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Hochdosiertes Isoniazid bei erwachsenen Patienten mit unterschiedlichen genetischen Varianten der INH-resistenten Tuberkulose (TB)

15. Februar 2023 aktualisiert von: AIDS Clinical Trials Group

Die frühe bakterizide Aktivität von hochdosiertem oder standarddosiertem Isoniazid bei erwachsenen Teilnehmern mit Isoniazid-resistenter oder arzneimittelempfindlicher Tuberkulose

Isoniazid (INH) ist ein Medikament, das weltweit häufig zur Behandlung von TB eingesetzt wird. Manchmal können die Bakterien, die TB verursachen, gegen INH resistent werden. Resistenz bedeutet, dass Bakterien sich an ein Medikament angepasst haben und in Gegenwart des Medikaments leben können. Wenn TB gegen INH resistent wird, wirkt INH nicht so gut bei der Bekämpfung der Bakterien. Diese Studie wird Menschen mit INH-resistenter TB mit unterschiedlichen INH-Dosen behandeln, um zu sehen, ob INH die Bakterien immer noch bekämpfen kann, wenn wir nur die Dosis erhöhen. Wir werden vergleichen, wie gut das Medikament bei Teilnehmern mit resistenter Tuberkulose in höheren Dosen wirkt, und wie gut das Medikament bei Teilnehmern mit nicht resistenter Tuberkulose in normalen Dosen wirkt. Die Studie wird auch die Sicherheit und Verträglichkeit der verschiedenen Dosen von INH vergleichen. Verträglichkeit ist, wie gut Menschen die Nebenwirkungen eines Medikaments ertragen können. Die Verwendung erhöhter INH-Dosen zur Behandlung von TB, die gegen INH resistent ist, ist experimentell und wurde von den Aufsichtsbehörden nicht genehmigt. Es gibt zwar einige Hinweise darauf, dass dieser Ansatz funktionieren wird, dies wurde jedoch noch nicht bewiesen.

Diese Studie wird in zwei Phasen durchgeführt. Phase 1 ist eine Pilotstudie, um die Möglichkeit zu ermitteln, genügend Teilnehmer für Phase 2, die größere Phase dieser Studie, einzuschreiben. Wenn Phase 1 erfolgreich ist, beginnt Phase 2.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

A5312 war eine zweistufige, zweistufige, offene, randomisierte klinische Phase-IIa-Studie mit erwachsenen Teilnehmern mit Sputumabstrich-positiver pulmonaler TB zur Bewertung der frühen bakteriellen Aktivität (EBA).

In Schritt 1 wurde kein Studienmedikament verabreicht. In Schritt 1 gesammelte Daten: (a) bestimmten die Eignung für Schritt 2 und (b) ermöglichten die Charakterisierung von INH-MICs in drei Gruppen. Die Gruppen 1, 2 und 3 bestehen aus Teilnehmern, die mit TB mit inhA-Mutationen, mit arzneimittelempfindlicher TB (DS-TB) bzw. mit TB mit katG-Resistenz-verleihenden Mutationen infiziert sind.

Die in Schritt 2 eingeschriebenen Teilnehmer erhielten das Studienmedikament INH, das zusammen mit Vitamin B6 >= 25 mg täglich verabreicht wurde, oral. Während beider Phasen wurden Teilnehmer in Gruppe 1, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 erfüllten, randomisiert und erhielten 7 Tage lang täglich 5, 10 oder 15 mg/kg INH. Während Phase 2 erhielten Teilnehmer in Gruppe 2, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 erfüllten, 7 Tage lang täglich 5 mg/kg INH. Unter Protokollversion 3.0 während Phase 2 wurden Teilnehmer in Gruppe 3, die die Eintrittskriterien von Schritt 2 erfüllten, randomisiert, um 7 Tage lang täglich 15 oder 20 mg/kg INH zu erhalten. Nach Abschluss von 7 Tagen alleiniger INH wurden die Teilnehmer überwiesen, um eine Standard-Anti-TB-Chemotherapie gemäß den lokalen Richtlinien zu beginnen.

In Schritt 2 wurde vor Beginn der Behandlung Sputum zur quantitativen Kultur auf festem Medium (nur für koloniebildende Einheiten (CFU) für die Gruppen 1 und 2) und flüssigem Medium (zur Bestimmung der Zeit bis zur Positivität (TTP) für alle Gruppen) gesammelt ). Während der INH-Behandlung wurden täglich 16 Stunden Sputumentnahmen gemäß der Standardmethodik der frühen Bakterienaktivität (EBA) durchgeführt. Die Probenentnahme für die PK-Analyse erfolgte im Steady State an Tag 6 (±1). Sicherheit und Verträglichkeit wurden während der gesamten Studie durch klinische Bewertungen und durch geplante Laboruntersuchungen überwacht.

Die Studie bestand aus zwei Phasen, wie folgt:

Phase 1-Pilotstudie zur Sicherstellung der Machbarkeit:

Das Ziel von Stufe 1 bestand darin, die Machbarkeit zu demonstrieren, nicht die Wirksamkeit der Behandlung.

Die Teilnehmer wurden an einem einzigen klinischen Standort rekrutiert. Alle geeigneten Teilnehmer nahmen an Schritt 1 der Studie teil (Bestimmung der INH-Resistenz, Messung der minimalen INH-Hemmkonzentrationen (MHK)). Unter den Teilnehmern der Gruppe 1, die die Aufnahmekriterien für Schritt 2 erfüllten, wurden 15 Teilnehmer 1:1:1 randomisiert und erhielten täglich 5, 10 oder 15 mg/kg INH für 7 Tage, wobei die Bewertungen wie oben beschrieben durchgeführt wurden.

Stufe 1 wurde am 26. März 2015 abgeschlossen. Insgesamt 15 Teilnehmer der Gruppe 1, 44 Gruppe 2 und 12 Teilnehmer der Gruppe 3 wurden nur in Phase 1 in Schritt 1 eingeschrieben. Diese Teilnehmer erhielten keine Studienbehandlung. Sie stellten Sputumproben zur MHK-Bestimmung zur Verfügung.

Stufe 2-Hauptstudium:

Während Phase 2 wurden Teilnehmer der Gruppe 1, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 erfüllten, 1:1:1 randomisiert und erhielten 7 Tage lang täglich 5, 10 oder 15 mg/kg INH. Teilnehmer der Gruppe 2, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 erfüllten, wurden aufgenommen und erhielten INH in einer Dosis von 5 mg/kg täglich. Teilnehmer der Gruppe 3, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 erfüllten, wurden aufgenommen und 1:1 randomisiert, um INH in einer Dosis von 15 oder 20 mg/kg täglich zu erhalten.

In Phase 1 wurden Teilnehmer der Gruppe 1, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 nicht erfüllten, alle Teilnehmer der Gruppe 2 und alle Teilnehmer der Gruppe 3 zur Behandlung an ein lokales TB-Programm überwiesen. In Phase 2 wurden Teilnehmer der Gruppen 1, 2 und 3, die die Aufnahmekriterien von Schritt 2 nicht erfüllten, zur Behandlung an ein lokales TB-Programm überwiesen.

Protokollversionen:

Zu den wichtigsten Unterschieden in den Protokollversionen gehören die folgenden:

  • Die Aufnahmekriterien für die Studie wurden von den Protokollversionen 1.0 auf 2.0 geändert

    • Nicht länger ausgeschlossene Personen für die Verwendung einer antiretroviralen Therapie
    • Der Ausschluss von Personen mit einer MDR-TB-Behandlung mit Zweitlinien-Anti-TB-Medikamenten wurde gelockert, um nur diejenigen auszuschließen, die mehr als 7 kumulative Tage der Anwendung hatten.
  • Die Protokollversion 2.0 ermöglichte es zusätzlichen Standorten, Teilnehmer einzuschreiben.
  • Unter den Protokollversionen 1.0 und 2.0 konnten sich berechtigte Personen in Gruppe 1 und Gruppe 2 für Schritt 1 und Schritt 2 anmelden, und berechtigte Personen in Gruppe 3 konnten nur für Schritt 1 angemeldet werden. Unter Protokollversion 3.0 konnten sich berechtigte Personen in Gruppe 3 für Schritt 1 und Schritt 2 anmelden.
  • Die frühe bakterizide Aktivität wurde unter Verwendung sowohl von Festkultur-CFU als auch von Flüssigkultur-TTP unter den Protokollversionen 1.0 und 2.0 beschrieben. Unter Protokollversion 3.0 wurde die frühe bakterizide Aktivität nur durch Flüssigkultur-TTP gemessen.
  • Es gab technische Schwierigkeiten bei der Messung der minimalen Isoniazid-Hemmkonzentration unter Verwendung von 1 % Agarlösung für Teilnehmer, die unter den Protokollversionen 1.0 und 2.0 eingeschrieben waren. Für die Protokollversion 3.0 wurde die Thermo Fisher MYCOTB Sensititre-Platte ersetzt, um die technischen Schwierigkeiten zu überwinden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

282

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Haiti
      • Port Au Prince, Haiti
        • GHESKIO Institute of Infectious Diseases and Reproductive Health (GHESKIO - IMIS) CRS (31730)
  • Südafrika
      • Bellville, Südafrika, 7531
        • TASK Applied Science CRS (31718)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien für Schritt 1:

  • Neue oder rezidivierende Lungen-TB mit Sputum positiv für säurefeste Bazillen bei direkter Mikroskopie von mindestens Grad 1+ (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUATLD]-Skala) im Studienlabor bei mindestens einer Sputumprobe vor der Behandlung innerhalb von 14 Tage vor der Einreise.

  • Infiziert mit einem M. tuberculosis-Stamm, für den Hain GenoType MTBDRplus-Genotyp, durchgeführt im Studienlabor innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt, eines der folgenden Ergebnisse für INH-Empfindlichkeitstests zeigt:

    • Nur inhA-Promotor oder funktionelle Mutation (Teilnehmer der Gruppe 1, geeignet für die Schritte 1 und 2)
    • Keine Mutationen in den inhA- oder katG-Genen (Teilnehmer der Gruppe 2, geeignet für Schritt 1 und während Phase 2 der Studie auch geeignet für Schritt 2)
    • katG-Mutation mit oder ohne inhA-Mutation (Teilnehmer der Gruppe 3, geeignet für Schritt 1 und während Phase 2 der Studie auch geeignet für Schritt 2)
  • Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Einschlusskriterien für Schritt 2:

  • Einstieg in Schritt 1.
  • Während Stufe 1 des Protokolls: nur inhA-Promotor oder funktionelle Mutation (Gruppe 1).
  • Während Stufe 2 des Protokolls: nur inhA-Promotor oder funktionelle Mutation (Gruppe 1) ODER Mutationen weder in inhA- noch katG-Genen (Gruppe 2) oder Mutation im katG-Gen, mit oder ohne Mutationen im inhA-Promotor oder in funktionellen Genen (Gruppe 3) .
  • Körpergewicht: 40 kg bis einschließlich 90 kg.

  • Laborwerte, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise erhoben wurden:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/=750 Zellen/mm3
    • Hämoglobin >/= 7,4 g/dl
    • Thrombozytenzahl >/= 50.000/mm3
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x ULN
  • Der HIV-Infektionsstatus muss entweder als abwesend oder vorhanden, wie unten definiert, dokumentiert werden:

Keine HIV-1-Infektion innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in Schritt 2 ODER HIV-1-Infektion zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Eintritt in Schritt 2.

  • Nur für HIV-positive Kandidaten: CD4+-Zellzahl von ≥50 Zellen/mm3, durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Einreise in einem von DAIDS zugelassenen Labor
  • Bei gebärfähigen Frauen negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Einreise. Teilnehmerinnen, die an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen zustimmen, eine zuverlässige nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Kondome oder Spirale) oder eine andere Methode (Diaphragma oder Portiokappe) anzuwenden, wenn diese von der nationalen Regulierungsbehörde genehmigt wurde und gemäß Packungsbeilage verwendet werden, während Sie Studienmedikamente erhalten.
  • Bereitschaft zu einem Krankenhausaufenthalt von mindestens 9 aufeinanderfolgenden Tagen.
  • Fähigkeit, über Nacht eine Sputumprobe von ausreichender Qualität und Quantität zu produzieren.

Ausschlusskriterien für Schritt 1:

  • Für Schritt 1 gibt es keine Ausschlusskriterien.

Ausschlusskriterien für Schritt 2:

  • Aktuelle Behandlung mit INH oder Erhalt von INH in den 7 Tagen vor Eintritt in Schritt 2.

HINWEIS: Teilnehmer, die mit einer INH-haltigen Anti-TB-Behandlung begonnen haben und diese Behandlung weniger als oder gleich 2 Wochen erhalten haben, bei denen die TB-Medikamente jedoch wegen Resistenz gegen INH (mit oder ohne Resistenz gegen RIF) abgesetzt wurden , können an der Studie teilnehmen, müssen aber möglicherweise nach Ermessen des Prüfarztes ins Krankenhaus eingeliefert werden, während diese Medikamente ausgewaschen werden; Die minimale Auswaschzeit für diese Medikamente beträgt 7 Tage. \

  • Einnahme von mehr als 7 kumulierten Tagen von Zweitlinien-Anti-TB-Medikamenten (einschließlich aller Arzneimittel mit Anti-TB-Aktivität, außer INH, RIF, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin) und/oder Antibiotika zur bakteriellen Behandlung, die möglicherweise anti- TB-Aktivität, einschließlich Amoxicillin/Clavulanat (Augmentin), Linezolid, Metronidazol oder Arzneimittel aus der Klasse der Chinolone, innerhalb von 14 Tagen vor der Sputumentnahme des Schritt-1-Screenings. Die Mindestauswaschzeit für diese Medikamente beträgt 7 Tage vor der Sputumsammlung vor dem Eintritt in Schritt 2.
  • Empfang von mehr als 7 kumulierten Tagen von Antibiotika zur bakteriellen Behandlung, die eine Anti-TB-Aktivität haben können, einschließlich Amoxicillin/Clavulanat (Augmentin), Linezolid, Metronidazol oder Arzneimittel aus der Klasse der Chinolone, wobei jeder dieser Tage innerhalb der 14 Tage liegt vor Schritt 1 Screening der Sputumsammlung.
  • Bekannter Kontakt mit einer Person, bei der XDR-TB diagnostiziert wurde, oder bekannte persönliche Diagnose von Extensiv arzneimittelresistenter (XDR)-TB in der Vergangenheit.
  • Nur für HIV+-Teilnehmer: Aktuelle Behandlung oder Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt mit antiretroviraler Therapie (ART) oder voraussichtlicher Einleitung einer ART innerhalb von 8 Tagen nach Eintritt in Schritt 2. Der vorherige Erhalt von ART zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung ist nicht ausschließend.
  • Stillen.
  • Bekannte Allergie/Empfindlichkeit gegenüber INH.
  • Karnofsky-Score

  • Eine der folgenden Komorbiditäten, Komplikationen oder zugrunde liegenden Erkrankungen:

    • Bekannte aktuelle neurologische TB (z. B. TB der Wirbelsäule, TB-Meningitis)
    • Periphere Neuropathie ≥Grad 2 innerhalb von 14 Tagen vor Eintritt
    • Aktuelle oder Vorgeschichte von Epilepsie, definiert als Anfallsleiden, das eine aktuelle Behandlung mit einem Antiepileptikum erfordert, oder Vorgeschichte von Anfällen innerhalb des vorangegangenen Jahres
  • Jeder durch körperliche Untersuchung, Anamnese, Labordaten oder Röntgenaufnahme des Brustkorbs festgestellte Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gruppe 1: 5 mg Kohorte
Die Teilnehmer der Gruppe 1 hatten nur einen M. tuberculosis-Stamm mit einer inhA-Mutation. Eine 5-mg-Kohorte erhielt Isoniazid 5 mg/kg täglich plus Vitamin B6 >= 25 mg täglich für 7 Tage
Arzneimittel: Isoniazid
INH war in 100-mg-Tabletten erhältlich. INH wurde täglich morgens auf nüchternen Magen oral verabreicht. INH-Dosen wurden gemäß den Gewichtsbereichen und nach Kohorte verabreicht.
Andere Namen:
  • INH
Nahrungsergänzungsmittel: Vitamin B6
Vitamin B6 wurde mit >= 25 mg täglich verabreicht und wurde lokal zur Verwendung durch die Studienteilnehmer bezogen.
Experimental: Gruppe 1: 10 mg Kohorte
Die Teilnehmer der Gruppe 1 hatten nur einen M. tuberculosis-Stamm mit einer inhA-Mutation. Eine 10-mg-Kohorte erhielt Isoniazid 10 mg/kg täglich plus Vitamin B6 >= 25 mg täglich für 7 Tage
Arzneimittel: Isoniazid
INH war in 100-mg-Tabletten erhältlich. INH wurde täglich morgens auf nüchternen Magen oral verabreicht. INH-Dosen wurden gemäß den Gewichtsbereichen und nach Kohorte verabreicht.
Andere Namen:
  • INH
Nahrungsergänzungsmittel: Vitamin B6
Vitamin B6 wurde mit >= 25 mg täglich verabreicht und wurde lokal zur Verwendung durch die Studienteilnehmer bezogen.
Experimental: Gruppe 1: 15 mg Kohorte
Die Teilnehmer der Gruppe 1 hatten nur einen M. tuberculosis-Stamm mit einer inhA-Mutation. Eine 15-mg-Kohorte erhielt Isoniazid 15 mg/kg täglich plus Vitamin B6 >= 25 mg täglich für 7 Tage
Arzneimittel: Isoniazid
INH war in 100-mg-Tabletten erhältlich. INH wurde täglich morgens auf nüchternen Magen oral verabreicht. INH-Dosen wurden gemäß den Gewichtsbereichen und nach Kohorte verabreicht.
Andere Namen:
  • INH
Nahrungsergänzungsmittel: Vitamin B6
Vitamin B6 wurde mit >= 25 mg täglich verabreicht und wurde lokal zur Verwendung durch die Studienteilnehmer bezogen.
Aktiver Komparator: Gruppe 2: 5 mg Kohorte
Die Teilnehmer der Gruppe 2 hatten einen M. tuberculosis-Stamm ohne inhA- oder katG-Mutationen. Alle Teilnehmer der Gruppe 2 erhielten Isoniazid 5 mg/kg täglich plus Vitamin B6 >= 25 mg täglich für 7 Tage
Arzneimittel: Isoniazid
INH war in 100-mg-Tabletten erhältlich. INH wurde täglich morgens auf nüchternen Magen oral verabreicht. INH-Dosen wurden gemäß den Gewichtsbereichen und nach Kohorte verabreicht.
Andere Namen:
  • INH
Nahrungsergänzungsmittel: Vitamin B6
Vitamin B6 wurde mit >= 25 mg täglich verabreicht und wurde lokal zur Verwendung durch die Studienteilnehmer bezogen.
Experimental: Gruppe 3: 15 mg Kohorte
Die Teilnehmer der Gruppe 3 hatten einen M. tuberculosis-Stamm mit einer katG-Mutation mit oder ohne inhA-Mutation. Die 15-mg-Kohorte erhielt Isoniazid 15 mg/kg täglich plus Vitamin B6 >= 25 mg täglich für 7 Tage
Arzneimittel: Isoniazid
INH war in 100-mg-Tabletten erhältlich. INH wurde täglich morgens auf nüchternen Magen oral verabreicht. INH-Dosen wurden gemäß den Gewichtsbereichen und nach Kohorte verabreicht.
Andere Namen:
  • INH
Nahrungsergänzungsmittel: Vitamin B6
Vitamin B6 wurde mit >= 25 mg täglich verabreicht und wurde lokal zur Verwendung durch die Studienteilnehmer bezogen.
Experimental: Gruppe 3: 20 mg Kohorte
Die Teilnehmer der Gruppe 3 hatten einen M. tuberculosis-Stamm mit einer katG-Mutation mit oder ohne inhA-Mutation. Die 20-mg-Kohorte erhielt Isoniazid 20 mg/kg täglich plus Vitamin B6 >= 25 mg täglich für 7 Tage
Arzneimittel: Isoniazid
INH war in 100-mg-Tabletten erhältlich. INH wurde täglich morgens auf nüchternen Magen oral verabreicht. INH-Dosen wurden gemäß den Gewichtsbereichen und nach Kohorte verabreicht.
Andere Namen:
  • INH
Nahrungsergänzungsmittel: Vitamin B6
Vitamin B6 wurde mit >= 25 mg täglich verabreicht und wurde lokal zur Verwendung durch die Studienteilnehmer bezogen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tägliche Änderung der log10 Koloniebildenden Einheit (CFU)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und an Tag 7
Eine negative tägliche Änderung von log10 CFU weist auf eine Abnahme der Bakterienlast über den Zeitraum von 7 Tagen hin. Definiert als EBA0-7(CFU) = [Tag 7 log10 CFU pro ml – Ausgangswert log10 CFU pro ml]/7. Das Grundlinienmaß ist der Mittelwert der Sputumkoloniezählungen vor dem Eintrittsbesuch und beim Eintrittsbesuch.
Gemessen zu Studienbeginn und an Tag 7
Tägliche Änderung der Zeit bis zur Positivität (TTP)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und an Tag 7

Die Zeit bis zur Positivität (TTP) misst das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis unter Verwendung des MGIT-Assays in Stunden. Höhere Werte der täglichen TTP-Änderung weisen auf eine stärkere Abnahme der Bakterienlast über den Zeitraum von 7 Tagen hin und sind daher besser.

Tägliche Veränderung ist definiert als EBA0-7(TTP) = [Day 7 TTP - Baseline TTP]/7. Baseline ist der Mittelwert der TTPs des Voreintrittsbesuchs und des Eintrittsbesuchs.
Gemessen zu Studienbeginn und an Tag 7
INH PK-Parameterbereich unter der Konzentrationszeitkurve (AUC 0-24 Stunden)
Zeitfenster: Intensive INH-PK-Proben, die an Tag 6 der INH-Initiation zu den Probenzeiten vor der Dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h und 24 h nach der Dosis entnommen wurden.
AUC 0-24h definiert die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über den Zeitraum von 24 Stunden nach der Einnahme, geschätzt durch Nicht-Kompartiment-Methoden unter Verwendung der linearen Trapezregel.
Intensive INH-PK-Proben, die an Tag 6 der INH-Initiation zu den Probenzeiten vor der Dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h und 24 h nach der Dosis entnommen wurden.
Anzahl der Teilnehmer mit arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen oder Laborereignissen Grad 2 oder höher
Zeitfenster: Gemessen vom Eintritt bis Tag 21
Post-Entry, alle neuen Diagnosen, Anzeichen/Symptome und Laborereignisse ≥Grad 2, die vom Zentrum als arzneimittelbezogen bewertet wurden. Die DAIDS AE-Bewertungstabelle (V1.0) und EAE Manual (V2.0) verwendet.
Gemessen vom Eintritt bis Tag 21

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
INH PK-Parameter Minimale Plasmakonzentration (Cmin)
Zeitfenster: Intensive INH-PK-Proben, die an Tag 6 der INH-Initiation zu den Probenzeiten vor der Dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h und 24 h nach der Dosis entnommen wurden.
Cmin definiert die minimale Konzentration, die über die 24 Stunden des INH-Dosierungsintervalls beobachtet wird.
Intensive INH-PK-Proben, die an Tag 6 der INH-Initiation zu den Probenzeiten vor der Dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h und 24 h nach der Dosis entnommen wurden.
INH PK-Parameter Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: Intensive INH-PK-Proben, die an Tag 6 der INH-Initiation zu den Probenzeiten vor der Dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h und 24 h nach der Dosis entnommen wurden.
Cmax definiert die maximale Konzentration, die über die 24 Stunden des INH-Dosierungsintervalls beobachtet wird.
Intensive INH-PK-Proben, die an Tag 6 der INH-Initiation zu den Probenzeiten vor der Dosis, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h und 24 h nach der Dosis entnommen wurden.
INH Minimale Hemmkonzentration (MIC) gegen M. Tuberculosis-Isolate
Zeitfenster: Tag 0
Die MHK wird durch phänotypische Arzneimittelempfindlichkeitstests (DST) bestimmt, basierend auf punktuellem Sputum, das an Tag 0 von Schritt 1 gesammelt wurde. Für die gezeigten Teilnehmer der Gruppe 3 wurde die MHK mit Thermofisher Sensititre MYCOTB-Platten getestet.
Tag 0
Anteile der Teilnehmer, die einen geschätzten Abfall von log10 CFU/mL auf oder über 0,65 log10 CFU/mL aufweisen.
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis zum 7. Tag
Anteile der Teilnehmer, die durch Simulation unter Verwendung des geschätzten Modells ermittelt wurden und bei denen ein Abfall von log10 KBE/ml auf oder über dem Schwellenwert von 0,65 log10 KBE/ml auftritt; 0,65 ist die Hälfte des Abfalls von log10 KBE/ml, der bei Teilnehmern mit DS-TB (Gruppe 2) an Tag 7 beobachtet wurde. Basierend auf den Daten der Studienteilnehmer wurden insgesamt 10.000 simulierte Pseudo-Teilnehmer pro Arm verwendet. Die NAT2-Genotypverteilung basierte nur auf den Teilnehmern der Gruppe 1 und 2, da für Gruppe 3 keine NAT2-Genotypdaten verfügbar waren. Die Simulationen wurden wiederholt durchgeführt. Die Punktschätzung des Anteils basierte auf dem mittleren Anteil der Pseudo-Individuen über die wiederholten Simulationen hinweg, und das 90 %-Konfidenzintervall verwendete das 5. und 95. Perzentil des Anteils über die wiederholten Simulationen hinweg.
Von der Grundlinie bis zum 7. Tag
Tägliche Veränderung der log10 KBE, gemessen durch Früh- (EBA0-2) und Spätphasen- (EBA2-7) individuelle Parameterschätzungen aus nichtlinearen Modellen
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Tag 2 und Tag 7
Eine negative tägliche Änderung von log10 CFU weist auf eine Abnahme der Bakterienlast über den Zeitraum hin. Die mittleren CFU werden unter Verwendung aller Werte geschätzt, indem ein biphasisches Regressionsmodell für jeden Teilnehmer angepasst wird. Die tägliche Veränderung für die ersten beiden Behandlungstage wurde berechnet als EBA0-2 (CFU) = [Tag 2 log10 CFU pro ml – Baseline log10 CFU pro ml]/2. Die tägliche Veränderung von Tag 2 zu Tag 7 wurde berechnet als EBA2-7 (CFU) = [Tag 7 log10 CFU pro ml – Tag 2 log10 CFU pro ml]/5. Baseline ist der Durchschnitt der Voreintritts- und Eintrittsbesuche.
Zu Studienbeginn, Tag 2 und Tag 7
Tägliche Änderung der TTP, gemessen durch Früh- (EBA0-2) und Spätphasen- (EBA2-7) individuelle Parameterschätzungen aus nichtlinearen Modellen
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Tag 2 und Tag 7
Die Zeit bis zur Positivität (TTP) misst das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis unter Verwendung des MGIT-Assays in Stunden. Höhere Werte der täglichen Änderung der TTP weisen auf eine stärkere Abnahme der Bakterienlast über den Zeitraum hin und sind daher besser. Die mittlere logarithmisch transformierte TTP wird unter Verwendung aller Werte geschätzt, indem ein biphasisches Regressionsmodell für jeden Teilnehmer angepasst wird. Die tägliche Veränderung über die ersten zwei Tage der Behandlung wird berechnet als EBA0-2 (TTP) = [Tag 2 TTP - Ausgangs-TTP]/2. Die tägliche Veränderung von Tag 2 zu Tag 7 wird berechnet als EBA2-7 (TTP) = [Tag 7 TTP - Tag 2 TTP]/5. Baseline ist der Durchschnitt der Vorbewertungs- und Eintrittsbesuche.
Zu Studienbeginn, Tag 2 und Tag 7
EBA gemessen durch individuell basierte Parameterschätzungen aus linearen oder nichtlinearen Modellen, wenn die Anzahl der Phasen zwischen jeder Dosierungskohorte unterschiedlich ist
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis zum 7. Tag
Sowohl TTPs als auch log10 CFU aus den Vorbewertungs- und Eintrittsbesuchen wurden gemittelt und als Basis-TTP und log10 CFU für jeden Teilnehmer behandelt. Dieser Endpunkt wurde in die Analyse aufgenommen, wenn sich die Anzahl der Phasen zwischen jeder Dosierungskohorte unterschied. Da sich die Anzahl der Phasen zwischen den Dosierungskohorten nicht unterschied, wurde dieses Ergebnis nicht gemessen.
Von der Grundlinie bis zum 7. Tag
Mittlere EBA, gemessen anhand des Verhältnisses der folgenden Bereiche: Zähler = AUC der beobachteten log10 KBE über 7 Tage und Nenner = Basislinie log10 KBE für jede Dosierungskohorte in den Gruppen 1 und 2
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis zum 7. Tag
Dieser Ansatz nutzt den Bereich zwischen der Baseline-CFU pro ml und der CFU-Kurve für jeden Teilnehmer, gemessen nach der Trapezregel. Dieser Endpunkt wurde in die Analyse aufgenommen, wenn sich die Anzahl der Phasen zwischen jeder Dosierungskohorte unterschied. Da sich die Anzahl der Phasen zwischen den Dosierungskohorten nicht unterschied, wurde dieses Ergebnis nicht gemessen.
Von der Grundlinie bis zum 7. Tag

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

AIDS Clinical Trials Group

Mitarbeiter

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ermittler

  • Studienstuhl: Andreas H Diacon, MD, PhD, TASK Clinical Research Center CRS, Karl Bremer Hospital
  • Studienstuhl: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins Adult AIDS CRS

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

13. August 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

22. September 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

6. Oktober 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. September 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. September 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. September 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. Februar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Februar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ACTG A5312
  • UM1AI068636 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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