 do protocolo: apenas promotor inhA ou mutação funcional (Grupo 1).
- Durante a Fase 2 do protocolo: apenas promotor inhA ou mutação funcional (Grupo 1) OU mutações nos genes inhA nem katG (Grupo 2) ou mutação no gene katG, com ou sem mutações no promotor inhA ou genes funcionais (Grupo 3) .
- Peso corporal: 40 kg a 90 kg, inclusive.
Valores laboratoriais obtidos até 30 dias antes da entrada:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 750 células/mm3
- Hemoglobina >/= 7,4 g/dL
- Contagem de plaquetas >/= 50.000/mm3
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 X limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina total ≤2,5 X LSN
- O status de infecção pelo HIV deve ser documentado como ausente ou presente, conforme definido abaixo:
Ausência de infecção por HIV-1 dentro de 30 dias antes da entrada na Etapa 2 OU infecção por HIV-1 a qualquer momento antes da entrada na Etapa 2.
- Apenas para candidatos HIV positivos: contagem de células CD4+ de ≥50 células/mm3, realizada dentro de 7 dias antes da entrada em um laboratório aprovado pela DAIDS
- Para fêmeas com potencial reprodutivo, teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da entrada. As participantes do sexo feminino que estão participando de atividades sexuais que podem levar à gravidez devem concordar em usar um método confiável de contracepção não hormonal (preservativos ou DIU) ou outro método (diafragma ou capuz cervical) se for aprovado pela autoridade reguladora nacional e usados de acordo com a bula, enquanto recebiam os medicamentos do estudo.
- Disponibilidade para internação por no mínimo 9 dias consecutivos.
- Capacidade de produzir uma amostra de escarro noturno de qualidade e quantidade suficientes.
Critérios de exclusão para a Etapa 1:
- Não há critérios de exclusão para a Etapa 1.
Critérios de exclusão para a Etapa 2:
- Tratamento atual com INH ou recebimento de INH durante os 7 dias anteriores à entrada na Etapa 2.
NOTA: Participantes que iniciaram o tratamento anti-TB contendo INH e receberam este tratamento por menos ou igual a 2 semanas, mas para os quais os medicamentos para TB foram descontinuados devido à resistência à INH (com ou sem resistência ao RIF) , pode participar do estudo, mas pode precisar ser hospitalizado, a critério do investigador, enquanto esses medicamentos desaparecem; o período mínimo de washout para essas drogas é de 7 dias. \
- Recebimento de mais de 7 dias cumulativos de medicamentos anti-TB de segunda linha (incluindo todos os medicamentos com atividade anti-TB, exceto INH, RIF, etambutol, pirazinamida e estreptomicina) e/ou antibióticos destinados ao tratamento bacteriano que podem ter anti-TB Atividade de TB, incluindo amoxicilina/clavulanato (Augmentin), linezolida, metronidazol ou medicamentos da classe das quinolonas, nos 14 dias anteriores à coleta de escarro de triagem da Etapa 1. O período mínimo de washout para esses medicamentos é de 7 dias antes da coleta de escarro pré-entrada na Etapa 2.
- Recebimento de mais de 7 dias cumulativos de antibióticos destinados ao tratamento bacteriano que possam ter atividade anti-TB, incluindo amoxicilina/ácido clavulânico (Augmentin), linezolida, metronidazol ou drogas da classe das quinolonas, com qualquer um desses dias dentro dos 14 dias antes da coleta de escarro de triagem da Etapa 1.
- Exposição conhecida a uma pessoa diagnosticada com XDR-TB ou diagnóstico pessoal conhecido de Extensivamente Resistente a Medicamentos (XDR)-TB no passado.
- Apenas para participantes HIV+: Tratamento atual, ou tratamento dentro de 30 dias antes da entrada, com terapia antirretroviral (TARV) ou espera-se que inicie a TARV dentro de 8 dias após a entrada na Etapa 2. O recebimento prévio de TARV para a prevenção da transmissão de mãe para filho não é excludente.
- Amamentação.
- Alergia/sensibilidade conhecida à INH.
- Pontuação de Karnofsky
Qualquer uma das seguintes comorbidades, complicações ou condições médicas subjacentes:
- Tuberculose neurológica atual conhecida (por exemplo, tuberculose da coluna vertebral, meningite por tuberculose)
- Neuropatia periférica ≥Grau 2 dentro de 14 dias antes da entrada
- Atual ou história de epilepsia, definida como distúrbio convulsivo que requer tratamento atual com um medicamento antiepiléptico ou história de qualquer convulsão no ano anterior
- Qualquer condição determinada pelo exame físico, histórico médico, dados laboratoriais ou radiografia de tórax que, na opinião do investigador, interferiria na participação no estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo 1: Coorte de 5mg
Os participantes do Grupo 1 tinham uma cepa de M. tuberculosis apenas com uma mutação inhA.
Coorte de 5 mg recebeu isoniazida 5 mg/kg diariamente mais vitamina B6 >=25 mg diariamente por 7 dias
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A INH estava disponível em comprimidos de 100 mg.
A INH foi administrada por via oral diariamente pela manhã com o estômago vazio.
As doses de INH foram dadas de acordo com as faixas de peso e por coorte.
Outros nomes:
A vitamina B6 foi administrada em >= 25 mg diariamente e foi obtida localmente para uso pelos participantes do estudo.
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Experimental: Grupo 1: Coorte de 10 mg
Os participantes do Grupo 1 tinham uma cepa de M. tuberculosis apenas com uma mutação inhA.
Coorte de 10 mg recebeu isoniazida 10 mg/kg diariamente mais vitamina B6 >=25 mg diariamente por 7 dias
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A INH estava disponível em comprimidos de 100 mg.
A INH foi administrada por via oral diariamente pela manhã com o estômago vazio.
As doses de INH foram dadas de acordo com as faixas de peso e por coorte.
Outros nomes:
A vitamina B6 foi administrada em >= 25 mg diariamente e foi obtida localmente para uso pelos participantes do estudo.
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Experimental: Grupo 1: Coorte de 15mg
Os participantes do Grupo 1 tinham uma cepa de M. tuberculosis apenas com uma mutação inhA.
Coorte de 15 mg recebeu isoniazida 15 mg/kg diariamente mais vitamina B6 >=25 mg diariamente por 7 dias
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A INH estava disponível em comprimidos de 100 mg.
A INH foi administrada por via oral diariamente pela manhã com o estômago vazio.
As doses de INH foram dadas de acordo com as faixas de peso e por coorte.
Outros nomes:
A vitamina B6 foi administrada em >= 25 mg diariamente e foi obtida localmente para uso pelos participantes do estudo.
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Comparador Ativo: Grupo 2: Coorte de 5mg
Os participantes do Grupo 2 tinham uma cepa de M. tuberculosis sem mutações inhA nem KatG.
Todos os participantes do Grupo 2 receberam Isoniazida 5 mg/kg diariamente mais vitamina B6 >=25 mg diariamente por 7 dias
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A INH estava disponível em comprimidos de 100 mg.
A INH foi administrada por via oral diariamente pela manhã com o estômago vazio.
As doses de INH foram dadas de acordo com as faixas de peso e por coorte.
Outros nomes:
A vitamina B6 foi administrada em >= 25 mg diariamente e foi obtida localmente para uso pelos participantes do estudo.
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Experimental: Grupo 3: Coorte de 15mg
Os participantes do grupo 3 tinham uma cepa de M. tuberculosis com uma mutação KatG com ou sem uma mutação inhA.
Coorte de 15 mg recebeu isoniazida 15 mg/kg diariamente mais vitamina B6 >=25 mg diariamente por 7 dias
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A INH estava disponível em comprimidos de 100 mg.
A INH foi administrada por via oral diariamente pela manhã com o estômago vazio.
As doses de INH foram dadas de acordo com as faixas de peso e por coorte.
Outros nomes:
A vitamina B6 foi administrada em >= 25 mg diariamente e foi obtida localmente para uso pelos participantes do estudo.
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Experimental: Grupo 3: Coorte de 20 mg
Os participantes do grupo 3 tinham uma cepa de M. tuberculosis com uma mutação KatG com ou sem uma mutação inhA.
Coorte de 20 mg recebeu isoniazida 20 mg/kg diariamente mais vitamina B6 >=25 mg diariamente por 7 dias
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A INH estava disponível em comprimidos de 100 mg.
A INH foi administrada por via oral diariamente pela manhã com o estômago vazio.
As doses de INH foram dadas de acordo com as faixas de peso e por coorte.
Outros nomes:
A vitamina B6 foi administrada em >= 25 mg diariamente e foi obtida localmente para uso pelos participantes do estudo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança diária em log10 Unidade Formadora de Colônia (CFU)
Prazo: Medido na linha de base e no dia 7
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A alteração diária negativa em log10 CFU indica diminuição na carga bacteriana ao longo do período de 7 dias.
Definido como EBA0-7(CFU) = [Dia 7 log10 CFU por mL - linha de base log10 CFU por mL]/7.
A medida de linha de base é a média das contagens de colônias de escarro na visita pré-entrada e na visita inicial.
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Medido na linha de base e no dia 7
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Mudança diária no tempo para positividade (TTP)
Prazo: Medido na linha de base e no dia 7
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O tempo de positividade (TTP) mede o crescimento de Mycobacterium tuberculosis usando o ensaio MGIT em horas. Valores mais altos de mudança diária em TTP indicam maior diminuição na carga bacteriana durante o período de 7 dias e, portanto, é melhor. A alteração diária é definida como EBA0-7(TTP) = [Dia 7 TTP - Linha de base TTP]/7. A linha de base é a média dos TTPs da visita pré-entrada e da visita inicial. |
Medido na linha de base e no dia 7
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Área do parâmetro INH PK sob a curva de tempo de concentração (AUC 0-24 horas)
Prazo: Amostras intensivas de INH PK coletadas no dia 6 do início da INH nos horários de amostra antes da dose, 0,5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h após a dose.
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AUC 0-24h define a área sob a curva concentração-tempo durante o período de 24 horas pós-dose, estimada por métodos não compartimentais usando a regra trapezoidal linear.
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Amostras intensivas de INH PK coletadas no dia 6 do início da INH nos horários de amostra antes da dose, 0,5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h após a dose.
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Número de participantes com eventos clínicos ou laboratoriais adversos relacionados a medicamentos de grau 2 ou superior
Prazo: Medido desde a entrada até o dia 21
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Após a entrada, todos os novos diagnósticos, sinais/sintomas e eventos laboratoriais de ≥Grau 2 que foram avaliados pelo centro como relacionados ao medicamento.
Tabela de classificação de EA da DAIDS (V1.0)
e Manual EAE (V2.0).
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Medido desde a entrada até o dia 21
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parâmetro INH PK Concentração Mínima Plasmática (Cmin)
Prazo: Amostras intensivas de INH PK coletadas no dia 6 do início da INH nos horários de amostra antes da dose, 0,5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h após a dose.
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Cmin define a concentração mínima observada nas 24 horas do intervalo de dosagem de INH.
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Amostras intensivas de INH PK coletadas no dia 6 do início da INH nos horários de amostra antes da dose, 0,5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h após a dose.
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Parâmetro INH PK Concentração Máxima no Plasma (Cmax)
Prazo: Amostras intensivas de INH PK coletadas no dia 6 do início da INH nos horários de amostra antes da dose, 0,5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h após a dose.
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Cmax define a concentração máxima observada durante as 24 horas do intervalo de dosagem de INH.
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Amostras intensivas de INH PK coletadas no dia 6 do início da INH nos horários de amostra antes da dose, 0,5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h após a dose.
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Concentração Inibitória Mínima de INH (CIM) Contra Isolados de M. Tuberculose
Prazo: Dia 0
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A MIC é determinada por testes fenotípicos de suscetibilidade a drogas (DST) com base no escarro coletado no Passo 1, Dia 0. Para os participantes do grupo 3 mostrados, a MIC foi testada usando placas Thermofisher Sensititre MYCOTB.
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Dia 0
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Proporções de participantes com queda estimada em log10 CFU/mL igual ou superior a 0,65 log10 CFU/mL.
Prazo: Da linha de base até o dia 7
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Proporções de participantes obtidos por simulação usando o modelo estimado que tiveram uma queda em log10 UFC/mL igual ou superior ao limite de 0,65 log10 UFC/mL; 0,65 é metade da queda em log10 CFU/mL observada em participantes com DS-TB (Grupo 2) no dia 7.
Um total de 10.000 pseudoparticipantes simulados por braço foi usado com base nos dados dos participantes do estudo.
A distribuição do genótipo NAT2 foi baseada apenas nos participantes do Grupo 1 e 2, uma vez que os dados do genótipo NAT2 não estavam disponíveis para o Grupo 3. As simulações foram executadas repetidamente.
A estimativa pontual da proporção foi baseada na proporção mediana dos pseudo-indivíduos nas simulações repetidas e o intervalo de confiança de 90% usou os percentis 5 e 95 da proporção nas simulações repetidas.
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Da linha de base até o dia 7
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Alteração diária em log10 CFU medido por estimativas de parâmetros individuais de fase inicial (EBA0-2) e tardia (EBA2-7) de modelos não lineares
Prazo: No início, dia 2 e dia 7
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Mudança diária negativa em log10 CFU indica diminuição na carga bacteriana ao longo do período de tempo.
As UFC médias são estimadas usando todos os valores ajustando modelos de regressão bifásica para cada participante.
A mudança diária para os dois primeiros dias de tratamento foi calculada como EBA0-2 (CFU) = [Dia 2 log10 CFU por mL - linha de base log10 CFU por mL]/2.
A mudança diária do dia 2 ao dia 7 foi calculada como EBA2-7 (CFU) = [Dia 7 log10 CFU por mL - Dia 2 log10 CFU por mL]/5.
A linha de base é a média das visitas pré-entrada e inicial.
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No início, dia 2 e dia 7
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Mudança diária no TTP medido por estimativas de parâmetros individuais de fase inicial (EBA0-2) e tardia (EBA2-7) a partir de modelos não lineares
Prazo: No início, dia 2 e dia 7
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O tempo de positividade (TTP) mede o crescimento de Mycobacterium tuberculosis usando o ensaio MGIT em horas.
Valores mais altos de mudança diária em TTP indicam maior diminuição na carga bacteriana ao longo do período de tempo e, portanto, melhor.
Os TTP médios transformados em log são estimados usando todos os valores ajustando modelos de regressão bifásica para cada participante.
A alteração diária durante os primeiros dois dias de tratamento é calculada como EBA0-2 (TTP)= [Dia 2 TTP - linha de base TTP]/2.
A variação diária do Dia 2 para o Dia 7 é calculada como EBA2-7 (TTP)= [Dia 7 TTP - Dia 2 TTP]/5.
A linha de base é a média das visitas de pré-avaliação e entrada.
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No início, dia 2 e dia 7
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EBA medido por estimativas de parâmetros individuais de modelos lineares ou não lineares quando o número de fases difere entre cada coorte de dosagem
Prazo: Da linha de base até o dia 7
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Tanto os TTPs quanto o log10 CFU da pré-avaliação e das visitas de entrada foram calculados e tratados como TTP de linha de base e log10 CFU para cada participante.
Este resultado foi incluído para análise se o número de fases diferisse entre cada coorte de dosagem.
Como o número de fases não diferiu entre as coortes de dosagem, esse resultado não foi medido.
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Da linha de base até o dia 7
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EBA médio medido pela razão das seguintes áreas: Numerador = AUC do log10 CFU observado durante 7 dias e denominador = log10 CFU da linha de base para cada coorte de dosagem nos grupos 1 e 2
Prazo: Da linha de base até o dia 7
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Essa abordagem utiliza a área entre a linha de base CFU por mL e a curva CFU para cada participante, medida usando a regra trapezoidal.
Este resultado foi incluído para análise se o número de fases diferisse entre cada coorte de dosagem.
Como o número de fases não diferiu entre as coortes de dosagem, esse resultado não foi medido.
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Da linha de base até o dia 7
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
- Cadeira de estudo: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Gausi K, Ignatius EH, Sun X, Kim S, Moran L, Wiesner L, von Groote-Bidlingmaier F, Hafner R, Donahue K, Vanker N, Rosenkranz SL, Swindells S, Diacon AH, Nuermberger EL, Dooley KE, Denti P. A Semimechanistic Model of the Bactericidal Activity of High-Dose Isoniazid against Multidrug-Resistant Tuberculosis: Results from a Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 1;204(11):1327-1335. doi: 10.1164/rccm.202103-0534OC.
- Dooley KE, Miyahara S, von Groote-Bidlingmaier F, Sun X, Hafner R, Rosenkranz SL, Ignatius EH, Nuermberger EL, Moran L, Donahue K, Swindells S, Vanker N, Diacon AH; A5312 Study Team. Early Bactericidal Activity of Different Isoniazid Doses for Drug-Resistant Tuberculosis (INHindsight): A Randomized, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1416-1424. doi: 10.1164/rccm.201910-1960OC.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Tuberculose
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antimetabólitos
- Micronutrientes
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Agentes antibacterianos
- Vitaminas
- Complexo de Vitamina B
- Agentes Antituberculares
- Inibidores da Síntese de Ácidos Graxos
- Vitamina B6
- Piridoxal
- Piridoxina
- Isoniazida
Outros números de identificação do estudo
- ACTG A5312
- UM1AI068636 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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