The Preterm Infants' Paracetamol Study (PreParaS)

1 Hypotézy a cíle: Cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost intravenózního paracetamolu v léčbě bolesti u malých předčasně narozených dětí v randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené studii. Primárním výsledkem ramene s léky proti bolesti je potřeba medikace morfinu (dávky). Sekundárními výstupy jsou sérové ​​koncentrace paracetamolu, vedlejší účinky paracetamolu (možná jaterní dysfunkce), neonatální a dlouhodobá morbidita a mortalita.

Primárním výsledkem v rameni studie ductus fáze 2 bylo zmenšení kalibru duktu v 5 dnech postnatálního věku. Tato větev studie byla dokončena a výsledky byly publikovány v roce 2016 (Härkin et al).

hypotézy:

I. Hypotéza. Včasná aplikace paracetamolu do žíly je účinná a bezpečná terapie při úlevě od bolesti a nepohodlí u předčasně narozeného dítěte.

II. Hypotéza. Hladiny paracetamolu u předčasně narozených dětí zůstávají v bezpečnostních limitech se studijními dávkami.

III. Hypotéza. Včasný intravenózní paracetamol nezvyšuje dlouhodobou morbiditu u předčasně narozených dětí.

Cíle:

1. Cíl: v randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené studii vyhodnotit účinnost a bezpečnost časného (<24 h) intravenózního paracetamolu v léčbě bolesti u předčasně narozeného dítěte.
2. Cíl: zhodnotit bezpečnost časného (<24 h) intravenózního paracetamolu u předčasně narozených dětí vyžadujících intenzivní péči.
3. Cíl: Studium farmakokinetiky a farmakodynamiky paracetamolu u předčasně narozených dětí
4. Cíl: zhodnotit dlouhodobé účinky časného (<24 h) intravenózního paracetamolu u předčasně narozených dětí vyžadujících intenzivní péči.

2 Studijní povolení: Výzkumný záměr je evidován ve výzkumném deníku Dětské kliniky Fakultní nemocnice Oulu (číslo deníku 100-2013). Pro tento pokus byla vyžádána a udělena povolení od Etické rady okresu nemocnice The Northern Ostrobothnia Hospital a správních úředníků Fakultní nemocnice v Oulu. Povolení ke studii bylo vyžádáno a uděleno od Fimea, finské lékové agentury. Změna výzkumného záměru byla schválena dne 30.4.2018. Tento projekt byl přidělen do sítě EudraCT (European Clinical Trials Database), Eudra CT číslo 2013-008142-33 a mezinárodní ClinicalTrials.gov registr, identifikační číslo NCT01938261.

Písemný informovaný souhlas vyžadují primární výzkumníci studie od rodičů všech pacientů ve studii. Současná klinická studie je řízena zásadami Správné klinické praxe, GCP (Fimea, zákon 2/2012, Klinické studie léčiv). Podstatné změny výzkumného záměru jsou oznámeny společnosti Fimea podle zákona o drogové legislativě 87a prostřednictvím internetové stránky Evropské komise (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Velikost vzorku: Výpočet velikosti vzorku pro studii léků proti bolesti byl zkontrolován po první randomizaci. Podle naší předchozí studie (Härmä et al, 2016) dostali neexponovaní předčasně narozené děti během pobytu na JIP přibližně 5 dávek morfinu (SD 12). Za účelem léčby kojenců bez opioidů byl klinický rozdíl přibližně 6 dávek. Proto bylo při 20% výkonu a 0,05 alfa-chybě požadováno 126 kojenců (63/skupina).

4 Pacienti ve studii a kritéria vyloučení: Tato studie zahrne všechny intubované předčasně narozené děti narozené ve věku kratším než 32 týdnů gestačního věku, spravované na jednotce neonatální intenzivní péče Fakultní nemocnice v Oulu. Termín pro nábor a podání první dávky studovaného léku je postnatální věk 24 hodin. Kritéria pro vyloučení ze studie jsou závažná strukturální nebo chromozomální abnormalita a další závažná klinická situace, která v podstatě ovlivňuje konvenční léčbu raného stadia malých předčasně narozených dětí, např. těžká asfyxie nebo perzistující plicní hypertenze (PPHN).

5 Randomizace a zaslepení: Jakmile je dán informovaný souhlas, pacient studie obdrží číslo studie ze seznamu vytvořeného před vstupem do studie. Číslo studie se bude shodovat s obálkou, kde byl nakreslen leták s napsaným studijním lékem pacienta. Placebo, 0,45% fyziologický roztok, je podobné paracetamolu, obě jsou čiré tekutiny, takže personál nebude vědět, jaký lék pacient dostává. Studované léky budou uchovávány a připravovány na oddělení 55 v samostatné kanceláři, v uzamčené skříni. Studovaný lék bude připravovat studijní sestra, případně sestra, která se žádným způsobem nepodílí na léčbě studovaných pacientů.

6 Intervence: Maskovaný studijní lék je 10 mg/ml roztok paracetamolu (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo je 0,45% fyziologický roztok, který nezvyšuje potenciální ranou hypernatrémii nebo hyperglykémii u malých předčasně narozených dětí. Oba jsou vizuálně podobná, jasná řešení. Po úvodní dávce 20 mg/kg následuje udržovací dávka 7,5 mg/kg každých 6 hodin po dobu čtyř dnů. Podle dřívějších studií fáze 1 je tato dávka považována za bezpečnou pro malé předčasně narozené děti. Lék se podává jako 15minutová infuze. Žádné jiné paracetamolové přípravky nelze podávat současně se studovaným lékem. Po zákroku by mělo být užívání paracetamolu co nejvíce omezeno. Pokud klinický stav pacienta vyžaduje zahájení léčby paracetamolem, měla by být po poslední dávce hodnocené medikace nejméně dva dny bez paracetamolu. Poločas intravenózního paracetamolu u novorozenců je asi 4,5 hodiny. Žádná další omezení terapie pacienta nejsou stanovena. Po studijní intervenci je pacient léčen podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře. Kdykoli je to nutné, bude pacientovi podána normální dávka morfinu, 0,1 mg/kg.

6.1 Monitorování příznaků bolesti: Bolest nebo nepohodlí pacientů budou skrínovány pomocí skóre NIAPAS před a po podání studovaného léku. Podle směrnic NIAPAS hodnoty >5 indikují potřebu vyhodnocení úlevy od bolesti, buď pomocí nelékařských metod úlevy od bolesti, nebo zvýšením dávky léků proti bolesti. Všichni studovaní pacienti dostanou během studie nezbytnou medikaci proti bolesti, což by byl morfin v jednotlivých dávkách 0,1 mg/kg nebo infuze morfinu. Všechny dávky morfinu podané během a po intervenci se zaznamenávají a vypočítávají jako kumulativní dávka.

7 Bezpečnost paracetamolu: Při použití studovaného dávkování léku nebyly dříve popsány žádné známky selhání jater nebo ledvin. Kromě toho v nedávné retrospektivní analýze mezi populací pacientů studijní jednotky žádné z předčasně narozených dětí, které dostávaly paracetamol, nevykazovalo žádné klinické nebo laboratorní příznaky kterékoli z komplikací. Nebyly zjištěny zvýšené hladiny jaterních transamináz, bilirubinu ani kreatininu.

Při intoxikaci paracetamolem je selhání jater způsobeno metabolitem paracetamolu, nikoli samotným paracetamolem. Příznaky intoxikace tedy nejsou okamžitě zřejmé. Poškození jaterní tkáně lze zabránit podáním antidota paracetamolu co nejdříve. I podezření na možnou intoxikaci u jinak bezpříznakového pacienta je třeba brát vážně. Tato situace by měla být opatrně objasněna, a pokud je to nutné, protijed by měl být rázně zahájen.

Příznaky a příznaky intoxikace paracetamolem zahrnují:

• Během prvních 24 hodin se může projevit nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu, únava a pocení.
• 24-48 hodin po předávkování se jeho známky mohou objevit při laboratorních vyšetřeních: zvyšují se hladiny bilirubinu a jaterních transamináz a prodlužuje se protrombinový čas (zvyšuje se INR; k tomu může dojít bez selhání jater, pokud je syntéza koagulace závislá na vitaminu K faktory jsou inhibovány). Diuréza může být snížena v důsledku možné dehydratace (zvracení), selhání ledvin a antidiuretického účinku paracetamolu.
• O 2-5 dní později se rozvine poškození jaterní a ledvinové tkáně. U pacientů s jaterním selháním je obvykle pozorována metabolická acidóza.

Časná terapie acetylcysteinem (<16 hodin po předávkování) může inhibovat jaterní selhání, ale i když je zahájena později, poškození tkáně může být omezeno. V případě potřeby jsou individuální pokyny k léčbě konzultovány s Toxovým informačním centrem. Počáteční léčba zahrnuje intravenózní tekutinovou terapii s cílem upravit acidózu a cíl pro diurézu by byl > 1,5 ml/kg/h. Intravenózně podávaná studovaná medikace nemůže způsobit žádné škodlivé účinky na příbuzné pacientů, nemocniční personál nebo životní prostředí.

8 Sledování, hlášení a sledování možných nežádoucích účinků: Všichni pacienti ve studii budou sledováni na známky možných nežádoucích účinků, zejména známky jaterní nebo renální dysfunkce. Během prvních postnatálních dnů budou sledovány hladiny sérového bilirubinu a diuréza. Pokud má pacient prodlouženou nebo jinak výraznou žloutenku, provede se ultrazvuk břicha. Jakýkoli důkaz jaterní nebo renální dysfunkce by byl indikací k vysazení studovaného léku a k měření jaterních transamináz a koncentrací kreatininu. Symptomatické selhání jater nebo ledvin je definováno jako stav nouze, kdy lze otevřít oslepující kód a přerušit studii.

Všechny škodlivé události a podezřelé vedlejší účinky jsou individuálně hodnoceny z hlediska možné souvislosti se studovaným lékem. Asociace jsou klasifikovány: jisté - pravděpodobné - nepravděpodobné - nemožné. Škodlivé události, které jsou klasifikovány jako významné (SUSAR), jsou uvedeny odpovědným zkoušejícím. Z vážných a neočekávaných škodlivých událostí je smrt nebo smrtelné nebezpečí oznámeno Fimei do sedmi dnů od události a ostatní do 15 dnů. Seznam škodlivých událostí je každý rok doručován na Fimeu.

9 Farmakokinetika: Od pacientů ve studii s arteriální kanylou bude odebrán jediný vzorek krve o objemu 1 ml ve 48 hodinách po narození, aby se vyhodnotily koncentrace paracetamolu v séru a biologické účinky nedonošených dětí. Ze všech rutinních krevních vzorků jsou všechny zbývající kapičky zadrženy pro měření koncentrace paracetamolu.

10 Sběr dat: Data studie budou shromažďována pomocí softwaru Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Všechny údaje jsou důvěrné. Všichni zaměstnanci studie jsou zapojeni do důvěrnosti. Vypočítaná data jsou shromažďována na intranetové stanici nemocnice O. Studijní materiály jsou zmapovány a uloženy v místnosti odpovědného zkoušejícího. Kancelář ombudsmana pro ochranu osobních údajů byla informována o registru studií. Výsledky studie budou publikovány v mezinárodní, recenzované lékařské literatuře a v lékařských pracích.

11 Kontrola kvality: Byl jmenován externí monitor studie sledující kvalitu použitých metod a naplňování práv pacientů studie.

12 Dlouhodobé sledování: První rok po propuštění z nemocnice budou pacienti každé tři měsíce vyšetřováni na kontrolní klinice. Pacientům bude vyšetřen klinický stav, základní laboratorní parametry a v případě potřeby radiografické studie.

13 Statistické analýzy: Ve všech analýzách je uplatňován princip „intent-to-treat“. P-hodnota < 0,05 bude považována za významnou. Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru IBM SPSS.