Premature spedbarns paracetamolstudie (PreParaS)

1 Hypoteser og mål: Målet med denne studien er å evaluere sikkerheten og effekten av intravenøs paracetamol i smertestillende medisiner for små premature spedbarn i en randomisert, kontrollert, dobbeltblind studie. Det primære resultatet av smertestillende arm er behovet for morfinmedisiner (doser). De sekundære utfallene er serumkonsentrasjoner av paracetamol, bivirkninger av paracetamol (mulig leverdysfunksjon), neonatal og langvarig sykelighet og dødelighet.

Det primære resultatet i fase 2 ductus studie-armen var reduksjon av ductus kaliber ved 5 dager postnatal alder. Denne studiearmen er ferdigstilt og resultatene ble publisert i 2016 (Härkin et al).

Hypoteser:

I. Hypotese. Tidlig, intravenøs paracetamol er effektiv og trygg terapi for å lindre smerte og ubehag hos et premature barn.

II. Hypotese. Paracetamolnivåer hos et premature spedbarn forblir innenfor sikkerhetsgrensene med studiedoser.

III. Hypotese. Tidlig øker ikke intravenøs paracetamol langtidssykelighet hos premature spedbarn.

Mål:

1. Mål: å evaluere i en randomisert, kontrollert, dobbeltblind studie, effektiviteten og sikkerheten til tidlig (<24 timer), intravenøs paracetamol ved smertebehandling av et premature spedbarn.
2. Mål: å evaluere sikkerheten til tidlig (<24 timer), intravenøs paracetamol hos premature spedbarn som trenger intensivbehandling.
3. Mål: å studere farmakokinetikk og farmakodynamikk av paracetamol hos premature spedbarn
4. Mål: å evaluere de langsiktige effektene av tidlig (<24 timer), intravenøs paracetamol hos premature spedbarn som trenger intensivbehandling.

2 Studietillatelser: Forskningsplanen er registrert i undersøkelsesdagboken til Pediatrisk avdeling, Oulu universitetssykehus (dagboknummer 100-2013). For denne rettssaken er tillatelsene fra Sykehusdistriktet i Nord-Österbottens etiske råd og Uleåborg universitetssykehus sine administrative tjenestemenn blitt brukt og gitt. Studietillatelsen er søkt og gitt fra Fimea, det finske legemiddelverket. Endring av forskningsplan ble godkjent 30.4.2018. Dette prosjektet har blitt tildelt EudraCT-nettverket (European Clinical Trials Database), Eudra CT-nummer 2013-008142-33, og det internasjonale ClinicalTrials.gov register, identifikasjonsnummer NCT01938261.

Skriftlig informert samtykke blir bedt av hovedforskerne av studien fra alle studiepasientenes foreldre. Den nåværende kliniske studien styres av prinsippene for god klinisk praksis, GCP (Fimea, lov 2/2012, kliniske legemiddelutprøvinger). De vesentlige endringene i forskningsplanen kunngjøres til Fimea i henhold til narkotikalovgivningen 87a, ved bruk av Europakommisjonens nettsted (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Prøvestørrelse: Prøvestørrelsesberegningen for smertestillende studie ble kontrollert etter første randomisering. I følge vår tidligere studie (Härmä et al, 2016) fikk ikke-eksponerte premature spedbarn omtrent 5 doser morfin (SD 12) under oppholdet på NICU. For å behandle spedbarn uten opioider, ble den kliniske forskjellen anslått til å være 6 doser. Derfor, med 20 % kraft og 0,05 alfa-feil, var det nødvendig med 126 spedbarn (63/gruppe).

4 Studiepasienter og eksklusjonskriterier: Denne studien vil rekruttere alle intuberte premature spedbarn født mindre enn 32 uker av svangerskapsalderen som behandles på Oulu universitetssykehus sin neonatale intensivavdeling. Fristen for rekruttering og administrering av den første dosen av studiemedikamentet er postnatal alder på 24 timer. Studiens eksklusjonskriterier er alvorlig strukturell, eller kromosomavvik, og annen alvorlig klinisk situasjon, som i hovedsak påvirker de små premature spedbarns konvensjonelle behandling i tidlig stadium, f.eks. alvorlig asfyksi eller vedvarende pulmonal hypertensjon (PPHN).

5 Randomisering og blinding: Etter hvert som det informerte samtykket gis, mottar studiepasienten et prøvenummer fra listen laget før studien ble påbegynt. Prøvenummeret vil samsvare med en konvolutt hvor det er trukket en brosjyre med pasientens studiemedisingruppe skrevet på. Placebo, 0,45 % saltvann, ligner på paracetamol, begge er klare væsker, så personalet vil forbli uvitende om hvilket medikament pasienten får. Studiemedisinen vil oppbevares og klargjøres på avdeling 55 på eget kontor, i låst skap. Studiemedikamentet vil bli utarbeidet av studiesykepleieren, eller av en sykepleier som ikke på noen måte deltar i studiepasientenes behandling.

6 Intervensjon: Maskert studielegemiddel er 10 mg/ml paracetamolløsning (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo er 0,45 % saltvannsoppløsning, som ikke forsterker potensielle små premature spedbarns tidlige stadium av hypernatremi eller hyperglykemi. Begge er visuelt like, klare løsninger. Belastningsdose, 20 mg/kg, etterfølges av en vedlikeholdsdose på 7,5 mg/kg hver 6. time, i fire dager. I følge de tidligere fase 1-studiene anses denne dosen å være trygg for små premature spedbarn. Legemidlet administreres som en 15-minutters infusjon. Ingen andre paracetamolpreparater er tillatt å gis samtidig med studiemedikamentet. Etter intervensjonen bør bruken av paracetamol begrenses så langt det er mulig. Dersom pasientens kliniske tilstand krever oppstart av paracetamolmedisin, bør det være minst to dagers fravær av paracetamol etter siste dose studiemedisin. Halveringstid for intravenøs paracetamol hos nyfødte er ca. 4,5 timer. Ingen andre begrensninger for pasientens terapi er satt. Etter studieintervensjonen behandles pasienten etter de behandlende legenes kliniske skjønn. Ved behov vil pasienten få normal dose morfin, 0,1 mg/kg.

6.1 Overvåking av smertesymptomene: Smerten eller ubehaget til pasientene vil bli screenet ved hjelp av NIAPAS-scoring før og etter administrering av studiemedikamentet. I henhold til NIAPAS-retningslinjene indikerer verdier >5 behov for evaluering for smertelindring, enten ved bruk av ikke-medisinske smertelindringsmetoder, eller økning av smertestillende dose. Alle studiepasientene vil motta nødvendig smertestillende medisin under studien som vil være morfin og 0,1 mg/kg enkeltdoser, eller morfininfusjon. Alle morfindoser gitt under og etter intervensjonen registreres og beregnes som den kumulative dosen.

7 Paracetamolsikkerhet: Ved bruk av studiemedikamentdosen er ingen tegn på lever- eller nyresvikt beskrevet tidligere. I tillegg, i den nylige retrospektive analysen blant studieenhetens pasientpopulasjon, viste ingen av premature spedbarn som fikk paracetamol noen kliniske eller laboratoriemessige tegn på noen av komplikasjonene. Ingen økte nivåer av levertransaminaser, bilirubin eller kreatinin ble påvist.

Ved paracetamolforgiftning er leversvikten forårsaket av en paracetamolmetabolitt, ikke paracetamol i seg selv. Dermed er symptomene på rus ikke umiddelbart tydelige. Levervevsskaden kan forhindres ved å administrere paracetamol-motgiften så snart som mulig. Selv en mistanke om mulig rus hos en ellers symptomfri pasient skal tas på alvor. Denne situasjonen bør avklares forsiktig, og om nødvendig startet motgiften kraftig.

Tegn og symptomer på paracetamolforgiftning inkluderer:

• I løpet av de første 24 timene kan kvalme, oppkast, tap av matlyst, tretthet og svette manifesteres.
• 24-48 timer etter overdosen kan tegn på det sees i laboratorieundersøkelsene: bilirubin og levertransaminasenivåer øker, og protrombintiden forlenges (INR øker; dette kan skje uten leversvikt hvis syntesen av vitamin K-avhengig koagulasjon faktorer er hemmet). Diurese kan reduseres på grunn av mulig dehydrering (oppkast), nyresvikt og antidiuretisk virkning av paracetamol.
• 2-5 dager senere utvikler lever- og nyrevevsskaden. Hos pasienter med leversvikt ses vanligvis metabolsk acidose.

Tidlig acetylcysteinbehandling (<16 timer etter overdosen) kan hemme leversvikten, men selv når den startes senere, kan vevsskaden være begrenset. Ved behov konsulteres Giftinformasjonen om individuelle instruksjoner for behandling. Den første behandlingen inkluderer intravenøs væskebehandling for å korrigere acidosen, og målet for diuresen vil være >1,5 ml/kg/t. Den intravenøst ​​administrerte studiemedisinen kan ikke forårsake skadelige effekter på pasientens pårørende, sykehuspersonalet eller miljøet.

8 Overvåking, rapportering og oppfølging av mulige bivirkninger: Alle studiepasienter vil bli overvåket for tegn på mulige bivirkninger, spesielt tegn på lever- eller nyredysfunksjon. I løpet av de første postnatale dagene vil serumbilirubinnivåer og diurese bli fulgt. Hvis en pasient hadde langvarig eller på annen måte uttalt gulsott, ville abdominal ultralyd bli utført. Ethvert tegn på lever- eller nyredysfunksjon vil være en indikasjon på å trekke tilbake studiemedisinen og måle levertransaminaser og kreatininkonsentrasjoner. Symptomatisk lever- eller nyresvikt er definert som en nødsituasjon når blindingskoden kunne åpnes og studien avbrytes.

Alle skadelige hendelser og mistenkte bivirkninger blir individuelt evaluert for mulig assosiasjon til studiemedikamentet. Assosiasjonene er klassifisert: sikker - sannsynlig - usannsynlig - ikke mulig. De skadelige hendelsene som er klassifisert som betydelige (SUSAR) er listet opp av den ansvarlige etterforskeren. Av de alvorlige og uventede skadelige hendelsene, meldes død eller livsfare til Fimea innen syv dager etter hendelsen og de andre innen 15 dager. Listen over de skadelige hendelsene leveres til Fimea hvert år.

9 Farmakokinetikk: Fra disse studiepasientene med en arteriell kanyle, vil en enkelt 1 ml blodprøve ved 48 timer postnatal alder bli samlet inn for å evaluere serumkonsentrasjoner av paracetamol og de biologiske effektene av prematuritet. Av alle rutinemessige blodprøver beholdes eventuelle gjenværende dråper for måling av paracetamolkonsentrasjon.

10 Datainnsamling: Studiedataene vil bli samlet inn ved hjelp av Centricity Critical Care Clinisoft-programvare (GE Healthcare). Alle data er konfidensielle. Alt studiepersonell er involvert med konfidensialitet. De beregnede dataene samles inn på sykehusets intranettstasjon O. Studiepapirer kartlegges, og oppbevares på rommet til ansvarlig utreder. Personvernombudet er informert om studieregisteret. Studieresultatene vil bli publisert i internasjonal, fagfellevurdert medisinsk litteratur, og i medisinske avhandlinger.

11 Kvalitetskontroll: En ekstern studiemonitor som observerer kvaliteten på metodene som brukes og oppfyllelsen av studiepasientenes rettigheter, er navngitt.

12 Langtidsoppfølging: Det første året etter utskrivning fra sykehus skal pasientene undersøkes hver tredje måned på oppfølgingsklinikken. Pasientene vil bli undersøkt klinisk status, grunnleggende laboratorieparametre og om nødvendig radiografiske studier.

13 Statistiske analyser: Intention-to-treat-prinsippet brukes i alle analyser. P-verdi <.05 vil bli vurdert som signifikant. Statistiske analyser vil bli gjort ved hjelp av IBM SPSS-programvaren.