미숙아의 파라세타몰 연구 (PreParaS)

1 가설 및 목적: 현재 연구의 목적은 무작위, 통제, 이중 맹검 시험에서 작은 조산아를 위한 진통제에서 정맥 내 파라세타몰의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다. 진통제 부문의 주요 결과는 모르핀 약물(용량)의 필요성입니다. 2차 결과는 파라세타몰 혈청 농도, 파라세타몰의 부작용(간 기능 장애 가능성), 신생아 및 장기 이환율 및 사망률입니다.

2상 ductus 연구 부문의 주요 결과는 출생 후 5일령에 ductal 구경의 감소였습니다. 이 연구 부문은 마무리되었으며 결과는 2016년에 발표되었습니다(Härkin et al).

가설:

I. 가설. 조기 정맥 파라세타몰은 미숙아의 통증과 불편함을 완화하는 효과적이고 안전한 치료법입니다.

II. 가설. 조산아의 파라세타몰 수치는 연구 용량에 따라 안전 한계에 남아 있습니다.

III. 가설. 초기의 정맥 내 파라세타몰은 미숙아의 장기 이환율을 증가시키지 않습니다.

목표:

1. 목표: 무작위, 통제, 이중 맹검 시험에서 조산아의 통증 치료에서 초기(24시간 미만) 정맥 내 파라세타몰의 효능과 안전성을 평가합니다.
2. 목표: 집중 치료가 필요한 조산아에서 조기(<24시간), 정맥 내 파라세타몰의 안전성을 평가합니다.
3. 목표: 미숙아에서 파라세타몰의 약동학 및 약력학 연구
4. 목표: 집중 치료가 필요한 조산아에서 초기(<24시간), 정맥 내 파라세타몰의 장기 효과를 평가합니다.

2 연구 허가: 연구 계획은 오울루 대학 병원 소아과의 조사 일지(일지 번호 100-2013)에 등록됩니다. 현재 재판을 위해 Northern Ostrobothnia Hospital 지역의 윤리 위원회와 Oulu 대학 병원의 행정 공무원의 허가가 적용되고 부여되었습니다. 연구 허가는 Finnish Medicines Agency인 Fimea로부터 신청 및 승인되었습니다. 2018년 4월 30일에 연구 계획 수정안이 승인되었습니다. 이 프로젝트는 EudraCT 네트워크(European Clinical Trials Database), Eudra CT 번호 2013-008142-33 및 국제 ClinicalTrials.gov에 할당되었습니다. 레지스트리, 식별 번호 NCT01938261.

모든 연구 환자의 부모로부터 연구의 1차 조사자가 서면 동의서를 요청합니다. 현재 임상 시험은 Good Clinical Practice, GCP(Fimea, 2/2012, 임상 약물 시험)의 원칙에 따라 관리됩니다. 유럽위원회 인터넷 사이트(http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/)를 사용하여 의약품법 87a에 따라 연구 계획의 필수 변경 사항을 Fimea에 발표합니다.

3 샘플 크기: 진통제 시험을 위한 샘플 크기 계산은 첫 번째 무작위화 후에 확인되었습니다. 이전 연구(Härmä et al, 2016)에 따르면 노출되지 않은 미숙아는 NICU에 머무는 동안 약 5회 분량의 모르핀(SD 12)을 투여 받았습니다. 오피오이드 없이 영아를 치료하기 위해 임상적 차이는 대략 6회 복용량으로 추정되었습니다. 따라서 20% 검정력과 0.05 알파 오류로 126명의 영아(63/그룹)가 필요했습니다.

4 연구 환자 및 제외 기준: 이 연구는 오울루 대학교 병원의 신생아 집중 치료실에서 관리되는 재태 주령 32주 미만으로 태어난 모든 삽관 미숙아를 모집합니다. 연구 약물의 첫 번째 용량의 모집 및 투여 기한은 생후 24시간입니다. 연구 배제 기준은 중증 구조적 또는 염색체 이상 및 기타 중증 임상 상황으로, 이는 작은 미숙아의 기존 초기 치료, 예를 들어 조산아의 기존 치료에 본질적으로 영향을 미칩니다. 심한 질식 또는 지속성 폐고혈압(PPHN).

5 무작위화 및 눈가림: 정보에 입각한 동의가 제공되면 연구 환자는 연구 시작 전에 작성된 목록에서 시험 번호를 받습니다. 시험 번호는 환자의 연구 약물 그룹이 적힌 전단지가 그려진 봉투와 일치합니다. 위약(0.45% 식염수)은 파라세타몰과 유사하며 둘 다 투명한 액체이므로 직원은 환자가 어떤 약물을 받는지 알 수 없습니다. 연구 약물은 잠긴 캐비닛에 있는 별도의 사무실에 있는 병동 55에서 보관 및 준비됩니다. 연구 약물은 연구 간호사 또는 어떤 식으로든 연구 환자의 치료에 참여하지 않는 간호사에 의해 준비될 것입니다.

6 개입: 가려진 연구 약물은 10mg/ml 파라세타몰 용액(Paracetamol Kabi Pharmacia®)입니다. 위약은 0.45% 식염수로 잠재적인 작은 미숙아의 초기 단계 고나트륨혈증 또는 고혈당증을 강화하지 않습니다. 둘 다 시각적으로 유사하고 명확한 솔루션입니다. 부하 용량 20mg/kg에 이어 4일 동안 6시간마다 유지 용량 7.5mg/kg을 투여합니다. 초기 1상 연구에 따르면 이 용량은 작은 조산아에게 안전한 것으로 간주됩니다. 약물은 15분 주입으로 투여됩니다. 다른 파라세타몰 제제는 연구 약물과 동시에 투여할 수 없습니다. 개입 후, 파라세타몰의 사용은 가능한 한 제한되어야 합니다. 환자의 임상 상태가 파라세타몰 약물의 시작을 요구하는 경우, 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 2일 동안 파라세타몰을 중단해야 합니다. 신생아에서 정맥 내 파라세타몰의 반감기는 약 4.5시간입니다. 환자의 치료에 대한 다른 제한은 설정되지 않습니다. 연구 개입 후 환자는 주치의의 임상적 판단에 따라 치료됩니다. 필요할 때마다 환자에게 0.1mg/kg의 정상 용량의 모르핀을 투여합니다.

6.1 통증 증상 모니터링: 연구 약물 투여 전후에 NIAPAS 점수를 사용하여 환자의 통증 또는 불편함을 스크리닝합니다. NIAPAS 가이드라인에 따르면 값 >5는 비의학적 통증 완화 방법을 사용하거나 진통제 용량을 늘리는 등 통증 완화에 대한 평가가 필요함을 나타냅니다. 모든 연구 환자는 모르핀 광고 0.1 mg/kg 단일 용량 또는 모르핀 주입이 될 연구 기간 동안 필요한 진통제를 받게 됩니다. 중재 도중 및 이후에 제공된 모든 모르핀 용량을 기록하고 누적 용량으로 계산합니다.

7 파라세타몰 안전성: 연구 약물 용량을 사용하여 이전에 간 또는 신부전의 징후가 설명되지 않았습니다. 또한, 연구 단위 환자 집단의 최근 후향적 분석에서, 파라세타몰을 투여받은 조산아 중 어느 누구도 합병증의 임상적 또는 검사실 징후를 나타내지 않았습니다. 간 트랜스아미나제, 빌리루빈 또는 크레아티닌의 증가된 수치는 검출되지 않았습니다.

파라세타몰 중독에서 간부전은 파라세타몰 자체가 아니라 파라세타몰 대사 산물에 의해 발생합니다. 따라서 중독 증상이 즉시 나타나지 않습니다. 파라세타몰 해독제를 가능한 한 빨리 투여하면 간 조직 손상을 예방할 수 있습니다. 다른 증상이 없는 환자에서 가능한 중독에 대한 의심도 심각하게 받아들여야 합니다. 이 상황은 조심스럽게 해명되어야 하며, 필요하다면 해독제가 힘차게 시작되었습니다.

파라세타몰 중독의 징후와 증상은 다음과 같습니다.

• 처음 24시간 동안 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 피로, 발한이 나타날 수 있습니다.
• 과다 복용 24-48시간 후 실험실 검사에서 그 징후를 볼 수 있습니다: 빌리루빈 및 간 트랜스아미나제 수치가 증가하고 프로트롬빈 시간이 길어집니다(INR 증가; 이것은 비타민 K 의존성 응고의 합성이 요인이 억제됨). 가능한 탈수(구토), 신부전 및 파라세타몰의 항이뇨 작용으로 인해 이뇨가 감소될 수 있습니다.
• 2-5일 후, 간 및 신장 조직 손상이 발생합니다. 간부전 환자에서는 대사성 산증이 일반적으로 나타납니다.

조기 아세틸 시스테인 요법(과량 투여 후 16시간 미만)은 간부전을 억제할 수 있지만 나중에 시작하더라도 조직 손상이 제한될 수 있습니다. 필요한 경우 독극물 정보 센터에서 개별 치료 지침에 대해 상담합니다. 초기 치료에는 산증을 교정하기 위한 정맥 수액 요법이 포함되며 이뇨의 목표는 >1.5 ml/kg/h입니다. 정맥 투여된 연구 약물은 환자의 친척, 병원 직원 또는 환경에 유해한 영향을 줄 수 없습니다.

8 가능한 부작용의 모니터링, 보고 및 추적: 모든 연구 환자는 가능한 부작용의 징후, 특히 간 또는 신장 기능 장애의 징후에 대해 모니터링됩니다. 출생 후 첫 날 동안 혈청 빌리루빈 수치와 이뇨를 추적할 것입니다. 환자가 장기간 또는 다른 방식으로 현저한 황달이 있는 경우 복부 초음파를 수행합니다. 간 또는 신장 기능 장애의 모든 증거는 연구 약물을 중단하고 간 트랜스아미나제 및 크레아티닌 농도를 측정하라는 표시가 될 것입니다. 증상이 있는 간 또는 신부전은 눈가림 코드가 열리고 연구가 중단될 수 있는 응급 상황으로 정의됩니다.

모든 유해 사례 및 의심되는 부작용은 연구 약물과의 연관성에 대해 개별적으로 평가됩니다. 연관성은 다음과 같이 분류됩니다. 확실함 - 가능할 것 같음 - 있을 법하지 않음 - 불가능함. 중요하게 분류된 유해 사건(SUSAR)은 담당 조사관이 나열합니다. 심각하고 예상치 못한 유해 사건 중 사망 또는 치명적인 위험은 발생 후 7일 이내에 Fimea에, 나머지는 15일 이내에 발표됩니다. 유해 이벤트 목록은 매년 Fimea에 전달됩니다.

9 약동학: 동맥 캐뉼라가 있는 연구 환자로부터 생후 48시간에 단일 1 ml 혈액 샘플을 수집하여 파라세타몰 혈청 농도 및 미숙아의 생물학적 영향을 평가합니다. 모든 일상적인 혈액 샘플 중에서 나머지 액적은 파라세타몰 농도 측정을 위해 보관됩니다.

10 데이터 수집: Centricity Critical Care Clinisoft 소프트웨어(GE Healthcare)를 사용하여 연구 데이터를 수집합니다. 모든 데이터는 기밀입니다. 모든 연구 인력은 기밀을 유지합니다. 계산된 데이터는 병원의 인트라넷 스테이션 O에 수집됩니다. 연구 논문은 매핑되어 담당 조사관의 방에 보관됩니다. 데이터 보호 옴부즈맨 사무소는 학습 등록에 대한 정보를 받았습니다. 연구 결과는 국제적으로 동료 심사를 거친 의학 문헌과 의학 논문으로 출판될 것입니다.

11 품질 관리: 사용된 방법의 품질과 연구 환자의 권리 이행을 관찰하는 외부 연구 모니터가 지명되었습니다.

12 장기추적: 퇴원 후 1년 동안은 추적클리닉에서 3개월마다 환자를 검사한다. 환자는 임상 상태, 기본 실험실 매개 변수 및 필요한 경우 방사선 연구를 검사합니다.

13 통계 분석: 치료 의도 원칙이 모든 분석에 적용됩니다. P-값 <.05는 유의한 것으로 간주됩니다. 통계 분석은 IBM SPSS 소프트웨어를 사용하여 이루어집니다.