早产儿扑热息痛研究 (PreParaS)

1 假设和目的：本研究的目的是在一项随机、对照、双盲试验中评估静脉注射扑热息痛在小早产儿止痛药中的安全性和有效性。 止痛药组的主要结果是需要吗啡药物（剂量）。 次要结果是扑热息痛血清浓度、扑热息痛的副作用（可能的肝功能障碍）、新生儿和长期发病率以及死亡率。

2 期导管研究组的主要结果是出生后 5 天时导管口径减小。 该研究组已经完成，结果于 2016 年发表（Härkin 等人）。

假设：

一、假设。 早期静脉注射扑热息痛可有效且安全地缓解早产儿的疼痛和不适。

二。假设。 早产儿的扑热息痛水平在研究剂量下保持在安全范围内。

三、假设。 早期静脉注射扑热息痛不会增加早产儿的长期发病率。

目标：

1. 目的：在一项随机、对照、双盲试验中评估早期（<24 小时）静脉注射扑热息痛治疗早产儿疼痛的有效性和安全性。
2. 目的：评估需要重症监护的早产儿早期（<24 小时）静脉注射扑热息痛的安全性。
3. 目的：研究扑热息痛在早产儿体内的药代动力学和药效学
4. 目的：评估早期（<24 小时）静脉注射扑热息痛对需要重症监护的早产儿的长期影响。

2 研究许可：研究计划登记在奥卢大学医院儿科研究日记（日记编号100-2013）。 对于目前的试验，已经申请并获得了北博腾医院区伦理委员会和奥卢大学医院行政官员的许可。 研究许可已获得芬兰药品管理局 Fimea 的申请和批准。 研究计划的修订于 2018 年 4 月 30 日获得批准。 本项目已入驻EudraCT网络（欧洲临床试验数据库），Eudra CT编号2013-008142-33，国际ClinicalTrials.gov 注册表，标识号 NCT01938261。

研究的主要研究者向所有研究患者的父母征求书面知情同意书。 目前的临床试验由良好临床实践 GCP（Fimea，法案 2/2012，临床药物试验）的原则管理。 根据药物立法法案 87a，研究计划的重要变更已通过欧盟委员会网站 (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/) 向 Fimea 公布。

3 样本量：在第一次随机化后检查止痛药试验的样本量计算。 根据我们之前的研究（Härmä 等人，2016 年），未暴露的早产儿在 NICU 期间接受了大约 5 剂吗啡 (SD 12)。 为了治疗没有阿片类药物的婴儿，临床差异近似为 6 剂。 因此，在 20% 功效和 0.05 α 误差的情况下，需要 126 名婴儿（63 名/组）。

4 研究对象及排除标准：本研究将招募在奥卢大学医院新生儿重症监护病房管理的所有出生小于32周胎龄的气管插管早产儿。 第一剂研究药物的募集和给药截止日期为出生后 24 小时。 研究排除标准是严重的结构或染色体异常，以及其他严重的临床情况，这些严重影响小早产儿的常规早期治疗，例如 严重窒息或持续性肺动脉高压（PPHN）。

5 随机化和盲法：在获得知情同意后，研究患者会收到一个试验编号，该试验编号来自在进入研究之前制作的列表。 试验编号将与一个信封相匹配，信封上画有传单，上面写有患者的研究药物组。 安慰剂，0.45% 生理盐水，类似于扑热息痛，都是透明液体，因此工作人员将不知道患者服用的是哪种药物。 研究药物将在 55 号病房的单独办公室的上锁柜子中保存和准备。 研究药物将由研究护士准备，或由不以任何方式参与研究患者治疗的护士准备。

6 干预：掩蔽研究药物是 10 mg/ml 扑热息痛溶液 (Paracetamol Kabi Pharmacia®)。 安慰剂是0.45%的生理盐水，不会增强小早产儿早期高钠血症或高血糖的潜在可能性。 两者在视觉上都是相似的、清晰的解决方案。 负荷剂量 20 mg/kg，随后每 6 小时维持剂量 7.5 mg/kg，持续四天。 根据早期的 1 期研究，该剂量被认为对小早产儿是安全的。 该药物以 15 分钟的输注形式给药。 不允许与研究药物同时服用其他扑热息痛制剂。 干预后，应尽可能限制对乙酰氨基酚的使用。 如果患者的临床状况需要开始服用扑热息痛药物，则在研究药物的最后一次给药后应至少停用扑热息痛两天。 新生儿静脉注射扑热息痛的半衰期约为 4.5 小时。 没有对患者的治疗设置其他限制。 研究干预后，患者根据主治医师的临床判断进行治疗。 必要时，将给予患者正常剂量的吗啡，0.1 mg/kg。

6.1 疼痛症状的监测：在研究药物给药前后使用NIAPAS评分筛选患者的疼痛或不适。 根据 NIAPAS 指南，值 >5 表示需要评估疼痛缓解情况，无论是使用非医疗疼痛缓解方法，还是增加止痛药剂量。 所有研究患者将在研究期间接受必要的止痛药，即吗啡 ad 0.1 mg/kg 单剂量，或吗啡输注。 记录干预期间和干预后给予的所有吗啡剂量，并计算为累积剂量。

7 扑热息痛安全性：使用研究药物剂量，之前没有描述过肝或肾功能衰竭的迹象。 此外，在最近对研究单位患者群体进行的回顾性分析中，接受扑热息痛治疗的早产儿均未表现出任何一种并发症的临床或实验室体征。 未检测到肝转氨酶、胆红素或肌酐水平升高。

在扑热息痛中毒中，肝功能衰竭是由扑热息痛代谢物引起的，而不是由扑热息痛本身引起的。 因此，中毒症状不会立即显现。 尽早给予扑热息痛解毒剂可预防肝组织损伤。 即使怀疑其他方面没有症状的患者可能中毒，也要认真对待。 这种情况要慎重弄清楚，必要的时候就大刀阔斧地开始解药。

对乙酰氨基酚中毒的体征和症状包括：

• 在最初的 24 小时内，可能会出现恶心、呕吐、食欲不振、疲劳和出汗。
• 服药过量后24-48小时，实验室检查可见其体征：胆红素和肝转氨酶水平升高，凝血酶原时间延长（INR增加；如果维生素K合成依赖性凝血，在没有肝功能衰竭的情况下可能发生这种情况因素被抑制）。 由于可能的脱水（呕吐）、肾功能衰竭和扑热息痛的抗利尿作用，利尿作用可能会减弱。
• 2-5 天后，肝脏和肾脏组织出现损伤。 在肝功能衰竭患者中，通常可见代谢性酸中毒。

早期乙酰半胱氨酸治疗（过量服用后 <16 小时）可能会抑制肝功能衰竭，但即使较晚开始，组织损伤也可能受到限制。 如有必要，请咨询毒物信息中心以了解个性化治疗说明。 初始治疗包括静脉补液以纠正酸中毒，利尿目标为 >1.5 ml/kg/h。 静脉内给药的研究药物不会对患者的亲属、医院工作人员或环境造成任何有害影响。

8 可能的副作用的监测、报告和随访：将监测所有研究患者的可能副作用的体征，尤其是肝或肾功能障碍的体征。 在产后第一天，将跟踪血清胆红素水平和利尿情况。 如果患者有长期或明显的黄疸，将进行腹部超声检查。 肝或肾功能障碍的任何证据都将是停用研究药物并测量肝转氨酶和肌酐浓度的指征。 有症状的肝或肾功能衰竭被定义为紧急情况，此时可以打开盲码并停止研究。

对所有有害事件和疑似副作用进行单独评估，以确定是否可能与研究药物相关。 这些关联被分类为：某些 - 可能 - 不太可能 - 不可能。 归类为重大 (SUSAR) 的有害事件由负责的调查人员列出。 在严重和意外的有害事件中，死亡或致命危险在发生后 7 天内通知 Fimea，其他人在 15 天内通知 Fimea。 有害事件清单每年都会提交给 Fimea。

9 药代动力学：从那些有动脉插管的研究患者中，将在出生后 48 小时收集一份 1 ml 血样，以评估扑热息痛血清浓度和早产的生物学效应。 在所有常规血样中，保留任何剩余的液滴用于扑热息痛浓度测量。

10 数据收集：将使用 Centricity Critical Care Clinisoft 软件（GE Healthcare）收集研究数据。 所有数据都是保密的。 所有研究人员都参与保密。 计算出的数据被收集到医院的内联网站 O。研究论文被映射，并保存在负责研究者的房间里。 数据保护监察员办公室已获悉研究登记册。 研究结果将发表在经过同行评审的国际医学文献和医学论文中。

11 质量控制：任命了一名外部研究监督员，负责观察所用方法的质量和研究患者权利的实现情况。

12 长期随访：出院后的第一年，患者将每三个月在随访门诊进行一次检查。 将检查患者的临床状态、基本实验室参数，并在必要时进行放射学研究。

13 统计分析：意向治疗原则适用于所有分析。 P 值 <.05 将被视为显着。 将使用 IBM SPSS 软件进行统计分析。