O estudo de paracetamol de bebês prematuros (PreParaS)

1 Hipóteses e objetivos: O objetivo do presente estudo é avaliar a segurança e a eficácia do paracetamol intravenoso na medicação para dor em pequenos prematuros em um estudo randomizado, controlado e duplo-cego. O resultado primário do braço de medicação para dor é a necessidade de medicação com morfina (doses). Os desfechos secundários são as concentrações séricas de paracetamol, os efeitos colaterais do paracetamol (possível disfunção hepática), morbidade neonatal e de longo prazo e mortalidade.

O desfecho primário no braço de estudo do ducto de fase 2 foi a diminuição do calibre do ducto aos 5 dias de idade pós-natal. Este braço do estudo foi finalizado e os resultados foram publicados em 2016 (Härkin et al).

Hipóteses:

I. Hipótese. O paracetamol intravenoso precoce é uma terapia eficaz e segura no alívio da dor e desconforto de um bebê prematuro.

II. Hipótese. Os níveis de paracetamol de um bebê prematuro permanecem nos limites de segurança com as dosagens do estudo.

III. Hipótese. O paracetamol intravenoso precoce não aumenta a morbidade a longo prazo em prematuros.

Objetivos.

1. Objetivo: avaliar em um estudo randomizado, controlado, duplo-cego, a eficácia e segurança do paracetamol intravenoso precoce (<24 h) no tratamento da dor de um bebê prematuro.
2. Objetivo: avaliar a segurança do paracetamol intravenoso precoce (<24 h) em prematuros que necessitam de cuidados intensivos.
3. Objetivo: estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica do paracetamol em prematuros
4. Objetivo: avaliar os efeitos a longo prazo do paracetamol intravenoso precoce (<24 h) em prematuros que necessitam de cuidados intensivos.

2 Permissões do estudo: O plano de pesquisa está registrado no diário de investigação do Departamento de Pediatria do Oulu University Hospital (número do diário 100-2013). Para o presente estudo, as permissões do Conselho de Ética do Hospital Northern Ostrobothnia e dos funcionários administrativos do Oulu University Hospital foram aplicadas e concedidas. A permissão do estudo foi solicitada e concedida pela Fimea, a Agência Finlandesa de Medicamentos. A alteração do plano de pesquisa foi aprovada em 30.4.2018. Este projeto foi atribuído à rede EudraCT (European Clinical Trials Database), Eudra CT número 2013-008142-33 e ao internacional ClinicalTrials.gov registro, número de identificação NCT01938261.

O consentimento informado por escrito é solicitado pelos investigadores principais do estudo aos pais de todos os pacientes do estudo. O presente ensaio clínico é gerido pelos princípios de Boas Práticas Clínicas, GCP (Fimea, lei 2/2012, Ensaios clínicos de medicamentos). As mudanças essenciais do plano de pesquisa são anunciadas à Fimea de acordo com a Lei 87a da legislação sobre medicamentos, usando o site da Comissão Européia na internet (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Tamanho da amostra: O cálculo do tamanho da amostra para o teste de medicação para dor foi verificado após a primeira randomização. De acordo com nosso estudo anterior (Härmä et al, 2016), bebês prematuros não expostos receberam aproximadamente 5 doses de morfina (SD 12) durante sua permanência na UTIN. Para tratar lactentes sem opioides, a diferença clínica foi de aproximadamente 6 doses. Portanto, com poder de 20% e erro alfa de 0,05, foram necessários 126 lactentes (63/grupo).

4 Pacientes do estudo e critérios de exclusão: Este estudo recrutará todos os bebês prematuros intubados nascidos com menos de 32 semanas de idade gestacional administrados na unidade de terapia intensiva neonatal do Oulu University Hospital. O prazo para recrutamento e administração da primeira dose do medicamento do estudo é a idade pós-natal de 24 horas. Os critérios de exclusão do estudo são anormalidades estruturais ou cromossômicas graves e outras situações clínicas graves, que afetem essencialmente o tratamento convencional em estágio inicial de prematuros pequenos, por ex. asfixia grave ou hipertensão pulmonar persistente (HPPN).

5 Randomização e mascaramento: À medida que o consentimento informado é dado, o paciente do estudo recebe um número de ensaio da lista feita antes da entrada no estudo. O número do ensaio corresponderá a um envelope onde foi desenhado um folheto com o grupo de medicamentos em estudo do paciente escrito nele. O placebo, solução salina 0,45%, é semelhante ao paracetamol, sendo ambos líquidos claros, portanto a equipe não saberá qual medicamento o paciente está recebendo. A medicação do estudo será mantida e preparada na enfermaria 55 em um escritório separado, em um armário trancado. O medicamento do estudo será preparado pela enfermeira do estudo ou por uma enfermeira que não participe de nenhuma forma do tratamento dos pacientes do estudo.

6 Intervenção: O medicamento mascarado do estudo é uma solução de paracetamol de 10 mg/ml (Paracetamol Kabi Pharmacia®). O placebo é uma solução salina a 0,45%, que não aumenta o potencial de hipernatremia ou hiperglicemia em estágio inicial de bebês prematuros pequenos. Ambos são soluções claras e visualmente semelhantes. A dose de ataque, 20 mg/kg, é seguida por uma dose de manutenção de 7,5 mg/kg a cada 6 horas, durante quatro dias. De acordo com os estudos anteriores de fase 1, essa dose é considerada segura para bebês prematuros pequenos. A droga é administrada como uma infusão de 15 minutos. Nenhuma outra preparação de paracetamol pode ser administrada simultaneamente com o medicamento do estudo. Após a intervenção, o uso de paracetamol deve ser restringido tanto quanto possível. Se a condição clínica do paciente exigir o início da medicação paracetamol, deve haver pelo menos dois dias de ausência de paracetamol após a última dose da medicação em estudo. A meia-vida do paracetamol intravenoso em neonatos é de cerca de 4,5 horas. Nenhuma outra restrição à terapia do paciente é definida. Após a intervenção do estudo, o paciente é tratado pelo julgamento clínico dos médicos assistentes. Sempre que necessário, o paciente receberá a dose normal de morfina, 0,1 mg/kg.

6.1 Monitoramento dos sintomas de dor: A dor ou desconforto dos pacientes será rastreada usando a pontuação NIAPAS antes e depois da administração do medicamento do estudo. De acordo com as diretrizes do NIAPAS, valores >5 indicam a necessidade de avaliação para alívio da dor, seja com o uso de métodos não médicos para alívio da dor, seja com aumento da dose de medicação para dor. Todos os pacientes do estudo receberão medicação para dor necessária durante o estudo, que seria morfina em doses únicas de 0,1 mg/kg ou infusão de morfina. Todas as doses de morfina administradas durante e após a intervenção são registradas e calculadas como a dosagem cumulativa.

7 Segurança do paracetamol: Usando a dosagem do medicamento em estudo, nenhum sinal de insuficiência hepática ou renal foi descrito anteriormente. Além disso, na recente análise retrospectiva entre a população de pacientes da unidade de estudo, nenhum dos bebês prematuros que receberam paracetamol apresentou qualquer sinal clínico ou laboratorial de qualquer uma das complicações. Não foram detectados níveis aumentados de transaminases hepáticas, bilirrubina ou creatinina.

Na intoxicação por paracetamol, a insuficiência hepática é causada por um metabólito do paracetamol, e não pelo próprio paracetamol. Assim, os sintomas de intoxicação não são imediatamente evidentes. O dano ao tecido hepático pode ser evitado administrando o antídoto de paracetamol o mais rápido possível. Mesmo a suspeita de uma possível intoxicação em um paciente assintomático deve ser levada a sério. Essa situação deve ser esclarecida com cautela e, se necessário, o antídoto iniciado vigorosamente.

Os sinais e sintomas de intoxicação por paracetamol incluem:

• Nas primeiras 24 horas podem ocorrer náuseas, vômitos, perda de apetite, fadiga e transpiração.
• 24-48 h após a sobredosagem, os sinais da mesma podem ser observados nos exames laboratoriais: os níveis de bilirrubina e transaminase hepática aumentam e o tempo de protrombina aumenta (aumento do INR; pode ocorrer sem insuficiência hepática se a síntese de vitamina K dependente da coagulação fatores é inibido). A diurese pode diminuir devido a possível desidratação (vômitos), insuficiência renal e ação antidiurética do paracetamol.
• 2-5 dias depois, o fígado e os danos nos tecidos renais se desenvolvem. Nos pacientes com insuficiência hepática, geralmente ocorre acidose metabólica.

A terapia precoce com acetilcisteína (<16 h após a overdose) pode inibir a insuficiência hepática, mas mesmo quando iniciada tardiamente, o dano tecidual pode ser restrito. Se necessário, o Centro de Informações Antivenenos é consultado sobre as orientações individualizadas para o tratamento. O tratamento inicial inclui fluidoterapia intravenosa para corrigir a acidose, e a meta para a diurese seria >1,5 ml/kg/h. A medicação do estudo administrada por via intravenosa não pode causar nenhum efeito prejudicial aos parentes dos pacientes, à equipe do hospital ou ao meio ambiente.

8 Monitoramento, notificação e acompanhamento dos possíveis efeitos colaterais: Todos os pacientes do estudo serão monitorados quanto a sinais de possíveis efeitos colaterais, especialmente os sinais de disfunção hepática ou renal. Durante os primeiros dias pós-natal, os níveis séricos de bilirrubina e diurese serão monitorados. Se um paciente tivesse icterícia prolongada ou pronunciada, o ultrassom abdominal seria realizado. Qualquer evidência de disfunção hepática ou renal seria uma indicação para retirar a medicação do estudo e para medir as transaminases hepáticas e as concentrações de creatinina. Insuficiência hepática ou renal sintomática é definida como uma emergência quando o código cego pode ser aberto e o estudo descontinuado.

Todos os eventos nocivos e suspeitas de efeitos colaterais são avaliados individualmente para possível associação ao medicamento em estudo. As associações são classificadas: certa - provável - improvável - impossível. Os eventos nocivos classificados como significativos (SUSAR) são listados pelo investigador responsável. Dos eventos nocivos graves e inesperados, a morte ou perigo mortal são comunicados à Fimea no prazo de sete dias após a ocorrência e os demais no prazo de 15 dias. A lista dos eventos nocivos é entregue à Fimea todos os anos.

9 Farmacocinética: Dos pacientes do estudo com cânula arterial, uma única amostra de 1 ml de sangue será coletada 48 horas após o nascimento para avaliar as concentrações séricas de paracetamol e os efeitos biológicos da prematuridade. De todas as amostras de sangue de rotina, quaisquer gotículas restantes são retidas para medições de concentração de paracetamol.

10 Coleta de dados: Os dados do estudo serão coletados usando o software Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Todos os dados são confidenciais. Todo o pessoal do estudo está envolvido com confidencialidade. Os dados computados são coletados na estação O da intranet do hospital. Os papéis dos estudos são mapeados e guardados na sala do investigador responsável. O Gabinete do Provedor de Protecção de Dados foi informado sobre o registo do estudo. Os resultados do estudo serão publicados na literatura médica internacional, revisada por pares, e em teses médicas.

11 Controle de qualidade: Foi nomeado um monitor externo do estudo, observando a qualidade dos métodos utilizados e o cumprimento dos direitos dos pacientes do estudo.

12 Acompanhamento de longo prazo: No primeiro ano após a alta hospitalar, os pacientes serão examinados a cada três meses no ambulatório de acompanhamento. Os pacientes serão examinados quanto ao estado clínico, parâmetros laboratoriais básicos e, se necessário, estudos radiográficos.

13 Análises estatísticas: O princípio da intenção de tratar é aplicado em todas as análises. Valor de P <.05 será considerado significativo. As análises estatísticas serão feitas utilizando o software IBM SPSS.