De Paracetamol-studie bij te vroeg geboren baby's (PreParaS)

1 Hypothesen en doelstellingen: Het doel van de huidige studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze paracetamol in pijnmedicatie voor kleine premature baby's in een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studie. Het primaire resultaat van de pijnmedicatie-arm is de behoefte aan morfinemedicatie (doses). De secundaire uitkomstmaten zijn paracetamolserumconcentraties, de bijwerkingen van paracetamol (mogelijk leverfunctiestoornis), neonatale en langdurige morbiditeit en mortaliteit.

Het primaire resultaat in de fase 2 ductus studie-arm was afname van het ductale kaliber op 5 dagen postnatale leeftijd. Deze studiearm is afgerond en de resultaten zijn gepubliceerd in 2016 (Härkin et al).

Hypothesen:

I. Hypothese. Vroege, intraveneuze paracetamol is een effectieve en veilige therapie bij het verlichten van pijn en ongemak bij een te vroeg geboren baby.

II. Hypothese. Paracetamolspiegels van een te vroeg geboren baby blijven binnen de veiligheidslimieten met studiedoseringen.

III. Hypothese. Vroege, intraveneuze paracetamol verhoogt de morbiditeit op de lange termijn niet bij te vroeg geboren baby's.

Doelstellingen:

1. Doel: evalueren in een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studie, de werkzaamheid en veiligheid van de vroege (<24 uur), intraveneuze paracetamol bij pijnbehandeling van een premature baby.
2. Doel: de veiligheid evalueren van de vroege (<24 uur), intraveneuze paracetamol bij te vroeg geboren baby's die intensieve zorg nodig hebben.
3. Doel: farmacokinetiek en farmacodynamiek van paracetamol bestuderen bij te vroeg geboren baby's
4. Doel: het evalueren van de langetermijneffecten van de vroege (<24 uur), intraveneuze paracetamol bij te vroeg geboren baby's die intensieve zorg nodig hebben.

2 Studietoestemmingen: Het onderzoeksplan wordt geregistreerd in het onderzoeksdagboek van de afdeling Kindergeneeskunde, Universitair Ziekenhuis Oulu (dagboeknummer 100-2013). Voor de huidige proef zijn de toestemmingen van de ethische raad van het Northern Ostrobothnia Hospital-district en de administratieve ambtenaren van het Oulu University Hospital aangevraagd en verleend. De studietoestemming is aangevraagd en verleend door Fimea, het Finse Geneesmiddelenbureau. De wijziging van het onderzoeksplan werd goedgekeurd op 30.4.2018. Dit project is toegewezen aan het EudraCT-netwerk (European Clinical Trials Database), Eudra CT-nummer 2013-008142-33 en de internationale ClinicalTrials.gov register, identificatienummer NCT01938261.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt door de primaire onderzoekers van het onderzoek gevraagd aan de ouders van alle onderzoekspatiënten. De huidige klinische proef wordt beheerd volgens de principes van Good Clinical Practice, GCP (Fimea, wet 2/2012, Clinical drug trials). De essentiële wijzigingen van het onderzoeksplan worden aan Fimea aangekondigd volgens wet 87a op het gebied van de geneesmiddelenwetgeving, met gebruikmaking van de internetsite van de Europese commissie (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Steekproefomvang: De berekening van de steekproefomvang voor de pijnmedicatieproef is gecontroleerd na de eerste randomisatie. Volgens onze eerdere studie (Härmä et al, 2016) kregen niet-blootgestelde premature baby's ongeveer 5 doses morfine (SD 12) tijdens hun verblijf in de NICU. Om zuigelingen zonder opioïden te behandelen, werd het klinische verschil geschat op 6 doses. Daarom waren met 20% vermogen en 0,05 alfa-fout 126 baby's (63/groep) nodig.

4 Studiepatiënten en uitsluitingscriteria: Deze studie zal alle geïntubeerde premature baby's rekruteren die geboren zijn met een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken en die worden behandeld op de neonatale intensive care-afdeling van het Universitair Ziekenhuis van Oulu. De deadline voor werving en toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is de postnatale leeftijd van 24 uur. De criteria voor uitsluiting van de studie zijn ernstige structurele of chromosomale afwijkingen en andere ernstige klinische situaties, die in wezen van invloed zijn op de conventionele behandeling in een vroeg stadium van kleine premature baby's, b.v. ernstige verstikking of aanhoudende pulmonale hypertensie (PPHN).

5 Randomisatie en blindering: als de geïnformeerde toestemming is gegeven, ontvangt de studiepatiënt een proefnummer uit de lijst die voorafgaand aan de deelname aan de studie is gemaakt. Het proefnummer komt overeen met een envelop waarop een bijsluiter is getekend waarop de studiemedicatiegroep van de patiënt is geschreven. Placebo, 0,45% zoutoplossing, is vergelijkbaar met paracetamol, beide zijn heldere vloeistoffen, dus het personeel zal niet weten welk medicijn de patiënt krijgt. De studiemedicatie wordt bewaard en klaargemaakt op afdeling 55 in een apart kantoor, in een afgesloten kast. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden bereid door de onderzoeksverpleegkundige of door een verpleegster die op geen enkele manier deelneemt aan de behandeling van de onderzoekspatiënten.

6 Interventie: Gemaskeerd studiegeneesmiddel is 10 mg/ml paracetamol-oplossing (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo is een zoutoplossing van 0,45%, die de hypernatriëmie of hyperglykemie van de potentiële kleine premature baby's in een vroeg stadium niet verbetert. Beide zijn visueel vergelijkbare, duidelijke oplossingen. Oplaaddosis, 20 mg/kg, wordt gevolgd door een onderhoudsdosis van 7,5 mg/kg om de 6 uur, gedurende vier dagen. Volgens eerdere fase 1-onderzoeken wordt deze dosis als veilig beschouwd voor kleine premature baby's. Het medicijn wordt toegediend als een infuus van 15 minuten. Er mogen geen andere paracetamolpreparaten gelijktijdig met het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven. Na de ingreep dient het gebruik van paracetamol zoveel mogelijk te worden beperkt. Als de klinische toestand van de patiënt het starten van paracetamol-medicatie vereist, moet er ten minste twee dagen geen paracetamol worden ingenomen na de laatste dosis studiemedicatie. De halfwaardetijd van intraveneuze paracetamol bij pasgeborenen is ongeveer 4,5 uur. Er zijn geen andere beperkingen voor de therapie van de patiënt. Na de studie-interventie wordt de patiënt behandeld volgens het klinische oordeel van de behandelende artsen. Indien nodig krijgt de patiënt de normale dosis morfine, 0,1 mg/kg.

6.1 Monitoring van de pijnsymptomen: De pijn of het ongemak van de patiënten zal worden gescreend met behulp van NIAPAS-scores voor en na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Volgens de NIAPAS-richtlijnen duiden waarden >5 op de noodzaak van evaluatie voor pijnverlichting, ofwel met behulp van niet-medische pijnbestrijdingsmethoden, ofwel door de dosis pijnmedicatie te verhogen. Alle studiepatiënten zullen tijdens de studie de nodige pijnmedicatie krijgen, zoals morfine ad 0,1 mg/kg enkelvoudige doses, of morfine-infusie. Alle morfinedoses die tijdens en na de ingreep worden gegeven, worden geregistreerd en berekend als de cumulatieve dosering.

7 Veiligheid van paracetamol: Bij gebruik van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel zijn er eerder geen tekenen van lever- of nierfalen beschreven. Bovendien vertoonde in de recente retrospectieve analyse onder de patiëntenpopulatie van de onderzoekseenheid geen van de te vroeg geboren baby's die paracetamol kregen enige klinische of laboratoriumsymptomen van een van beide complicaties. Er werden geen verhoogde niveaus van levertransaminasen, bilirubine of creatinine gedetecteerd.

Bij paracetamolintoxicatie wordt het leverfalen veroorzaakt door een paracetamolmetaboliet, niet door paracetamol zelf. De symptomen van intoxicatie zijn dus niet meteen duidelijk. De leverweefselbeschadiging kan worden voorkomen door het antidotum paracetamol zo snel mogelijk toe te dienen. Zelfs een vermoeden van een mogelijke intoxicatie bij een verder symptoomvrije patiënt moet serieus worden genomen. Deze situatie moet voorzichtig worden opgehelderd en, indien nodig, moet het tegengif krachtig worden gestart.

De tekenen en symptomen van paracetamolintoxicatie zijn onder meer:

• Gedurende de eerste 24 uur kunnen misselijkheid, braken, verlies van eetlust, vermoeidheid en transpiratie optreden.
• 24-48 uur na de overdosis kunnen de tekenen ervan worden waargenomen bij laboratoriumonderzoek: bilirubine- en levertransaminasespiegels nemen toe en de protrombinetijd wordt langer (INR neemt toe; dit kan gebeuren zonder leverfalen als de synthese van vitamine K-afhankelijke stolling factoren wordt geremd). Diurese kan verminderd zijn als gevolg van mogelijke uitdroging (braken), nierfalen en de antidiuretische werking van paracetamol.
• 2-5 dagen later ontwikkelt zich lever- en nierweefselschade. Bij patiënten met leverfalen wordt meestal metabole acidose gezien.

Vroegtijdige behandeling met acetylcysteïne (<16 uur na de overdosis) kan leverfalen remmen, maar zelfs als later wordt gestart, kan de weefselbeschadiging beperkt zijn. Indien nodig wordt het Antigifcentrum geraadpleegd over het geïndividualiseerde behandeladvies. De initiële behandeling omvat intraveneuze vloeistoftherapie om de acidose te corrigeren, en het doel voor de diurese zou >1,5 ml/kg/uur zijn. De intraveneus toegediende studiemedicatie mag geen schadelijke gevolgen hebben voor de familie van de patiënt, het ziekenhuispersoneel of het milieu.

8 Monitoring, rapportage en follow-up van de mogelijke bijwerkingen: Alle studiepatiënten zullen worden gecontroleerd op tekenen van mogelijke bijwerkingen, met name tekenen van lever- of nierdisfunctie. Tijdens de eerste postnatale dagen zullen serumbilirubinespiegels en diurese worden gevolgd. Als een patiënt langdurige of anderszins uitgesproken geelzucht had, zou de abdominale echografie worden uitgevoerd. Elk bewijs van lever- of nierdisfunctie zou een indicatie kunnen zijn om de studiemedicatie stop te zetten en de levertransaminasen en creatinineconcentraties te meten. Symptomatisch lever- of nierfalen wordt gedefinieerd als een noodgeval waarbij de blinderingscode kan worden geopend en het onderzoek kan worden stopgezet.

Alle schadelijke voorvallen en vermoedelijke bijwerkingen worden afzonderlijk beoordeeld op mogelijke associatie met het onderzoeksgeneesmiddel. De associaties zijn geclassificeerd: zeker - waarschijnlijk - onwaarschijnlijk - niet mogelijk. De schadelijke gebeurtenissen die als significant zijn geclassificeerd (SUSAR) worden door de verantwoordelijke onderzoeker vermeld. Van de ernstige en onverwachte schadelijke gebeurtenissen wordt overlijden of levensgevaar binnen zeven dagen na het optreden aan Fimea gemeld en de overigen binnen 15 dagen. De lijst met schadelijke gebeurtenissen wordt elk jaar aan Fimea bezorgd.

9 Farmacokinetiek: Van die studiepatiënten met een arteriële canule zal een enkel bloedmonster van 1 ml op 48 uur postnatale leeftijd worden verzameld om de serumconcentraties van paracetamol en de biologische effecten van prematuriteit te evalueren. Van alle routinebloedmonsters worden de resterende druppeltjes bewaard voor metingen van de paracetamolconcentratie.

10 Gegevensverzameling: De onderzoeksgegevens worden verzameld met behulp van de Clinisoft-software van Centricity Critical Care (GE Healthcare). Alle gegevens zijn vertrouwelijk. Al het onderzoekspersoneel is betrokken bij vertrouwelijkheid. De berekende gegevens worden verzameld in het intranetstation O van het ziekenhuis. Studiepapieren worden in kaart gebracht en bewaard in de kamer van de verantwoordelijke onderzoeker. De Ombudsman Gegevensbescherming is geïnformeerd over het studieregister. De onderzoeksresultaten zullen worden gepubliceerd in internationale, collegiaal getoetste medische literatuur en in medische proefschriften.

11 Kwaliteitscontrole: Er is een externe onderzoeksmonitor aangesteld, die de kwaliteit van de gebruikte methoden en de naleving van de rechten van de onderzoekspatiënt observeert.

12 Langdurige follow-up: Het eerste jaar na ontslag uit het ziekenhuis worden de patiënten elke drie maanden onderzocht in de follow-upkliniek. Patiënten zullen de klinische status, basislaboratoriumparameters en, indien nodig, radiografische onderzoeken onderzoeken.

13 Statistische analyses: In alle analyses wordt het intention-to-treat principe toegepast. P-waarde <.05 wordt als significant beschouwd. Statistische analyses worden gemaakt met behulp van de IBM SPSS-software.