Die Paracetamol-Studie für Frühgeborene (PreParaS)

1 Hypothesen und Ziele: Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Paracetamol als Schmerzmittel für kleine Frühgeborene in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie zu bewerten. Das primäre Ergebnis des Schmerzmedikationsarms ist der Bedarf an Morphinmedikation (Dosen). Die sekundären Endpunkte sind Paracetamol-Serumkonzentrationen, die Nebenwirkungen von Paracetamol (mögliche Leberfunktionsstörung), neonatale und langfristige Morbidität und Mortalität.

Der primäre Endpunkt im Phase-2-Ductus-Studienarm war die Abnahme des Ductus-Kalibers im Alter von 5 Tagen nach der Geburt. Dieser Studienarm wurde abgeschlossen und die Ergebnisse wurden 2016 veröffentlicht (Härkin et al).

Hypothesen:

I. Hypothese. Frühzeitiges intravenöses Paracetamol ist eine wirksame und sichere Therapie zur Linderung von Schmerzen und Beschwerden eines Frühgeborenen.

II. Hypothese. Die Paracetamolspiegel eines Frühgeborenen bleiben mit Studiendosierungen innerhalb der Sicherheitsgrenzen.

III. Hypothese. Frühzeitiges intravenöses Paracetamol erhöht die langfristige Morbidität bei Frühgeborenen nicht.

Ziele:

1. Ziel: in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der frühen (< 24 h), intravenösen Verabreichung von Paracetamol bei der Schmerzbehandlung eines Frühgeborenen zu evaluieren.
2. Ziel: Bewertung der Sicherheit der frühen (< 24 h), intravenösen Verabreichung von Paracetamol bei Frühgeborenen, die eine Intensivbehandlung benötigen.
3. Ziel: Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Paracetamol bei Frühgeborenen
4. Ziel: Bewertung der Langzeitwirkungen der frühen (< 24 h), intravenösen Paracetamol-Gabe bei Frühgeborenen, die eine Intensivbehandlung benötigen.

2 Studiengenehmigungen: Der Forschungsplan ist im Forschungstagebuch der Abteilung für Pädiatrie des Universitätsklinikums Oulu (Tagebuchnummer 100-2013) registriert. Für die vorliegende Studie wurden die Genehmigungen der Ethikkommission des Krankenhausbezirks Nordösterbotten und der Verwaltungsbeamten des Universitätskrankenhauses Oulu beantragt und erteilt. Die Studiengenehmigung wurde von Fimea, der finnischen Arzneimittelbehörde, beantragt und erteilt. Die Änderung des Forschungsplans wurde am 30.4.2018 genehmigt. Dieses Projekt wurde dem EudraCT-Netzwerk (European Clinical Trials Database), Eudra CT-Nummer 2013-008142-33, und der internationalen ClinicalTrials.gov zugewiesen Register, Identifikationsnummer NCT01938261.

Von den Eltern aller Studienpatienten wird von den primären Prüfärzten der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung verlangt. Die vorliegende klinische Studie wird nach den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis, GCP (Fimea, act 2/2012, Clinical Drug Trials) durchgeführt. Die wesentlichen Änderungen des Forschungsplans werden Fimea gemäß dem Arzneimittelgesetzgebungsgesetz 87a über die Website der Europäischen Kommission (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/) mitgeteilt.

3 Fallzahl: Die Fallzahlberechnung für die Schmerzmittelstudie wurde nach der ersten Randomisierung überprüft. Gemäß unserer früheren Studie (Härmä et al., 2016) erhielten nicht exponierte Frühgeborene während ihres Aufenthalts auf der neonatologischen Intensivstation ungefähr 5 Dosen Morphin (SD 12). Um Säuglinge ohne Opioide zu behandeln, wurde der klinische Unterschied auf 6 Dosen geschätzt. Daher waren bei 20 % Leistung und 0,05 Alpha-Fehler 126 Säuglinge (63/Gruppe) erforderlich.

4 Studienpatienten und Ausschlusskriterien: In diese Studie werden alle intubierten Frühgeborenen rekrutiert, die vor einem Gestationsalter von weniger als 32 Wochen geboren wurden und auf der Neugeborenen-Intensivstation des Universitätskrankenhauses Oulu behandelt werden. Die Frist für die Rekrutierung und Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments ist das postnatale Alter von 24 Stunden. Studienausschlusskriterien sind schwere strukturelle oder chromosomale Anomalien und andere schwerwiegende klinische Situationen, die die konventionelle Frühphasenbehandlung der kleinen Frühgeborenen wesentlich beeinträchtigen, z. schwere Asphyxie oder anhaltende pulmonale Hypertonie (PPHN).

5 Randomisierung und Verblindung: Mit der Einwilligung nach Aufklärung erhält der Studienpatient eine Studiennummer aus der vor Eintritt in die Studie erstellten Liste. Die Versuchsnummer wird mit einem Umschlag übereinstimmen, auf dem eine Packungsbeilage gezeichnet ist, auf der die Studienmedikationsgruppe des Patienten steht. Placebo, 0,45 %ige Kochsalzlösung, ähnelt Paracetamol, beide sind klare Flüssigkeiten, sodass das Personal nicht weiß, welches Medikament der Patient erhält. Die Studienmedikation wird auf der Station 55 in einem separaten Büro in einem verschlossenen Schrank aufbewahrt und vorbereitet. Das Studienmedikament wird von der Studienkrankenschwester oder einer Pflegekraft, die in keiner Weise an der Behandlung der Studienpatienten teilnimmt, zubereitet.

6 Intervention: Das maskierte Studienmedikament ist 10 mg/ml Paracetamol-Lösung (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo ist eine 0,45-prozentige Kochsalzlösung, die die potenzielle Hypernatriämie oder Hyperglykämie im Frühstadium des potenziellen kleinen Frühgeborenen nicht verstärkt. Beides sind optisch ähnliche, klare Lösungen. Auf die Aufsättigungsdosis von 20 mg/kg folgt eine Erhaltungsdosis von 7,5 mg/kg alle 6 Stunden über vier Tage. Gemäß den früheren Phase-1-Studien gilt diese Dosis als sicher für kleine Frühgeborene. Das Medikament wird als 15-minütige Infusion verabreicht. Es dürfen keine anderen Paracetamol-Präparate gleichzeitig mit dem Studienmedikament verabreicht werden. Nach dem Eingriff sollte die Anwendung von Paracetamol so weit wie möglich eingeschränkt werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten den Beginn einer Paracetamol-Medikation erfordert, sollte nach der letzten Dosis der Studienmedikation mindestens zwei Tage auf Paracetamol verzichtet werden. Die Halbwertszeit von intravenösem Paracetamol bei Neugeborenen beträgt etwa 4,5 Stunden. Es werden keine weiteren Einschränkungen für die Therapie des Patienten festgelegt. Nach der Studienintervention wird der Patient nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes behandelt. Bei Bedarf erhält der Patient die normale Morphindosis von 0,1 mg/kg.

6.1 Überwachung der Schmerzsymptome: Die Schmerzen oder Beschwerden der Patienten werden vor und nach der Verabreichung des Studienmedikaments unter Verwendung des NIAPAS-Scoring gescreent. Gemäß den NIAPAS-Richtlinien weisen Werte >5 auf die Notwendigkeit einer Bewertung zur Schmerzlinderung hin, entweder durch Verwendung nichtmedizinischer Schmerzlinderungsmethoden oder durch Erhöhung der Schmerzmitteldosis. Alle Studienpatienten erhalten während der Studie die notwendigen Schmerzmittel, bei denen es sich um Einzeldosen von Morphin ad 0,1 mg/kg oder eine Morphininfusion handeln würde. Alle während und nach dem Eingriff verabreichten Morphindosen werden erfasst und als kumulative Dosis berechnet.

7 Sicherheit von Paracetamol: Bei Anwendung der Dosierung des Studienmedikaments wurden bisher keine Anzeichen von Leber- oder Nierenversagen beschrieben. Darüber hinaus zeigte in der jüngsten retrospektiven Analyse der Patientenpopulation der Studieneinheit keines der Frühgeborenen, die Paracetamol erhielten, klinische oder Laboranzeichen einer der beiden Komplikationen. Es wurden keine erhöhten Spiegel von Lebertransaminasen, Bilirubin oder Kreatinin festgestellt.

Bei einer Paracetamol-Intoxikation wird das Leberversagen durch einen Paracetamol-Metaboliten verursacht, nicht durch Paracetamol selbst. Die Vergiftungssymptome sind also nicht sofort erkennbar. Die Schädigung des Lebergewebes kann verhindert werden, indem das Paracetamol-Gegenmittel so schnell wie möglich verabreicht wird. Auch der Verdacht auf eine mögliche Vergiftung bei einem ansonsten beschwerdefreien Patienten ist ernst zu nehmen. Diese Situation sollte vorsichtig abgeklärt und ggf. das Antidot energisch eingeleitet werden.

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Paracetamol-Intoxikation gehören:

• Während der ersten 24 Stunden können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit und Schwitzen auftreten.
• 24-48 h nach der Überdosierung können die Anzeichen dafür in den Laboruntersuchungen zu sehen sein: Bilirubin- und Lebertransaminasespiegel steigen an und die Prothrombinzeit verlängert sich (INR-Anstieg; dies kann ohne Leberversagen geschehen, wenn die Synthese von Vitamin K abhängige Gerinnung Faktoren gehemmt). Die Diurese kann aufgrund möglicher Dehydratation (Erbrechen), Nierenversagen und der antidiuretischen Wirkung von Paracetamol vermindert sein.
• 2-5 Tage später entwickelt sich der Leber- und Nierengewebeschaden. Bei Patienten mit Leberversagen wird gewöhnlich eine metabolische Azidose beobachtet.

Eine frühzeitige Acetylcystein-Therapie (< 16 h nach der Überdosierung) kann das Leberversagen hemmen, aber auch bei späterem Beginn kann die Gewebeschädigung eingeschränkt werden. Bei Bedarf wird die Giftinformationszentrale zu den individualisierten Behandlungsanweisungen hinzugezogen. Die anfängliche Behandlung umfasst eine intravenöse Flüssigkeitstherapie, um die Azidose zu korrigieren, und das Ziel für die Diurese wäre > 1,5 ml/kg/h. Die intravenös verabreichte Studienmedikation darf keine schädlichen Auswirkungen auf die Angehörigen der Patienten, das Krankenhauspersonal oder die Umwelt haben.

8 Überwachung, Meldung und Nachsorge möglicher Nebenwirkungen: Alle Studienpatienten werden auf Anzeichen möglicher Nebenwirkungen überwacht, insbesondere auf Anzeichen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung. Während der ersten postnatalen Tage werden Serumbilirubinspiegel und Diurese überwacht. Hatte ein Patient eine länger andauernde oder anderweitig ausgeprägte Gelbsucht, würde der Ultraschall des Abdomens durchgeführt. Jeder Hinweis auf eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung wäre ein Hinweis darauf, die Studienmedikation abzusetzen und die hepatischen Transaminasen und Kreatininkonzentrationen zu messen. Symptomatisches Leber- oder Nierenversagen wird als Notfall definiert, wenn der Verblindungscode geöffnet und die Studie abgebrochen werden könnte.

Alle schädlichen Ereignisse und vermuteten Nebenwirkungen werden einzeln auf einen möglichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament untersucht. Die Assoziationen werden klassifiziert: sicher – wahrscheinlich – unwahrscheinlich – nicht möglich. Die als signifikant eingestuften schädlichen Ereignisse (SUSAR) werden vom verantwortlichen Prüfer aufgelistet. Von den schwerwiegenden und unerwarteten Schadensereignissen werden Tod oder Lebensgefahr innerhalb von sieben Tagen nach Eintritt und die anderen innerhalb von 15 Tagen Fimea gemeldet. Die Liste der schädlichen Ereignisse wird Fimea jedes Jahr zugestellt.

9 Pharmakokinetik: Von diesen Studienpatienten mit arterieller Kanüle wird 48 Stunden nach der Geburt eine einzelne 1-ml-Blutprobe entnommen, um die Paracetamol-Serumkonzentrationen und die biologischen Auswirkungen einer Frühgeburt zu bewerten. Von allen routinemäßigen Blutproben werden alle verbleibenden Tröpfchen für Paracetamol-Konzentrationsmessungen zurückbehalten.

10 Datenerhebung: Die Studiendaten werden mit der Software Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare) erhoben. Alle Daten sind vertraulich. Das gesamte Studienpersonal wird vertraulich eingebunden. Die berechneten Daten werden in der Intranetstation O des Krankenhauses gesammelt. Studienunterlagen werden abgebildet und im Zimmer des verantwortlichen Prüfers aufbewahrt. Die Datenschutzanwaltschaft wurde über das Studienregister informiert. Die Studienergebnisse werden in internationaler, peer-reviewed medizinischer Literatur und in medizinischen Dissertationen veröffentlicht.

11 Qualitätskontrolle: Ein externer Studienmonitor, der die Qualität der angewandten Methoden und die Erfüllung der Rechte der Studienpatienten überwacht, wurde benannt.

12 Langzeitnachsorge: Im ersten Jahr nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden die Patienten alle drei Monate in der Nachsorgeklinik untersucht. Die Patienten werden auf den klinischen Zustand, grundlegende Laborparameter und gegebenenfalls radiologische Untersuchungen untersucht.

13 Statistische Auswertungen: Bei allen Auswertungen gilt das Intention-to-treat-Prinzip. P-Wert < 0,05 wird als signifikant angesehen. Statistische Analysen werden mit der IBM SPSS-Software durchgeführt.