A koraszülöttek paracetamol vizsgálata (PreParaS)

1 Hipotézisek és célok: Jelen tanulmány célja az intravénás paracetamol biztonságosságának és hatékonyságának értékelése kiskoraszülöttek fájdalomcsillapításában egy randomizált, kontrollált, kettős vak vizsgálatban. A fájdalomcsillapító kar elsődleges eredménye a morfium (adagok) szükségessége. A másodlagos kimenetelek a paracetamol szérumkoncentrációi, a paracetamol mellékhatásai (lehetséges májműködési zavar), újszülöttkori és hosszú távú morbiditás, valamint mortalitás.

A 2. fázisú ductus vizsgálati kar elsődleges eredménye a ductus kaliberének csökkenése volt 5 nappal a születés után. Ezt a vizsgálati ágat véglegesítették, és az eredményeket 2016-ban tették közzé (Härkin et al.).

Hipotézisek:

I. Hipotézis. A korai, intravénás paracetamol hatékony és biztonságos terápia a koraszülöttek fájdalmának és kellemetlen érzéseinek enyhítésére.

II. Hipotézis. A koraszülött csecsemők paracetamolszintje a vizsgálati dózisok mellett a biztonsági határokon belül marad.

III. Hipotézis. A korai, intravénás paracetamol nem növeli a hosszú távú morbiditást koraszülötteknél.

Célok:

1. Cél: randomizált, kontrollos, kettős vak vizsgálatban értékelni a korai (<24 h) intravénás paracetamol hatékonyságát és biztonságosságát koraszülöttek fájdalomcsillapításában.
2. Cél: a korai (<24 óra) intravénás paracetamol biztonságosságának értékelése intenzív ellátást igénylő koraszülötteknél.
3. Cél: a paracetamol farmakokinetikájának és farmakodinamikájának tanulmányozása koraszülötteknél
4. Cél: a korai (<24 óra) intravénás paracetamol hosszú távú hatásainak értékelése intenzív ellátást igénylő koraszülötteknél.

2 Tanulmányi engedélyek: A kutatási terv be van jegyezve az Oulu Egyetemi Kórház Gyermekgyógyászati ​​Osztályának vizsgálati naplójába (napló száma 100-2013). A jelen vizsgálathoz az Észak-Ostrobothnia Kórházkerület Etikai Tanácsának és az Oulu Egyetemi Kórház adminisztratív tisztségviselőinek engedélyét kérték és adták meg. A vizsgálati engedélyt a Fimea, a Finn Gyógyszerügynökség kérte és adta ki. A kutatási terv módosítását 2018.4.30-án jóváhagyták. Ez a projekt az EudraCT hálózathoz (Európai Klinikai Vizsgálatok Adatbázis), Eudra CT szám 2013-008142-33 és a nemzetközi ClinicalTrials.gov. anyakönyvi, azonosítószám: NCT01938261.

A vizsgálat elsődleges vizsgálói írásos beleegyezést kérnek minden vizsgálati beteg szüleitől. A jelen klinikai vizsgálatot a Good Clinical Practice, GCP (Fimea, 2/2012. törvény, Klinikai gyógyszervizsgálatok) elvei irányítják. A kutatási terv lényeges változásait a kábítószer-törvény 87a. számú törvénye értelmében az Európai Bizottság internetes oldalán (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/) jelentik be a Fimeának.

3 Mintanagyság: A fájdalomcsillapító vizsgálat mintanagyságának számítását az első randomizálás után ellenőriztük. Korábbi tanulmányunk szerint (Härmä et al, 2016) a nem expozíciónak kitett koraszülöttek körülbelül 5 adag morfiumot (SD 12) kaptak a NICU-ban való tartózkodásuk alatt. Az opioidok nélküli csecsemők kezelésében a klinikai különbséget megközelítőleg 6 adagra becsülték. Ezért 20%-os teljesítménnyel és 0,05 alfa-hibával 126 csecsemőre (63/csoport) volt szükség.

4 A vizsgálatban részt vevő betegek és a kizárási kritériumok: Ez a vizsgálat az Oulu Egyetemi Kórház újszülött intenzív osztályán kezelt összes intubált koraszülöttet bevonja a 32 hetesnél fiatalabb terhességi korba. A vizsgálati gyógyszer első adagjának felvételének és beadásának határideje a szülés utáni életkor 24 óra. A vizsgálatból kizárási kritérium a súlyos szerkezeti vagy kromoszóma-rendellenesség és egyéb súlyos klinikai helyzet, amely alapvetően befolyásolja a kiskoraszülöttek hagyományos korai stádiumú kezelését, pl. súlyos asphyxia vagy tartós pulmonális hipertónia (PPHN).

5 Randomizálás és vakolás: Amint a beleegyezés megtörtént, a vizsgálati páciens megkapja a vizsgálati számot a vizsgálatba való belépés előtt készített listáról. A vizsgálati szám megegyezik egy borítékkal, amelyre a beteg vizsgálati gyógyszercsoportját tartalmazó betegtájékoztatót rajzoltak. A placebo, 0,45%-os sóoldat, hasonló a paracetamolhoz, mindkettő tiszta folyadék, így a személyzet nem tudja, melyik gyógyszert kapja a beteg. A vizsgálati gyógyszert az 55-ös osztályon külön rendelőben, zárt szekrényben tároljuk és készítjük el. A vizsgálati gyógyszert a vizsgálati ápolónő, vagy olyan nővér készíti el, aki semmilyen módon nem vesz részt a vizsgálati betegek kezelésében.

6 Beavatkozás: A maszkolt vizsgálati gyógyszer 10 mg/ml paracetamol oldat (Paracetamol Kabi Pharmacia®). A placebo 0,45%-os sóoldat, amely nem fokozza a lehetséges kiskoraszülöttek korai stádiumú hypernatraemiáját vagy hiperglikémiáját. Mindkettő vizuálisan hasonló, áttekinthető megoldás. A 20 mg/kg telítő adagot 6 óránként 7,5 mg/ttkg fenntartó adag követi négy napon keresztül. A korábbi 1. fázisú vizsgálatok szerint ez a dózis biztonságosnak tekinthető kis koraszülöttek számára. A gyógyszert 15 perces infúzióban adják be. Más paracetamol készítmény nem adható egyidejűleg a vizsgált gyógyszerrel. A beavatkozás után a paracetamol használatát lehetőség szerint korlátozni kell. Ha a beteg klinikai állapota megköveteli a paracetamol-kezelés megkezdését, a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően legalább két napos paracetamol hiányt kell tartani. Az intravénás paracetamol felezési ideje újszülötteknél körülbelül 4,5 óra. A beteg terápiájára vonatkozóan egyéb korlátozások nem vonatkoznak. A vizsgálati beavatkozás után a beteget a kezelőorvos klinikai megítélése szerint kezelik. Ha szükséges, a beteg a normál adag morfiumot, 0,1 mg/kg-ot kap.

6.1 A fájdalomtünetek monitorozása: A betegek fájdalmát vagy kellemetlen érzését NIAPAS pontozással szűrjük a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és után. A NIAPAS irányelvei szerint az 5-nél nagyobb értékek a fájdalomcsillapítás értékelésének szükségességét jelzik, akár nem orvosi fájdalomcsillapító módszerek alkalmazásával, akár a fájdalomcsillapító adag növelésével. Minden vizsgálati beteg megkapja a szükséges fájdalomcsillapítót a vizsgálat során, amely morfium és 0,1 mg/ttkg egyszeri adag, vagy morfin infúzió. A beavatkozás alatt és után adott összes morfiumdózist feljegyezzük és kumulatív dózisként számítjuk ki.

7 A paracetamol biztonságossága: A vizsgált gyógyszer dózisát alkalmazva korábban nem írtak le máj- vagy veseelégtelenség jeleit. Ezen túlmenően, a vizsgálati egység betegpopulációjának legutóbbi retrospektív elemzése során a paracetamolt kapó koraszülöttek egyike sem mutatott klinikai vagy laboratóriumi tünetet egyik szövődményre sem. A máj transzaminázok, bilirubin vagy kreatinin szintjének emelkedését nem észlelték.

Paracetamol-mérgezés esetén a májelégtelenséget a paracetamol metabolitja okozza, nem maga a paracetamol. Így a mérgezés tünetei nem jelentkeznek azonnal. A májszövet károsodása megelőzhető a paracetamol ellenszer mielőbbi beadásával. Egy egyébként tünetmentes betegnél az esetleges mérgezés gyanúját is komolyan kell venni. Ezt a helyzetet óvatosan kell tisztázni, és ha szükséges, erőteljesen meg kell kezdeni az ellenszert.

A paracetamol mérgezés jelei és tünetei a következők:

• Az első 24 órában hányinger, hányás, étvágytalanság, fáradtság és izzadás jelentkezhet.
• 24-48 órával a túladagolás után a laboratóriumi vizsgálatokban is megmutatkozhatnak annak jelei: emelkedik a bilirubin és a máj transzamináz szintje, meghosszabbodik a protrombin idő (növekszik az INR; ez májelégtelenség nélkül is megtörténhet, ha a K-vitamin függő koaguláció szintézise tényezők gátolt). A diurézis csökkenhet az esetleges kiszáradás (hányás), veseelégtelenség és a paracetamol antidiuretikus hatása miatt.
• 2-5 nappal később máj- és veseszövetkárosodás alakul ki. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél általában metabolikus acidózis figyelhető meg.

A korai acetil-cisztein terápia (<16 órával a túladagolás után) gátolhatja a májelégtelenséget, de még későbbi kezdéssel is korlátozhatja a szövetkárosodást. Szükség esetén a Toxikológiai Központtal konzultálnak az egyéni kezelési utasításokról. A kezdeti kezelés intravénás folyadékterápiát foglal magában az acidózis korrigálása érdekében, a diurézis célja pedig >1,5 ml/kg/h. Az intravénásan beadott vizsgálati gyógyszer nem okozhat káros hatást a betegek hozzátartozóira, a kórházi személyzetre vagy a környezetre.

8 A lehetséges mellékhatások monitorozása, jelentése és nyomon követése: Minden vizsgálati beteget monitorozni kell a lehetséges mellékhatások jelei tekintetében, különösen a máj- vagy veseelégtelenség jelei tekintetében. Az első posztnatális napokban a szérum bilirubinszintet és a diurézist követik. Ha a betegnek elhúzódó vagy más módon kifejezett sárgasága volt, hasi ultrahangot kell végezni. Bármilyen máj- vagy veseműködési zavarra utaló jel a vizsgálati gyógyszer visszavonására, valamint a máj transzaminázok és a kreatinin koncentrációjának mérésére utalhat. A tünetekkel járó máj- vagy veseelégtelenséget vészhelyzetként definiálják, amikor a vakító kódot meg lehetett nyitni, és a vizsgálatot meg lehet szakítani.

Minden káros eseményt és feltételezett mellékhatást egyedileg értékelnek a vizsgálati gyógyszerrel való lehetséges összefüggés szempontjából. Az asszociációkat osztályozzák: bizonyos - valószínű - valószínűtlen - nem lehetséges. A jelentősnek (SUSAR) minősített káros eseményeket a felelős vizsgáló sorolja fel. A súlyos és váratlan káros események közül a halálos vagy halálos veszélyt az eseményt követő hét napon belül, a többit 15 napon belül jelentik be a Fimeának. A káros események listáját minden évben eljuttatjuk a Fimeához.

9 Farmakokinetika: Azoktól a vizsgálati betegektől, akiknek artériás kanülük van, egyetlen 1 ml-es vérmintát veszünk a szülés utáni 48 órában a paracetamol szérumkoncentrációjának és a koraszülés biológiai hatásainak értékelésére. Az összes rutin vérmintából a megmaradt cseppeket megtartjuk a paracetamol koncentráció mérésére.

10 Adatgyűjtés: A vizsgálati adatokat a Centricity Critical Care Clinisoft szoftver (GE Healthcare) segítségével gyűjtjük. Minden adat bizalmas. Az összes vizsgálati személyzet titoktartási kötelezettséget vállal. A kiszámított adatokat a kórház O intranet állomására gyűjtik. A tanulmányi dokumentumokat feltérképezik, és a felelős vizsgáló szobájában tárolják. A tanulmányi nyilvántartásról az Adatvédelmi Ombudsman Hivatala tájékoztatást kapott. A tanulmány eredményeit nemzetközi, lektorált orvosi szakirodalomban és orvosi tézisekben publikálják.

11 Minőségellenőrzés: Megnevezésre került egy külső vizsgálati monitor, amely az alkalmazott módszerek minőségét és a vizsgálati betegek jogainak érvényesülését figyeli.

12 Hosszú távú követés: A kórházból való elbocsátást követő első évben a betegeket háromhavonta vizsgálják meg az utánkövető klinikán. Megvizsgálják a betegek klinikai állapotát, alapvető laboratóriumi paramétereit, és szükség esetén radiográfiás vizsgálatokat is végeznek.

13 Statisztikai elemzések: A kezelési szándék elve minden elemzésben érvényesül. A <,05 P-érték szignifikánsnak minősül. A statisztikai elemzések az IBM SPSS szoftverrel készülnek.