Keskosten parasetamolitutkimus (PreParaS)

1 Hypoteesit ja tavoitteet: Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida suonensisäisen parasetamolin turvallisuutta ja tehoa pienten keskosten kipulääkkeissä satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Kipulääkitysryhmän ensisijainen tulos on morfiinilääkityksen (annosten) tarve. Toissijaisia ​​seurauksia ovat seerumin parasetamolin pitoisuudet, parasetamolin sivuvaikutukset (mahdollinen maksan toimintahäiriö), vastasyntyneiden ja pitkäaikaissairastuvuus sekä kuolleisuus.

Ensisijainen tulos 2. vaiheen ductus-tutkimushaarassa oli tiehyen kaliiperin pieneneminen 5 päivän iässä synnytyksen jälkeen. Tämä tutkimushaara on viimeistelty ja tulokset julkaistiin vuonna 2016 (Härkin ym.).

Hypoteesit:

I. Hypoteesi. Varhainen, suonensisäinen parasetamoli on tehokas ja turvallinen hoito ennenaikaisen lapsen kivun ja epämukavuuden lievitykseen.

II. Hypoteesi. Keskosen parasetamolitasot pysyvät turvallisuusrajoissa tutkimusannoksilla.

III. Hypoteesi. Varhainen, suonensisäinen parasetamoli ei lisää keskosten pitkäaikaissairastuvuutta.

Tavoitteet:

1. Tavoite: arvioida satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa varhaisen (<24 h) suonensisäisen parasetamolin tehoa ja turvallisuutta keskosen kivunhoidossa.
2. Tavoite: arvioida varhaisen (<24 h) suonensisäisen parasetamolin turvallisuutta tehohoitoa tarvitsevilla keskosilla.
3. Tavoite: tutkia parasetamolin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa keskosilla
4. Tavoite: arvioida varhaisen (<24 h) suonensisäisen parasetamolin pitkäaikaisvaikutuksia tehohoitoa tarvitsevilla keskosilla.

2 Opintoluvat: Tutkimussuunnitelma on rekisteröity Oulun yliopistollisen sairaalan lastentautien osaston tutkimuspäiväkirjaan (päiväkirjan numero 100-2013). Tätä oikeudenkäyntiä varten on haettu ja myönnetty luvat Pohjois-Pohjanmaan sairaanhoitopiirin eettiseltä lautakunnalta ja Oulun yliopistollisen sairaalan hallintoviranomaisilta. Tutkimuslupa on haettu ja myönnetty Lääkelaitos Fimealta. Tutkimussuunnitelman muutos hyväksyttiin 30.4.2018. Tämä projekti on osoitettu EudraCT-verkostolle (European Clinical Trials Database), Eudra CT -numero 2013-008142-33 ja kansainväliselle ClinicalTrials.gov rekisteri, tunnistenumero NCT01938261.

Tutkimuksen päätutkijat pyytävät kirjallista suostumusta kaikilta tutkimuspotilaiden vanhemmilta. Tätä kliinistä tutkimusta ohjataan hyvän kliinisen käytännön, GCP:n (Fimea, laki 2/2012, Kliiniset lääketutkimukset) periaatteilla. Tutkimussuunnitelman oleellisista muutoksista tiedotetaan Fimealle huumelain 87a mukaisesti Euroopan komission Internet-sivuilla (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Otoskoko: Kipulääketutkimuksen otoskoon laskenta tarkistettiin ensimmäisen satunnaistamisen jälkeen. Aiemman tutkimuksemme (Härmä et al, 2016) mukaan altistumattomat keskoset saivat noin 5 annosta morfiinia (SD 12) NICU:ssa oleskelunsa aikana. Ilman opioideja olevien imeväisten hoidossa kliininen ero oli noin 6 annosta. Siksi 20 % teholla ja 0,05 alfa-virheellä tarvittiin 126 vauvaa (63/ryhmä).

4 Tutkimuspotilaat ja poissulkemiskriteerit: Tähän tutkimukseen rekrytoidaan kaikki Oulun yliopistollisen sairaalan vastasyntyneiden teho-osastolla hoidettavat alle 32 raskausviikkoa syntyneet intuboidut keskoset. Tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen rekrytoinnin ja antamisen määräaika on 24 tunnin postnataalinen ikä. Tutkimuksen poissulkemiskriteerit ovat vakava rakenteellinen tai kromosomipoikkeavuus ja muu vakava kliininen tilanne, joka olennaisesti vaikuttaa pienten keskosten tavanomaiseen alkuvaiheen hoitoon, esim. vaikea asfyksia tai jatkuva pulmonaalinen hypertensio (PPHN).

5 Satunnaistaminen ja sokkoutus: Kun tietoinen suostumus annetaan, tutkimuspotilas saa tutkimusnumeron luettelosta, joka on tehty ennen tutkimukseen tuloa. Koenumero vastaa kirjekuorta, johon on piirretty esite, johon on kirjoitettu potilaan tutkimuslääkeryhmä. Plasebo, 0,45 % suolaliuos, on samanlainen kuin parasetamoli, molemmat ovat kirkkaita nesteitä, joten henkilökunta ei tiedä mitä lääkettä potilas saa. Tutkimuslääkitys säilytetään ja valmistetaan osastolla 55 erillisessä toimistossa, lukitussa kaapissa. Tutkimuslääkkeen valmistaa tutkimussairaanhoitaja tai sairaanhoitaja, joka ei millään tavalla osallistu tutkimuspotilaiden hoitoon.

6 Interventio: Naamioitu tutkimuslääke on 10 mg/ml parasetamoliliuos (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Plasebo on 0,45 % suolaliuos, joka ei lisää potentiaalista pienten keskosten varhaisvaiheen hypernatremiaa tai hyperglykemiaa. Molemmat ovat visuaalisesti samanlaisia, selkeitä ratkaisuja. Kyllästysannosta, 20 mg/kg, seuraa ylläpitoannos 7,5 mg/kg 6 tunnin välein neljän päivän ajan. Aikaisempien vaiheen 1 tutkimusten mukaan tätä annosta pidetään turvallisena pienille keskosille. Lääke annetaan 15 minuutin infuusiona. Muita parasetamolivalmisteita ei saa antaa samanaikaisesti tutkimuslääkkeen kanssa. Toimenpiteen jälkeen parasetamolin käyttöä tulee rajoittaa niin pitkälle kuin mahdollista. Jos potilaan kliininen tila vaatii parasetamolilääkityksen aloittamista, parasetamolia tulee olla poissa vähintään kaksi päivää viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Suonensisäisen parasetamolin puoliintumisaika vastasyntyneillä on noin 4,5 tuntia. Muita rajoituksia potilaan hoidolle ei ole asetettu. Tutkimustoimenpiteen jälkeen potilasta hoidetaan hoitavan lääkärin kliinisen harkinnan mukaan. Tarvittaessa potilaalle annetaan normaali annos morfiinia, 0,1 mg/kg.

6.1 Kipuoireiden seuranta: Potilaiden kipua tai epämukavuutta seulotaan NIAPAS-pisteytyksen avulla ennen tutkimuslääkkeen antamista ja sen jälkeen. NIAPAS-ohjeiden mukaan arvot >5 viittaavat arvioinnin tarpeeseen kivun lievittämiseksi joko käyttämällä ei-lääketieteellisiä kivunlievitysmenetelmiä tai nostamalla kipulääkeannosta. Kaikki tutkimuspotilaat saavat tutkimuksen aikana tarvittavia kipulääkkeitä, jotka ovat morfiinia ja 0,1 mg/kg kerta-annoksia tai morfiini-infuusiota. Kaikki toimenpiteen aikana ja sen jälkeen annetut morfiiniannokset kirjataan ja lasketaan kumulatiivisena annoksena.

7 Parasetamolin turvallisuus: Tutkimuslääkeannostusta käytettäessä ei ole aiemmin kuvattu merkkejä maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta. Lisäksi äskettäisessä tutkimusyksikön potilaspopulaatiossa tehdyssä retrospektiivisessä analyysissä yksikään parasetamolia saaneista keskosista ei osoittanut kliinisiä tai laboratoriotutkimuksia kummastakaan komplikaatiosta. Maksan transaminaasien, bilirubiinin tai kreatiniinin pitoisuuksia ei havaittu.

Parasetamolimyrkytyksessä maksan vajaatoiminnan aiheuttaa parasetamolin metaboliitti, ei parasetamoli itse. Näin ollen myrkytyksen oireet eivät ole heti ilmeisiä. Maksakudosvaurio voidaan estää antamalla parasetamolivastalääke mahdollisimman pian. Muutoin oireettoman potilaan epäily mahdollisesta myrkytyksestäkin on otettava vakavasti. Tämä tilanne on selvennettävä varovasti, ja tarvittaessa vastalääke aloitetaan voimakkaasti.

Parasetamolimyrkytyksen merkkejä ja oireita ovat:

• Ensimmäisen 24 tunnin aikana voi ilmetä pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, väsymystä ja hikoilua.
• 24-48 h yliannostuksesta sen merkit voivat näkyä laboratoriotutkimuksissa: bilirubiini- ja maksan transaminaasiarvot kohoavat ja protrombiiniaika pitenee (INR kasvaa; tämä voi tapahtua ilman maksan vajaatoimintaa, jos K-vitamiinista riippuvaisen hyytymisen synteesi tekijät on estetty). Diureesi voi heikentyä mahdollisen nestehukan (oksentelun), munuaisten vajaatoiminnan ja parasetamolin antidiureettisen vaikutuksen vuoksi.
• 2-5 päivää myöhemmin kehittyy maksa- ja munuaiskudosvaurioita. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla esiintyy yleensä metabolista asidoosia.

Varhainen asetyylikysteiinihoito (< 16 h yliannoksen jälkeen) voi estää maksan vajaatoimintaa, mutta myöhemminkin aloitettuna kudosvaurio voi olla rajoitettua. Tarvittaessa Myrkytystietokeskuksesta neuvotellaan yksilöllisistä hoito-ohjeista. Alkuhoito sisältää suonensisäisen nestehoidon asidoosin korjaamiseksi, ja diureesin tavoite olisi >1,5 ml/kg/h. Suonensisäisesti annettava tutkimuslääke ei voi aiheuttaa haitallisia vaikutuksia potilaiden omaisille, sairaalan henkilökunnalle tai ympäristölle.

8 Mahdollisten sivuvaikutusten seuranta, raportointi ja seuranta: Kaikkia tutkimuspotilaita seurataan mahdollisten sivuvaikutusten, erityisesti maksan tai munuaisten vajaatoiminnan oireiden varalta. Ensimmäisten postnataalisten päivien aikana seerumin bilirubiinitasoja ja diureesia seurataan. Jos potilaalla oli pitkittynyt tai muuten korostunut keltaisuus, suoritettiin vatsan ultraääni. Kaikki todisteet maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta olisivat osoitus tutkimuslääkityksen lopettamisesta ja maksan transaminaasien ja kreatiniinipitoisuuksien mittaamisesta. Oireinen maksan tai munuaisten vajaatoiminta määritellään hätätilanteeksi, jolloin sokaisukoodi voidaan avata ja tutkimus keskeyttää.

Kaikki haitalliset tapahtumat ja epäillyt sivuvaikutukset arvioidaan yksitellen mahdollisen yhteyden tutkimuslääkkeeseen suhteen. Assosiaatiot luokitellaan: tietty - todennäköinen - epätodennäköinen - ei mahdollinen. Vastuullinen tutkija on luetellut haitalliset tapahtumat, jotka on luokiteltu merkittäviksi (SUSAR). Vakavista ja odottamattomista haitallisista tapahtumista kuolema tai kuolemanvaara ilmoitetaan Fimealle seitsemän päivän kuluessa tapauksesta ja muut 15 päivän kuluessa. Haitallisten tapahtumien luettelo toimitetaan Fimeaan vuosittain.

9 Farmakokinetiikka: Niiltä tutkimuspotilailta, joilla on valtimokanyyli, otetaan yksi 1 ml:n verinäyte 48 tunnin kuluttua synnytyksen iästä, jotta voidaan arvioida parasetamolin seerumipitoisuudet ja keskosuuden biologiset vaikutukset. Kaikista rutiiniverinäytteistä jäljellä olevat pisarat säilytetään parasetamolipitoisuuden mittauksia varten.

10 Tiedonkeruu: Tutkimustiedot kerätään käyttämällä Centricity Critical Care Clinisoft -ohjelmistoa (GE Healthcare). Kaikki tiedot ovat luottamuksellisia. Kaikki tutkimushenkilöstö on mukana luottamuksellisesti. Laskennalliset tiedot kerätään sairaalan intranet-asemalle O. Opintopaperit kartoitetaan ja säilytetään vastuullisen tutkijan huoneessa. Tietosuojavaltuutetun virastolle on tiedotettu opintorekisteristä. Tutkimustulokset julkaistaan ​​kansainvälisessä, vertaisarvioidussa lääketieteellisessä kirjallisuudessa ja lääketieteellisissä opinnäytekirjoissa.

11 Laadunvalvonta: Ulkopuolinen tutkimusmonitori, joka tarkkailee käytettyjen menetelmien laatua ja tutkimuspotilaiden oikeuksien toteutumista, on nimetty.

12 Pitkäaikainen seuranta: Ensimmäisen vuoden sairaalasta kotiutumisen jälkeen potilaat tutkitaan kolmen kuukauden välein seurantaklinikalla. Potilaiden kliininen tila, peruslaboratorioparametrit ja tarvittaessa röntgentutkimukset tutkitaan.

13 Tilastolliset analyysit: Kaikissa analyyseissä sovelletaan aikomus-to-treat -periaatetta. P-arvo <,05 katsotaan merkittäväksi. Tilastolliset analyysit tehdään IBM SPSS -ohjelmistolla.