早産児のパラセタモール研究 (PreParaS)

1 仮説と目的: 本研究の目的は、無作為化対照二重盲検試験で、小さな早産児の鎮痛薬におけるパラセタモールの静脈内投与の安全性と有効性を評価することです。 鎮痛剤群の主な結果は、モルヒネ投薬 (用量) の必要性です。 副次評価項目は、パラセタモール血清濃度、パラセタモールの副作用 (肝機能障害の可能性)、新生児および長期罹患率、および死亡率です。

第 2 相乳管研究群の主な結果は、生後 5 日齢での乳管口径の減少でした。 この研究部門は最終決定され、結果は 2016 年に公開されました (Härkin et al)。

仮説:

I. 仮説。 初期の静脈内パラセタモールは、早産児の痛みと不快感を軽減する効果的で安全な治療法です。

Ⅱ．仮説。 早産児のパラセタモールレベルは、研究用量で安全限界にとどまっています。

III.仮説。 初期の静脈内パラセタモールは、早産児の長期罹患率を増加させません。

目的:

1. 目的: 無作為対照二重盲検試験で、早産児の疼痛治療における初期 (<24 時間) の静脈内パラセタモールの有効性と安全性を評価すること。
2. 目的: 集中治療を必要とする早産児における初期 (<24 時間) の静脈内パラセタモールの安全性を評価すること。
3. 目的: 早産児におけるパラセタモールの薬物動態と薬力学を研究する
4. 目的: 集中治療を必要とする早産児における初期 (<24 時間) の静脈内パラセタモールの長期効果を評価すること。

2 研究許可：研究計画は、オウル大学病院小児科の調査日誌（日誌番号 100-2013）に登録されています。 現在の試験では、北オストロボスニア病院地区の倫理委員会とオウル大学病院の行政官からの許可が申請され、付与されています。 研究許可は、フィンランドの医薬品庁である Fimea から適用され、付与されています。 2018.4.30 研究計画の修正が承認されました。 このプロジェクトは、EudraCT ネットワーク (欧州臨床試験データベース)、Eudra CT 番号 2013-008142-33、および国際的な ClinicalTrials.gov に割り当てられています。 レジストリ、識別番号 NCT01938261。

書面によるインフォームドコンセントは、すべての研究患者の両親からの研究の主任研究者によって求められます。 現在の臨床試験は、GCP (Fimea, act 2/2012, 臨床薬物試験) の原則に従って管理されています。 研究計画の本質的な変更は、欧州委員会のインターネット サイト (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/) を使用して、医薬品法法 87a に従って Fimea に通知されます。

3 サンプル サイズ: 鎮痛剤試験のサンプル サイズ計算は、最初の無作為化後にチェックされました。 私たちの以前の研究 (Härmä et al, 2016) によると、暴露されていない未熟児は、NICU に滞在中に約 5 回のモルヒネ投与 (SD 12) を受けました。 オピオイドを使用していない乳児を治療するために、臨床差は 6 回の投与に近似されました。 したがって、検出力が 20% でアルファ エラーが 0.05 の場合、126 人の幼児 (63/グループ) が必要でした。

4 研究患者と除外基準: この研究では、オウル大学病院の新生児集中治療室で管理されている在胎週数 32 週未満で生まれたすべての挿管された未熟児を募集します。 治験薬の初回投与の募集および投与の期限は、生後24時間です。 研究の除外基準は、重度の構造異常または染色体異常、およびその他の重篤な臨床状況であり、これは本質的に小さな未熟児の従来の初期段階の治療に影響を与えます。 重度の窒息または持続性肺高血圧症（PPHN）。

5 無作為化および盲検化: インフォームド コンセントが与えられると、研究患者は、研究の登録前に作成されたリストから試行番号を受け取ります。 治験番号は、患者の治験薬グループが書かれたリーフレットが描かれた封筒と一致します。 0.45% の生理食塩水であるプラセボはパラセタモールに似ており、どちらも透明な液体であるため、スタッフは患者がどの薬を服用しているのかわかりません。 治験薬は、病棟 55 の別のオフィスの施錠されたキャビネットに保管され、準備されます。 治験薬は、治験看護師、または治験患者の治療にまったく関与しない看護師によって調製されます。

6 介入: マスクされた治験薬は、10 mg/ml パラセタモール溶液 (Paracetamol Kabi Pharmacia®) です。 プラセボは 0.45% 生理食塩水であり、潜在的な小さな早産児の初期段階の高ナトリウム血症または高血糖を促進しません。 どちらも視覚的に類似した明確なソリューションです。 負荷用量 20 mg/kg に続いて、維持用量 7.5 mg/kg を 6 時間ごとに 4 日間投与します。 初期の第 1 相試験によると、この用量は小さな早産児にとって安全であると考えられています。 薬は15分間の点滴として投与されます。 治験薬と同時に他のパラセタモール製剤を投与することは許可されていません。 介入後は、パラセタモールの使用を可能な限り制限する必要があります。 患者の臨床状態がパラセタモール投薬の開始を必要とする場合、治験薬の最終投与後、パラセタモールを少なくとも 2 日間休薬する必要があります。 新生児における静脈内パラセタモールの半減期は約 4.5 時間です。 患者の治療に関するその他の制限は設定されていません。 研究介入後、患者は主治医の臨床的判断によって治療される。 必要に応じて、患者には通常のモルヒネ 0.1 mg/kg を投与します。

6.1 疼痛症状のモニタリング: 患者の疼痛または不快感は、治験薬投与の前後に NIAPAS スコアリングを使用してスクリーニングされます。 NIAPAS ガイドラインによると、値が 5 を超える場合は、非医療的な鎮痛法を使用するか、鎮痛剤の投与量を増やして、鎮痛の評価が必要であることを示しています。 すべての研究患者は、研究中に必要な鎮痛剤を受け取ります。これは、モルヒネおよび0.1 mg / kgの単回投与、またはモルヒネ注入です。 介入中および介入後に投与されたすべてのモルヒネ投与量が記録され、累積投与量として計算されます。

7 パラセタモールの安全性: 治験薬の投与量を使用して、肝臓または腎不全の兆候は以前に報告されていません。 さらに、研究ユニットの患者集団における最近のレトロスペクティブ分析では、パラセタモールを投与された早産児のいずれも、いずれかの合併症の臨床的または検査的徴候を示しませんでした。 肝トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニンのレベル上昇は検出されませんでした。

パラセタモール中毒では、肝不全はパラセタモール自体ではなく、パラセタモール代謝物によって引き起こされます。 したがって、中毒の症状はすぐにはわかりません。 パラセタモール解毒剤をできるだけ早く投与することで、肝組織の損傷を防ぐことができます。 症状のない患者に中毒の疑いがある場合でも、真剣に受け止めなければなりません。 この状況は慎重に明らかにする必要があり、必要に応じて解毒剤を積極的に開始します。

パラセタモール中毒の徴候と症状は次のとおりです。

• 最初の 24 時間の間に、吐き気、嘔吐、食欲不振、疲労、発汗が現れることがあります。
• 過剰摂取の 24 ～ 48 時間後、臨床検査でその兆候が見られる場合があります。ビリルビンと肝トランスアミナーゼのレベルが上昇し、プロトロンビン時間が長くなります (INR が増加します。因子が抑制されます)。 脱水症状（嘔吐）、腎不全、およびパラセタモールの抗利尿作用により、利尿作用が低下することがあります。
• 2 ～ 5 日後、肝臓と腎臓の組織に損傷が生じます。 肝不全の患者では、通常、代謝性アシドーシスが見られます。

初期のアセチルシステイン療法（過剰摂取後16時間未満）は肝不全を抑制する可能性がありますが、後で開始した場合でも組織の損傷は制限される可能性があります. 必要に応じて、毒物情報センターは、治療のための個別の指示について相談されます。 初期治療には、アシドーシスを是正するための静脈内輸液療法が含まれ、利尿の目標は >1.5 ml/kg/h になります。 静脈内投与された治験薬は、患者の親戚、病院スタッフ、または環境に有害な影響を与えることはありません。

8 起こりうる副作用の監視、報告およびフォローアップ: すべての研究患者は、起こりうる副作用の徴候、特に肝機能障害または腎機能障害の徴候について監視されます。 生後最初の数日間、血清ビリルビン値と利尿を追跡します。 患者の黄疸が長引くか、そうでなければ顕著である場合は、腹部超音波検査が行われます。 肝機能障害または腎機能障害の証拠は、治験薬を中止し、肝トランスアミナーゼおよびクレアチニン濃度を測定する指標となります。 症候性肝不全または腎不全は、盲検コードが開かれ、研究が中止される可能性がある緊急事態として定義されます。

すべての有害事象および疑わしい副作用は、治験薬との関連の可能性について個別に評価されます。 アソシエーションは次のように分類されます。確実 - 可能性が高い - 可能性が低い - 不可能。 重大 (SUSAR) に分類される有害事象は、担当調査官によってリストされています。 重大かつ予想外の有害事象のうち、死亡または致命的な危険は発生後 7 日以内に、その他は 15 日以内に Fimea に通知されます。 有害事象のリストは、毎年 Fimea に配信されます。

9 薬物動態: 動脈カニューレを装着した研究患者から、生後 48 時間で 1 ml の血液サンプルを 1 回採取し、パラセタモールの血清濃度と未熟児の生物学的影響を評価します。 すべてのルーチンの血液サンプルのうち、残りの液滴はパラセタモール濃度測定のために保持されます。

10 データ収集: 研究データは、Centricity Critical Care Clinisoft ソフトウェア (GE Healthcare) を使用して収集されます。 すべてのデータは機密です。 すべての研究担当者は機密保持に関与しています。 計算されたデータは、病院のイントラネット ステーション O に収集されます。研究論文はマッピングされ、責任ある研究者の部屋に保管されます。 データ保護オンブズマンのオフィスは、研究登録について通知を受けています。 研究結果は、国際的な査読済みの医学文献および医学論文に掲載されます。

11 品質管理: 使用された方法の品質と研究患者の権利の履行を監視する外部研究モニターが指名されました。

12 長期フォローアップ: 退院後最初の 1 年間、患者はフォローアップクリニックで 3 か月ごとに検査されます。 患者は、臨床状態、基本的な検査パラメータ、および必要に応じて放射線検査を検査されます。

13 統計分析: すべての分析で治療意図の原則が適用されます。 P 値 <.05 は有意と見なされます。 統計分析は、IBM SPSS ソフトウェアを使用して行われます。