L'étude sur le paracétamol chez les prématurés (PreParaS)

1 Hypothèses et objectifs : L'objectif de la présente étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du paracétamol intraveineux dans les analgésiques des petits prématurés dans le cadre d'un essai randomisé, contrôlé et en double aveugle. Le principal résultat du volet analgésique est le besoin de médicaments à base de morphine (doses). Les critères de jugement secondaires sont les concentrations sériques de paracétamol, les effets secondaires du paracétamol (dysfonctionnement hépatique possible), la morbidité néonatale et à long terme et la mortalité.

Le principal critère de jugement dans le bras d'étude de phase 2 sur les canaux était la diminution du calibre canalaire à 5 jours d'âge postnatal. Ce bras d'étude a été finalisé et les résultats ont été publiés en 2016 (Härkin et al).

Hypothèses:

I. Hypothèse. Le paracétamol intraveineux précoce est une thérapie efficace et sûre pour soulager la douleur et l'inconfort d'un nourrisson prématuré.

II. Hypothèse. Les niveaux de paracétamol d'un nourrisson prématuré restent dans les limites de sécurité avec les dosages de l'étude.

III. Hypothèse. Le paracétamol intraveineux précoce n'augmente pas la morbidité à long terme chez les prématurés.

Objectifs:

1. Objectif : évaluer dans un essai randomisé, contrôlé, en double aveugle, l'efficacité et l'innocuité du paracétamol intraveineux précoce (<24 h) dans le traitement de la douleur d'un nourrisson prématuré.
2. Objectif : évaluer la sécurité du paracétamol intraveineux précoce (<24 h) chez les prématurés nécessitant des soins intensifs.
3. Objectif : étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du paracétamol chez un nouveau-né prématuré
4. Objectif : évaluer les effets à long terme du paracétamol intraveineux précoce (<24 h) chez les prématurés nécessitant des soins intensifs.

2 Autorisations d'étude : Le plan de recherche est enregistré dans le journal d'investigation du Département de pédiatrie, Hôpital universitaire d'Oulu (numéro de journal 100-2013). Pour le présent essai, les autorisations du conseil d'éthique du district de l'hôpital d'Ostrobotnie du Nord et des responsables administratifs de l'hôpital universitaire d'Oulu ont été appliquées et accordées. L'autorisation d'étude a été demandée et accordée par Fimea, l'Agence finlandaise des médicaments. La modification du plan de recherche a été approuvée le 30.4.2018. Ce projet a été attribué au réseau EudraCT (European Clinical Trials Database), numéro Eudra CT 2013-008142-33, et au réseau international ClinicalTrials.gov registre, numéro d'identification NCT01938261.

Un consentement éclairé écrit est demandé par les investigateurs principaux de l'étude à tous les parents des patients de l'étude. Le présent essai clinique est géré selon les principes des Bonnes Pratiques Cliniques, BPC (Fimea, loi 2/2012, Essais cliniques de médicaments). Les modifications essentielles du plan de recherche sont annoncées à Fimea conformément à la loi 87a sur la législation du médicament, via le site internet de la Commission européenne (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Taille de l'échantillon : Le calcul de la taille de l'échantillon pour l'essai sur les analgésiques a été vérifié après la première randomisation. Selon notre précédente étude (Härmä et al, 2016), les prématurés non exposés ont reçu environ 5 doses de morphine (SD 12) lors de leur séjour à l'USIN. Afin de traiter les nourrissons sans opioïdes, la différence clinique a été estimée à 6 doses. Par conséquent, avec une puissance de 20 % et une erreur alpha de 0,05, 126 nourrissons (63/groupe) étaient nécessaires.

4 Patients de l'étude et critères d'exclusion : Cette étude recrutera tous les prématurés intubés nés à moins de 32 semaines d'âge gestationnel pris en charge dans l'unité de soins intensifs néonatals de l'hôpital universitaire d'Oulu. La date limite de recrutement et d'administration de la première dose du médicament à l'étude est l'âge postnatal de 24 heures. Les critères d'exclusion de l'étude sont une anomalie structurelle ou chromosomique grave et une autre situation clinique grave, qui affecte essentiellement le traitement conventionnel à un stade précoce des petits prématurés, par ex. asphyxie sévère ou hypertension pulmonaire persistante (PPHN).

5 Randomisation et mise en aveugle : Lorsque le consentement éclairé est donné, le patient de l'étude reçoit un numéro d'essai de la liste établie avant l'entrée dans l'étude. Le numéro d'essai correspondra à une enveloppe où a été tirée une notice avec le groupe de médicaments à l'étude du patient écrit dessus. Le placebo, une solution saline à 0,45 %, est similaire au paracétamol, les deux étant des liquides clairs, de sorte que le personnel ignorera quel médicament le patient reçoit. Les médicaments à l'étude seront conservés et préparés au service 55 dans un bureau séparé, dans une armoire verrouillée. Le médicament à l'étude sera préparé par l'infirmière de l'étude ou par une infirmière qui ne participe en aucune façon au traitement des patients de l'étude.

6 Intervention : Le médicament à l'étude masqué est une solution de paracétamol à 10 mg/ml (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Le placebo est une solution saline à 0,45 %, qui n'augmente pas l'hypernatrémie ou l'hyperglycémie potentielle des petits prématurés à un stade précoce. Les deux sont des solutions visuellement similaires et claires. La dose de charge, 20 mg/kg, est suivie d'une dose d'entretien de 7,5 mg/kg toutes les 6 heures, pendant quatre jours. Selon les études de phase 1 antérieures, cette dose est considérée comme sûre pour les petits prématurés. Le médicament est administré en perfusion de 15 minutes. Aucune autre préparation de paracétamol n'est autorisée à être administrée simultanément avec le médicament à l'étude. Après l'intervention, l'utilisation du paracétamol doit être limitée dans la mesure du possible. Si l'état clinique du patient nécessite le début du traitement par paracétamol, il doit y avoir au moins deux jours d'absence de paracétamol après la dernière dose du médicament à l'étude. La demi-vie du paracétamol intraveineux chez le nouveau-né est d'environ 4,5 heures. Aucune autre restriction sur le traitement du patient n'est définie. Après l'intervention de l'étude, le patient est traité selon le jugement clinique des médecins traitants. Chaque fois que nécessaire, le patient recevra la dose normale de morphine, 0,1 mg/kg.

6.1 Surveillance des symptômes de la douleur : la douleur ou l'inconfort des patients sera examiné à l'aide du score NIAPAS avant et après l'administration du médicament à l'étude. Selon les directives du NIAPAS, les valeurs > 5 indiquent la nécessité d'une évaluation pour le soulagement de la douleur, soit en utilisant des méthodes non médicales de soulagement de la douleur, soit en augmentant la dose d'analgésique. Tous les patients de l'étude recevront les analgésiques nécessaires au cours de l'étude, à savoir de la morphine et des doses uniques de 0,1 mg/kg ou une perfusion de morphine. Toutes les doses de morphine administrées pendant et après l'intervention sont enregistrées et calculées comme la dose cumulée.

7 Innocuité du paracétamol : En utilisant la posologie du médicament à l'étude, aucun signe d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été décrit auparavant. De plus, dans la récente analyse rétrospective parmi la population de patients de l'unité d'étude, aucun des nourrissons prématurés qui ont reçu du paracétamol n'a montré de signes cliniques ou de laboratoire de l'une ou l'autre complication. Aucune augmentation des taux de transaminases hépatiques, de bilirubine ou de créatinine n'a été détectée.

Dans l'intoxication au paracétamol, l'insuffisance hépatique est causée par un métabolite du paracétamol et non par le paracétamol lui-même. Ainsi, les symptômes d'intoxication ne sont pas immédiatement évidents. Les dommages aux tissus hépatiques peuvent être évités en administrant l'antidote au paracétamol dès que possible. Même la suspicion d'une possible intoxication chez un patient par ailleurs asymptomatique doit être prise au sérieux. Cette situation doit être clarifiée avec prudence et, si nécessaire, l'antidote a commencé vigoureusement.

Les signes et symptômes d'une intoxication au paracétamol comprennent :

• Au cours des premières 24 heures, des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue et de la transpiration peuvent se manifester.
• 24-48 h après le surdosage, les signes de celui-ci peuvent être observés dans les examens de laboratoire : les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques augmentent, et le temps de prothrombine s'allonge (augmentation de l'INR ; cela peut se passer sans insuffisance hépatique si la synthèse de la coagulation dépendante de la vitamine K facteurs est inhibée). La diurèse peut être diminuée en raison d'une éventuelle déshydratation (vomissements), d'une insuffisance rénale et de l'action antidiurétique du paracétamol.
• 2 à 5 jours plus tard, les lésions hépatiques et rénales se développent. Chez les patients insuffisants hépatiques, une acidose métabolique est généralement observée.

Un traitement précoce à l'acétylcystéine (<16 h après le surdosage) peut inhiber l'insuffisance hépatique, mais même lorsqu'il est commencé plus tard, les lésions tissulaires peuvent être limitées. Si nécessaire, le Centre Antipoison est consulté sur les consignes individualisées de traitement. Le traitement initial comprend une fluidothérapie intraveineuse afin de corriger l'acidose, et l'objectif de la diurèse serait > 1,5 ml/kg/h. Le médicament à l'étude administré par voie intraveineuse ne peut causer aucun effet nocif aux proches des patients, au personnel hospitalier ou à l'environnement.

8 Surveillance, déclaration et suivi des éventuels effets secondaires : Tous les patients de l'étude seront surveillés afin de détecter tout signe d'effet secondaire possible, en particulier les signes de dysfonctionnement hépatique ou rénal. Pendant les premiers jours postnatals, les taux de bilirubine sérique et la diurèse seront suivis. Si un patient avait un ictère prolongé ou autrement prononcé, l'échographie abdominale serait effectuée. Tout signe de dysfonctionnement hépatique ou rénal serait une indication d'arrêter le médicament à l'étude et de mesurer les concentrations de transaminases hépatiques et de créatinine. L'insuffisance hépatique ou rénale symptomatique est définie comme une urgence lorsque le code de mise en aveugle peut être ouvert et l'étude interrompue.

Tous les événements nocifs et les effets secondaires suspectés sont évalués individuellement pour une association possible avec le médicament à l'étude. Les associations sont classées : certaines - probables - improbables - impossibles. Les événements nocifs classés significatifs (SUSAR) sont répertoriés par l'investigateur responsable. Parmi les événements dommageables graves et inattendus, le décès ou le danger de mort sont signalés à Fimea dans les sept jours suivant l'événement et les autres dans les 15 jours. La liste des événements dommageables est remise chaque année à Fimea.

9 Pharmacocinétique : Chez les patients de l'étude avec une canule artérielle, un seul échantillon de sang de 1 ml à 48 heures d'âge postnatal sera prélevé pour évaluer les concentrations sériques de paracétamol et les effets biologiques de la prématurité. De tous les échantillons sanguins de routine, toutes les gouttelettes restantes sont conservées pour les mesures de concentration de paracétamol.

10 Collecte des données : Les données de l'étude seront collectées à l'aide du logiciel Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Toutes les données sont confidentielles. Tout le personnel de l'étude est impliqué dans la confidentialité. Les données calculées sont collectées dans la station intranet O de l'hôpital. Les documents d'étude sont cartographiés et conservés dans la chambre de l'investigateur responsable. Le Bureau du Médiateur pour la protection des données a été informé du registre d'étude. Les résultats de l'étude seront publiés dans la littérature médicale internationale à comité de lecture et dans des thèses médicales.

11 Contrôle qualité : Un contrôleur externe de l'étude, observant la qualité des méthodes utilisées et le respect des droits des patients de l'étude, a été nommé.

12 Suivi à long terme : Pendant la première année suivant la sortie de l'hôpital, les patients seront examinés tous les trois mois à la clinique de suivi. Les patients seront examinés l'état clinique, les paramètres de laboratoire de base, et si nécessaire, des études radiographiques.

13 Analyses statistiques : Le principe de l'intention de traiter est appliqué dans toutes les analyses. La valeur P < 0,05 sera considérée comme significative. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel IBM SPSS.