Estudio de paracetamol en bebés prematuros (PreParaS)

1 Hipótesis y objetivos: El objetivo del presente estudio es evaluar la seguridad y eficacia del paracetamol intravenoso como analgésico para pequeños prematuros en un ensayo aleatorizado, controlado y doble ciego. El resultado primario del grupo de medicación para el dolor es la necesidad de medicación con morfina (dosis). Los resultados secundarios son las concentraciones séricas de paracetamol, los efectos secundarios del paracetamol (posible disfunción hepática), la morbilidad neonatal y a largo plazo, y la mortalidad.

El resultado primario en el brazo de estudio de ductus de fase 2 fue la disminución del calibre ductal a los 5 días de edad posnatal. Este brazo de estudio se finalizó y los resultados se publicaron en 2016 (Härkin et al).

Hipótesis:

I. Hipótesis. El paracetamol intravenoso temprano es una terapia efectiva y segura para el alivio del dolor y la incomodidad de un bebé prematuro.

II. Hipótesis. Los niveles de paracetamol de un bebé prematuro se mantienen dentro de los límites de seguridad con las dosis del estudio.

tercero Hipótesis. El paracetamol intravenoso temprano no aumenta la morbilidad a largo plazo en los recién nacidos prematuros.

Objetivos:

1. Objetivo: evaluar en un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego, la eficacia y seguridad del paracetamol intravenoso precoz (< 24 h) en el tratamiento del dolor de un recién nacido prematuro.
2. Objetivo: evaluar la seguridad del paracetamol intravenoso temprano (< 24 h) en recién nacidos prematuros que requieren cuidados intensivos.
3. Objetivo: estudiar la farmacocinética y la farmacodinámica del paracetamol en recién nacidos prematuros
4. Objetivo: evaluar los efectos a largo plazo del paracetamol intravenoso temprano (<24 h) en recién nacidos prematuros que requieren cuidados intensivos.

2 Permisos de estudio: El plan de investigación está registrado en el diario de investigación del Departamento de Pediatría del Hospital Universitario de Oulu (número de diario 100-2013). Para el presente ensayo, se solicitaron y otorgaron los permisos de la Junta Ética del distrito del Hospital Northern Ostrobothnia y los funcionarios administrativos del Hospital Universitario de Oulu. El permiso de estudio ha sido solicitado y otorgado por Fimea, la Agencia de Medicamentos de Finlandia. La modificación del plan de investigación fue aprobada el 30.4.2018. Este proyecto ha sido asignado a la red EudraCT (European Clinical Trials Database), Eudra CT número 2013-008142-33, y a la red internacional ClinicalTrials.gov registro, número de identificación NCT01938261.

Los investigadores principales del estudio solicitan el consentimiento informado por escrito a los padres de todos los pacientes del estudio. El presente ensayo clínico se rige por los principios de Buenas Prácticas Clínicas, BPC (Fimea, ley 2/2012, Ensayos clínicos con medicamentos). Los cambios esenciales del plan de investigación se anuncian a Fimea de acuerdo con la Ley de legislación sobre drogas 87a, utilizando el sitio de Internet de la Comisión Europea (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Tamaño de la muestra: el cálculo del tamaño de la muestra para el ensayo de analgésicos se verificó después de la primera aleatorización. Según nuestro estudio anterior (Härmä et al, 2016), los bebés prematuros no expuestos recibieron aproximadamente 5 dosis de morfina (DE 12) durante su estancia en la UCIN. Para tratar a los lactantes sin opioides, la diferencia clínica se aproximó a 6 dosis. Por lo tanto, con una potencia del 20 % y un error alfa de 0,05, se requirieron 126 lactantes (63/grupo).

4 Pacientes del estudio y criterios de exclusión: este estudio reclutará a todos los bebés prematuros intubados nacidos con menos de 32 semanas de edad gestacional manejados en la unidad de cuidados intensivos neonatales del Hospital Universitario de Oulu. La fecha límite para el reclutamiento y la administración de la primera dosis del fármaco del estudio es la edad posnatal de 24 horas. Los criterios de exclusión del estudio son anomalías estructurales o cromosómicas graves y otras situaciones clínicas graves, que afectan esencialmente al tratamiento convencional en etapa temprana de los bebés prematuros pequeños, p. asfixia severa o hipertensión pulmonar persistente (PPHN).

5 Aleatorización y cegamiento: A medida que se otorga el consentimiento informado, el paciente del estudio recibe un número de prueba de la lista realizada antes de ingresar al estudio. El número de ensayo coincidirá con un sobre en el que se ha dibujado un folleto con el grupo de medicación del estudio del paciente escrito en él. El placebo, solución salina al 0,45 %, es similar al paracetamol, siendo ambos líquidos claros, por lo que el personal no sabrá qué medicamento recibe el paciente. El medicamento del estudio se guardará y preparará en la sala 55 en una oficina separada, en un gabinete cerrado con llave. El fármaco del estudio será preparado por el enfermero del estudio o por un enfermero que no participe en el tratamiento de los pacientes del estudio de ninguna manera.

6 Intervención: El fármaco enmascarado del estudio es una solución de paracetamol de 10 mg/ml (Paracetamol Kabi Pharmacia®). El placebo es una solución salina al 0,45 %, que no aumenta la posible hipernatremia o hiperglucemia en etapas tempranas de los bebés prematuros pequeños. Ambas son soluciones transparentes visualmente similares. A la dosis de carga, 20 mg/kg, le sigue una dosis de mantenimiento de 7,5 mg/kg cada 6 horas, durante cuatro días. De acuerdo con los estudios de fase 1 anteriores, esta dosis se considera segura para los bebés prematuros pequeños. El medicamento se administra como una infusión de 15 minutos. No se permite administrar otros preparados de paracetamol simultáneamente con el fármaco del estudio. Tras la intervención, se debe restringir en la medida de lo posible el uso de paracetamol. Si la condición clínica del paciente requiere el inicio de la medicación con paracetamol, debe haber al menos dos días de ausencia de paracetamol después de la última dosis de la medicación del estudio. La vida media del paracetamol intravenoso en recién nacidos es de aproximadamente 4,5 horas. No se establecen otras restricciones en la terapia del paciente. Después de la intervención del estudio, el paciente es tratado por el juicio clínico de los médicos tratantes. Siempre que sea necesario, se administrará al paciente la dosis habitual de morfina, 0,1 mg/kg.

6.1 Seguimiento de los síntomas del dolor: El dolor o la incomodidad de los pacientes se evaluarán mediante la puntuación NIAPAS antes y después de la administración del fármaco del estudio. De acuerdo con las guías NIAPAS, los valores > 5 indican la necesidad de evaluación para el alivio del dolor, ya sea con el uso de métodos no médicos para el alivio del dolor o aumentando la dosis del medicamento para el dolor. Todos los pacientes del estudio recibirán la medicación necesaria para el dolor durante el estudio, que sería morfina en dosis únicas de 0,1 mg/kg o infusión de morfina. Todas las dosis de morfina administradas durante y después de la intervención se registran y calculan como la dosis acumulada.

7 Seguridad del paracetamol: utilizando la dosis del fármaco del estudio, no se han descrito signos de insuficiencia hepática o renal antes. Además, en el análisis retrospectivo reciente entre la población de pacientes de la unidad de estudio, ninguno de los bebés prematuros que recibieron paracetamol mostró signos clínicos o de laboratorio de ninguna complicación. No se detectaron niveles elevados de transaminasas hepáticas, bilirrubina o creatinina.

En la intoxicación por paracetamol, la insuficiencia hepática es causada por un metabolito de paracetamol, no por el propio paracetamol. Por lo tanto, los síntomas de intoxicación no son inmediatamente evidentes. El daño del tejido hepático se puede prevenir administrando el antídoto de paracetamol lo antes posible. Incluso la sospecha de una posible intoxicación en un paciente asintomático debe tomarse en serio. Esta situación debe aclararse con cautela y, si es necesario, el antídoto comenzó enérgicamente.

Los signos y síntomas de la intoxicación por paracetamol incluyen:

• Durante las primeras 24 horas se pueden manifestar náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga y transpiración.
• A las 24-48 h de la sobredosis se pueden observar en los exámenes de laboratorio los signos de la misma: aumentan los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas, y se alarga el tiempo de protrombina (aumenta el INR; esto puede ocurrir sin insuficiencia hepática si la síntesis de vitamina K depende de la coagulación). se inhiben los factores). La diuresis puede estar disminuida debido a la posible deshidratación (vómitos), insuficiencia renal y la acción antidiurética del paracetamol.
• 2-5 días más tarde, se desarrolla el daño del tejido hepático y renal. En los pacientes con insuficiencia hepática suele observarse acidosis metabólica.

El tratamiento temprano con acetilcisteína (<16 h después de la sobredosis) puede inhibir la insuficiencia hepática, pero incluso cuando se inicia más tarde, el daño tisular puede estar restringido. Si es necesario, se consulta al Centro de Información Toxicológica sobre las instrucciones individualizadas para el tratamiento. El tratamiento inicial incluye fluidoterapia endovenosa para corregir la acidosis, y el objetivo de diuresis sería > 1,5 ml/kg/h. El medicamento del estudio administrado por vía intravenosa no puede causar efectos nocivos para los familiares de los pacientes, el personal del hospital o el medio ambiente.

8 Monitoreo, notificación y seguimiento de los posibles efectos secundarios: todos los pacientes del estudio serán monitoreados para detectar signos de posibles efectos secundarios, especialmente los signos de disfunción hepática o renal. Durante los primeros días postnatales, se controlarán los niveles de bilirrubina sérica y la diuresis. Si un paciente tuviera ictericia prolongada o pronunciada, se realizaría la ecografía abdominal. Cualquier evidencia de disfunción hepática o renal sería una indicación para retirar la medicación del estudio y medir las concentraciones de transaminasas hepáticas y creatinina. La insuficiencia hepática o renal sintomática se define como una emergencia cuando se puede abrir el código de cegamiento y suspender el estudio.

Todos los eventos nocivos y los efectos secundarios sospechosos se evalúan individualmente para una posible asociación con el fármaco del estudio. Las asociaciones se clasifican: seguras - probables - improbables - imposibles. Los eventos nocivos clasificados como significativos (SUSAR) son enumerados por el investigador responsable. De los hechos dañosos graves e inesperados, la muerte o el peligro de muerte se comunican a Fimea dentro de los siete días siguientes a la ocurrencia y los demás dentro de los 15 días. La lista de eventos nocivos se entrega a Fimea todos los años.

9 Farmacocinética: De aquellos pacientes del estudio con una cánula arterial, se recolectará una sola muestra de sangre de 1 ml a las 48 horas de edad posnatal para evaluar las concentraciones séricas de paracetamol y los efectos biológicos de la prematuridad. De todas las muestras de sangre de rutina, las gotas restantes se conservan para medir la concentración de paracetamol.

10 Recopilación de datos: Los datos del estudio se recopilarán utilizando el software Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Todos los datos son confidenciales. Todo el personal del estudio está involucrado con confidencialidad. Los datos computados se recopilan en la estación O de la intranet del hospital. Los documentos del estudio se mapean y se guardan en la habitación del investigador responsable. La Oficina del Defensor de la Protección de Datos ha sido informada sobre el registro del estudio. Los resultados del estudio se publicarán en literatura médica internacional revisada por pares y en tesis médicas.

11 Control de calidad: Se ha nombrado un monitor externo del estudio, observando la calidad de los métodos utilizados y el cumplimiento de los derechos de los pacientes del estudio.

12 Seguimiento a largo plazo: durante el primer año después del alta hospitalaria, los pacientes serán examinados cada tres meses en la clínica de seguimiento. A los pacientes se les examinará el estado clínico, parámetros básicos de laboratorio y, si es necesario, estudios radiográficos.

13 Análisis estadísticos: El principio de intención de tratar se aplica en todos los análisis. Se considerará significativo un valor de p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software IBM SPSS.