For tidligt fødte børns paracetamolundersøgelse (PreParaS)

1 Hypoteser og mål: Formålet med nærværende undersøgelse er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​intravenøs paracetamol i smertestillende medicin til små præmature spædbørn i et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindt forsøg. Det primære resultat af den smertestillende arm er behovet for morfinmedicin (doser). De sekundære resultater er serumkoncentrationer af paracetamol, bivirkninger af paracetamol (mulig leverdysfunktion), neonatal og langtidssygelighed samt dødelighed.

Det primære resultat i fase 2 ductus studie-armen var aftagende af ductus kaliber ved 5 dage postnatal alder. Denne undersøgelsesarm er afsluttet, og resultaterne blev offentliggjort i 2016 (Härkin et al.).

Hypoteser:

I. Hypotese. Tidlig, intravenøs paracetamol er effektiv og sikker terapi til lindring af smerte og ubehag hos et præmature barn.

II. Hypotese. Paracetamolniveauer hos et for tidligt født spædbørn forbliver inden for sikkerhedsgrænser med undersøgelsesdoser.

III. Hypotese. Tidligt øger intravenøs paracetamol ikke langtidssygeligheden hos præmature spædbørn.

Mål:

1. Formål: at evaluere i et randomiseret, kontrolleret, dobbelt-blindt forsøg, effektiviteten og sikkerheden af ​​den tidlige (<24 timer), intravenøse paracetamol i smertebehandling af et for tidligt født spædbarn.
2. Formål: at evaluere sikkerheden ved tidlig (<24 timer), intravenøs paracetamol hos præmature spædbørn, der kræver intensiv pleje.
3. Formål: at studere farmakokinetik og farmakodynamik af paracetamol hos for tidligt fødte spædbørn
4. Formål: at evaluere de langsigtede virkninger af tidlig (<24 timer), intravenøs paracetamol hos præmature spædbørn, der kræver intensiv pleje.

2 Studietilladelser: Forskningsplanen er registreret i undersøgelsesdagbogen for pædiatrisk afdeling, Oulu Universitetshospital (dagbog nummer 100-2013). Til nærværende retssag er tilladelserne fra Hospitalsdistriktet Nordøsterbottens Etiske Råd og Oulu Universitetshospitals administrative embedsmænd blevet anvendt og givet. Studietilladelsen er ansøgt og givet fra Fimea, det finske lægemiddelagentur. Ændringen af ​​forskningsplanen blev godkendt den 30.4.2018. Dette projekt er blevet tildelt EudraCT netværk (European Clinical Trials Database), Eudra CT nummer 2013-008142-33 og det internationale ClinicalTrials.gov register, identifikationsnummer NCT01938261.

Skriftligt informeret samtykke anmodes af undersøgelsens primære efterforskere fra alle undersøgelsespatienters forældre. Det nuværende kliniske forsøg styres af principperne for god klinisk praksis, GCP (Fimea, lov 2/2012, kliniske lægemiddelforsøg). De væsentlige ændringer af forskningsplanen meddeles Fimea i overensstemmelse med Drug Legislation Act 87a ved hjælp af Europa-kommissionens websted (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Prøvestørrelse: Prøvestørrelsesberegningen for smertestillende forsøg blev kontrolleret efter den første randomisering. Ifølge vores tidligere undersøgelse (Härmä et al, 2016) modtog ikke-eksponerede præmature spædbørn cirka 5 doser morfin (SD 12) under deres ophold på NICU. For at behandle spædbørn uden opioider blev den kliniske forskel anslået til at være 6 doser. Derfor var der med 20 % kraft og 0,05 alfa-fejl påkrævet 126 spædbørn (63/gruppe).

4 Undersøgelsespatienter og eksklusionskriterier: Denne undersøgelse vil rekruttere alle de intuberede for tidligt fødte spædbørn født mindre end 32 ugers svangerskabsalder, som administreres på Oulu Universitetshospitals intensivafdeling for neonatal. Fristen for rekruttering og administration af den første dosis af forsøgslægemidlet er postnatal alder på 24 timer. Studiets udelukkelseskriterier er alvorlig strukturel eller kromosomal abnormitet og anden alvorlig klinisk situation, som i det væsentlige påvirker de små præmature spædbørns konventionelle tidlige behandling, f.eks. svær asfyksi eller vedvarende pulmonal hypertension (PPHN).

5 Randomisering og blinding: Efterhånden som det informerede samtykke er givet, modtager undersøgelsespatienten et forsøgsnummer fra den liste, der er lavet før undersøgelsens indtræden. Forsøgsnummeret passer til en kuvert, hvor der er trukket en folder med patientens undersøgelsesmedicingruppe skrevet på. Placebo, 0,45 % saltvand, ligner paracetamol, idet begge er klare væsker, så personalet vil forblive uvidende om, hvilket lægemiddel patienten får. Studiemedicinen vil blive opbevaret og klargjort på afdeling 55 i et separat kontor, i et aflåst skab. Studielægemidlet vil blive tilberedt af undersøgelsessygeplejersken eller af en sygeplejerske, der ikke på nogen måde deltager i undersøgelsespatienternes behandling.

6 Intervention: Maskeret undersøgelseslægemiddel er 10 mg/ml paracetamolopløsning (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo er 0,45 % saltvandsopløsning, som ikke forstærker de potentielle små præmature spædbørns tidlige stadium af hypernatriæmi eller hyperglykæmi. Begge er visuelt ens, klare løsninger. Loading dosis, 20 mg/kg, efterfølges af en vedligeholdelsesdosis på 7,5 mg/kg hver 6. time i fire dage. Ifølge de tidligere fase 1 undersøgelser anses denne dosis for at være sikker for små præmature spædbørn. Lægemidlet administreres som en 15-minutters infusion. Ingen andre paracetamolpræparater må gives samtidig med undersøgelseslægemidlet. Efter indgrebet bør brugen af ​​paracetamol begrænses så vidt det er muligt. Hvis patientens kliniske tilstand kræver påbegyndelse af paracetamolmedicin, bør der være mindst to dages fravær af paracetamol efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Halveringstid for intravenøs paracetamol hos nyfødte er omkring 4,5 timer. Der er ikke fastsat andre restriktioner for patientens terapi. Efter undersøgelsesinterventionen behandles patienten efter de behandlende lægers kliniske vurdering. Når det er nødvendigt, vil patienten få den normale dosis morfin, 0,1 mg/kg.

6.1 Monitorering af smertesymptomerne: Patienternes smerte eller ubehag vil blive screenet ved hjælp af NIAPAS-scoring før og efter indgivelsen af ​​studielægemidlet. Ifølge NIAPAS-retningslinjerne angiver værdier >5 behovet for evaluering for smertelindring, enten ved brug af de ikke-medicinske smertelindringsmetoder eller ved at øge dosis af smertestillende medicin. Alle undersøgelsespatienter vil modtage nødvendig smertestillende medicin i løbet af undersøgelsen, som vil være morfin og 0,1 mg/kg enkeltdoser eller morfininfusion. Alle morfindoser givet under og efter interventionen registreres og beregnes som den kumulative dosis.

7 Paracetamolsikkerhed: Ved brug af dosis af undersøgelseslægemidlet er der ikke tidligere beskrevet tegn på lever- eller nyresvigt. Derudover viste ingen af ​​de præmature spædbørn, der fik paracetamol, nogen kliniske eller laboratoriemæssige tegn på nogen af ​​komplikationerne i den nylige retrospektive analyse blandt patientpopulationen i undersøgelsesenheden. Der blev ikke påvist øgede niveauer af levertransaminaser, bilirubin eller kreatinin.

Ved paracetamolforgiftning er leversvigt forårsaget af en paracetamolmetabolit, ikke paracetamol i sig selv. Symptomerne på forgiftning er således ikke umiddelbart tydelige. Levervævsskaden kan forhindres ved at administrere paracetamol-modgiften så hurtigt som muligt. Selv en mistanke om en mulig forgiftning hos en ellers symptomfri patient skal tages alvorligt. Denne situation bør afklares forsigtigt, og om nødvendigt startede modgiften kraftigt.

Tegn og symptomer på paracetamolforgiftning omfatter:

• I løbet af de første 24 timer kan kvalme, opkastning, appetitløshed, træthed og sved vise sig.
• 24-48 timer efter overdoseringen kan tegnene på det ses i laboratorieundersøgelserne: bilirubin og levertransaminaseniveauer stiger, og protrombintiden forlænges (INR stiger; dette kan ske uden leversvigt, hvis syntesen af ​​vitamin K-afhængig koagulation faktorer hæmmes). Diurese kan være formindsket på grund af mulig dehydrering (opkastning), nyresvigt og den antidiuretiske virkning af paracetamol.
• 2-5 dage senere udvikler lever- og nyrevævsskaden. Hos patienter med leversvigt ses sædvanligvis metabolisk acidose.

Tidlig acetylcysteinbehandling (<16 timer efter overdoseringen) kan hæmme leversvigt, men selv når den startes senere, kan vævsskaden være begrænset. Eventuelt konsulteres Giftinformationscentralen om den individualiserede behandlingsvejledning. Den indledende behandling omfatter intravenøs væskebehandling for at korrigere acidosen, og målet for diuresen ville være >1,5 ml/kg/time. Den intravenøst ​​administrerede undersøgelsesmedicin kan ikke forårsage skadelige virkninger for patienternes pårørende, hospitalspersonalet eller miljøet.

8 Monitorering, rapportering og opfølgning af de mulige bivirkninger: Alle undersøgelsespatienter vil blive monitoreret for tegn på mulige bivirkninger, især tegn på lever- eller nyredysfunktion. I løbet af de første postnatale dage vil serumbilirubinniveauer og diurese blive fulgt. Hvis en patient havde langvarig eller på anden måde udtalt gulsot, ville den abdominale ultralyd blive udført. Ethvert tegn på lever- eller nyredysfunktion vil være en indikation for at trække undersøgelsesmedicinen tilbage og måle levertransaminaser og kreatininkoncentrationer. Symptomatisk lever- eller nyresvigt defineres som en nødsituation, hvor blindkoden kunne åbnes og undersøgelsen afbrydes.

Alle skadelige hændelser og formodede bivirkninger vurderes individuelt for mulig forbindelse til undersøgelseslægemidlet. Associationerne er klassificeret: visse - sandsynlige - usandsynlige - ikke mulige. De skadelige hændelser, der er klassificeret som signifikante (SUSAR), er opført af den ansvarlige efterforsker. Af de alvorlige og uventede skadelige hændelser meddeles død eller livsfare til Fimea inden for syv dage efter hændelsen og de øvrige inden for 15 dage. Listen over de skadelige hændelser bliver leveret til Fimea hvert år.

9 Farmakokinetik: Fra disse undersøgelsespatienter med en arteriel kanyle vil der blive indsamlet en enkelt 1 ml blodprøve 48 timer efter fødslen for at evaluere serumkoncentrationer af paracetamol og de biologiske virkninger af præmaturitet. Af alle rutinemæssige blodprøver tilbageholdes eventuelle resterende dråber til paracetamolkoncentrationsmålinger.

10 Dataindsamling: Studiedataene vil blive indsamlet ved hjælp af Centricity Critical Care Clinisoft-software (GE Healthcare). Alle data er fortrolige. Alt studiepersonale er involveret med fortrolighed. De beregnede data opsamles på hospitalets intranetstation O. Studiepapirer kortlægges og opbevares på den ansvarlige investigators værelse. Dataombudsmandens kontor er blevet orienteret om undersøgelsesregistret. Studieresultaterne vil blive publiceret i international, peer-reviewed medicinsk litteratur og i medicinske afhandlinger.

11 Kvalitetskontrol: En ekstern undersøgelsesmonitor, der observerer kvaliteten af ​​de anvendte metoder og opfyldelsen af ​​undersøgelsespatienternes rettigheder, er blevet navngivet.

12 Langtidsopfølgning: Det første år efter udskrivelse fra sygehuset vil patienterne blive undersøgt hver tredje måned på opfølgningsklinikken. Patienterne vil blive undersøgt den kliniske status, grundlæggende laboratorieparametre og om nødvendigt radiografiske undersøgelser.

13 Statistiske analyser: Intention-to-treat princippet anvendes i alle analyser. P-værdi <.05 vil blive betragtet som signifikant. Statistiske analyser vil blive lavet ved hjælp af IBM SPSS-softwaren.