Prematura spädbarns paracetamolstudie (PreParaS)

1 Hypoteser och syften: Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och effekten av intravenös paracetamol i smärtstillande medicin för små för tidigt födda barn i en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie. Det primära resultatet av den smärtstillande armen är behovet av morfinmedicin (doser). De sekundära utfallen är serumkoncentrationer av paracetamol, biverkningar av paracetamol (möjlig leverdysfunktion), neonatal och långvarig sjuklighet samt mortalitet.

Det primära resultatet i fas 2 ductus studie-armen var avtagande av ductus kaliber vid 5 dagar postnatal ålder. Denna studiearm har slutförts och resultaten publicerades 2016 (Härkin et al).

Hypoteser:

I. Hypotes. Tidigt, intravenöst paracetamol är effektiv och säker terapi för att lindra smärta och obehag hos ett för tidigt fött barn.

II. Hypotes. Paracetamolnivåerna hos ett för tidigt fött barn förblir inom säkerhetsgränserna med studiedoser.

III. Hypotes. Tidigt, intravenöst paracetamol ökar inte långtidssjukligheten hos för tidigt födda barn.

Mål:

1. Syfte: att i en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie utvärdera effektiviteten och säkerheten av tidigt (<24 timmar), intravenöst paracetamol vid smärtbehandling av ett prematurt barn.
2. Syfte: att utvärdera säkerheten för tidigt (<24 timmar), intravenöst paracetamol hos för tidigt födda barn som behöver intensivvård.
3. Syfte: att studera farmakokinetik och farmakodynamik för paracetamol hos för tidigt födda barn
4. Syfte: att utvärdera de långsiktiga effekterna av tidigt (<24 timmar), intravenöst paracetamol hos för tidigt födda barn som behöver intensivvård.

2 Studietillstånd: Forskningsplanen är registrerad i undersökningsdagboken vid Barnmedicinska avdelningen, Uleåborgs universitetssjukhus (dagboknummer 100-2013). För den aktuella rättegången har tillstånden från Norra Österbottens sjukvårdsdistrikts etiska nämnd och Uleåborgs universitetssjukhuss administrativa tjänstemän ansökts och beviljats. Studietillståndet har ansökts och beviljats ​​av Fimea, Finlands läkemedelsverk. Ändringen av forskningsplanen godkändes den 30.4.2018. Detta projekt har tilldelats EudraCT-nätverket (European Clinical Trials Database), Eudra CT-nummer 2013-008142-33 och det internationella ClinicalTrials.gov register, identifikationsnummer NCT01938261.

Skriftligt informerat samtycke begärs av studiens primära utredare från alla studiepatienters föräldrar. Den nuvarande kliniska prövningen hanteras av principerna för Good Clinical Practice, GCP (Fimea, lag 2/2012, Clinical drug trials). De väsentliga ändringarna av forskningsplanen tillkännages för Fimea i enlighet med Drug Legislation Act 87a, med hjälp av Europeiska kommissionens webbplats (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Provstorlek: Beräkningen av urvalsstorleken för försöket med smärtstillande läkemedel kontrollerades efter den första randomiseringen. Enligt vår tidigare studie (Härmä et al, 2016) fick icke-exponerade för tidigt födda barn cirka 5 doser morfin (SD 12) under sin vistelse på NICU. För att behandla spädbarn utan opioider uppskattades den kliniska skillnaden till 6 doser. Därför krävdes 126 spädbarn (63/grupp) med 20 % effekt och 0,05 alfafel.

4 Studiepatienter och uteslutningskriterier: Denna studie kommer att rekrytera alla intuberade för tidigt födda barn födda mindre än 32 veckors graviditetsålder som hanteras på Uleåborgs universitetssjukhuss neonatala intensivvårdsavdelning. Tidsfristen för rekrytering och administrering av den första dosen av studieläkemedlet är postnatal ålder på 24 timmar. Studiens uteslutningskriterier är svår strukturell, eller kromosomavvikelse, och annan svår klinisk situation, som väsentligen påverkar de små för tidigt födda barnens konventionella tidiga behandling, t.ex. svår asfyxi eller ihållande pulmonell hypertoni (PPHN).

5 Randomisering och blindning: När det informerade samtycket ges får studiepatienten ett försöksnummer från listan som gjordes innan studien gick in. Provnumret kommer att matcha med ett kuvert där en broschyr med patientens studieläkemedelsgrupp skrivits på. Placebo, 0,45 % koksaltlösning, liknar paracetamol, båda är klara vätskor, så personalen kommer att förbli omedveten om vilket läkemedel patienten får. Studiemedicinen kommer att förvaras och förberedas på avdelning 55 i ett separat kontor, i ett låst skåp. Studieläkemedlet kommer att framställas av studiesköterskan, eller av en sjuksköterska som inte på något sätt deltar i studiepatienternas behandling.

6 Intervention: Maskerat studieläkemedel är 10 mg/ml paracetamollösning (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo är 0,45 % koksaltlösning, vilket inte förstärker de potentiella små för tidigt födda spädbarns hypernatremi eller hyperglykemi i ett tidigt stadium. Båda är visuellt lika, tydliga lösningar. Laddningsdos, 20 mg/kg, följs av en underhållsdos på 7,5 mg/kg var 6:e ​​timme, under fyra dagar. Enligt de tidigare fas 1-studierna anses denna dos vara säker för små för tidigt födda barn. Läkemedlet administreras som en 15-minuters infusion. Inga andra paracetamolpreparat får ges samtidigt med studieläkemedlet. Efter ingreppet bör användningen av paracetamol begränsas så långt det är möjligt. Om patientens kliniska tillstånd kräver att paracetamolmedicinering påbörjas, bör det finnas minst två dagars frånvaro av paracetamol efter den sista dosen av studieläkemedlet. Halveringstid för intravenös paracetamol hos nyfödda är cirka 4,5 timmar. Inga andra restriktioner för patientens terapi är satta. Efter studieinterventionen behandlas patienten av de behandlande läkarnas kliniska bedömning. Vid behov kommer patienten att ges den normala dosen morfin, 0,1 mg/kg.

6.1 Övervakning av smärtsymtomen: Patienternas smärta eller obehag kommer att screenas med NIAPAS-poäng före och efter administreringen av studieläkemedlet. Enligt NIAPAS-riktlinjerna indikerar värden >5 behovet av utvärdering för smärtlindring, antingen med användning av de icke-medicinska smärtlindringsmetoderna, eller ökning av smärtmedicineringsdosen. Alla studiepatienter kommer att få nödvändig smärtstillande medicin under studien, vilket skulle vara morfin och 0,1 mg/kg enstaka doser, eller morfininfusion. Alla morfindoser som ges under och efter interventionen registreras och beräknas som den kumulativa dosen.

7 Paracetamolsäkerhet: Vid användning av studieläkemedlets dosering har inga tecken på lever- eller njursvikt beskrivits tidigare. Dessutom, i den senaste retrospektiva analysen bland patientpopulationen i studieenheten, visade ingen av de prematura spädbarn som fick paracetamol några kliniska eller laboratoriemässiga tecken på någondera komplikationen. Inga förhöjda nivåer av levertransaminaser, bilirubin eller kreatinin upptäcktes.

Vid paracetamolförgiftning orsakas leversvikten av en paracetamolmetabolit, inte paracetamol i sig. Således är symtomen på berusning inte omedelbart uppenbara. Levervävnadsskadan kan förhindras genom att administrera paracetamolmotgiften så snart som möjligt. Även en misstanke om eventuell förgiftning hos en i övrigt symtomfri patient ska tas på allvar. Denna situation bör försiktigt klargöras och, om nödvändigt, startas motgiftet kraftfullt.

Tecken och symtom på paracetamolförgiftning inkluderar:

• Under de första 24 timmarna kan illamående, kräkningar, aptitlöshet, trötthet och svett uppträda.
• 24-48 timmar efter överdoseringen kan tecknen på det ses i laboratorieundersökningarna: bilirubin och levertransaminasnivåer ökar och protrombintiden förlängs (INR ökar; detta kan ske utan leversvikt om syntesen av vitamin K-beroende koagulation faktorer hämmas). Diuresen kan minska på grund av eventuell uttorkning (kräkningar), njursvikt och den antidiuretiska effekten av paracetamol.
• 2-5 dagar senare utvecklas lever- och njurvävnadsskada. Hos patienter med leversvikt ses vanligtvis metabol acidos.

Tidig acetylcysteinbehandling (<16 timmar efter överdosen) kan hämma leversvikten, men även när den påbörjas senare kan vävnadsskadan vara begränsad. Vid behov rådfrågas Giftinformationscentralen om de individuella instruktionerna för behandlingen. Den initiala behandlingen inkluderar intravenös vätskebehandling för att korrigera acidosen, och målet för diuresen skulle vara >1,5 ml/kg/h. Den intravenöst administrerade studiemedicinen kan inte orsaka några skadliga effekter på patienternas anhöriga, sjukhuspersonalen eller miljön.

8 Övervakning, rapportering och uppföljning av möjliga biverkningar: Alla studiepatienter kommer att övervakas för tecken på möjliga biverkningar, särskilt tecken på lever- eller njurfunktionsnedsättning. Under de första postnatala dagarna kommer serumbilirubinnivåer och diures att följas. Om en patient hade långvarig eller på annat sätt uttalad gulsot skulle det abdominala ultraljudet utföras. Alla tecken på lever- eller njurdysfunktion skulle vara en indikation för att dra tillbaka studiemedicinen och att mäta levertransaminaser och kreatininkoncentrationer. Symtomatisk lever- eller njursvikt definieras som en nödsituation när den blindande koden kunde öppnas och studien avbrytas.

Alla skadliga händelser och misstänkta biverkningar utvärderas individuellt för eventuell koppling till studieläkemedlet. Sambanden är klassificerade: säker - trolig - osannolik - inte möjlig. De skadliga händelser som klassificeras som betydande (SUSAR) listas av den ansvariga utredaren. Av de allvarliga och oväntade skadliga händelserna meddelas Fimea om dödsfall eller livsfara inom sju dagar efter incidensen och övriga inom 15 dagar. Listan över de skadliga händelserna levereras till Fimea varje år.

9 Farmakokinetik: Från dessa studiepatienter med en artärkanyl kommer ett enda 1 ml blodprov att samlas in 48 timmar efter födseln för att utvärdera serumkoncentrationer av paracetamol och de biologiska effekterna av prematuritet. Av alla rutinmässiga blodprover behålls eventuella kvarvarande droppar för mätning av paracetamolkoncentration.

10 Datainsamling: Studiedata kommer att samlas in med hjälp av Centricity Critical Care Clinisoft programvara (GE Healthcare). Alla uppgifter är konfidentiella. All studiepersonal är inblandad med sekretess. Den beräknade datan samlas in på sjukhusets intranätstation O. Studiepapper kartläggs och förvaras i ansvarig utredares rum. Dataombudsmannens kansli har informerats om studieregistret. Studieresultaten kommer att publiceras i internationell, peer-reviewed medicinsk litteratur och i medicinska avhandlingar.

11 Kvalitetskontroll: En extern studiemonitor, som observerar kvaliteten på de metoder som används och uppfyllandet av studiepatienternas rättigheter, har utsetts.

12 Långtidsuppföljning: Det första året efter utskrivning från sjukhuset kommer patienterna att undersökas var tredje månad på uppföljningsmottagningen. Patienterna kommer att undersökas klinisk status, grundläggande laboratorieparametrar och vid behov röntgenstudier.

13 Statistiska analyser: Intention-to-treat-principen tillämpas i alla analyser. P-värde <.05 kommer att anses signifikant. Statistiska analyser kommer att göras med hjälp av programvaran IBM SPSS.