Badanie nad paracetamolem wcześniaków (PreParaS)

1 Hipotezy i cele: Celem niniejszego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego paracetamolu w leczeniu bólu u małych wcześniaków w randomizowanym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podstawowym wynikiem grupy leków przeciwbólowych jest zapotrzebowanie na morfinę (dawki). Wtórnymi wynikami są stężenia paracetamolu w surowicy, działania niepożądane paracetamolu (możliwe zaburzenia czynności wątroby), zachorowalność noworodków i długoterminowa oraz śmiertelność.

Pierwszorzędowym wynikiem w ramieniu badania fazy 2 przewodu było zmniejszenie średnicy przewodu w 5 dniu życia po urodzeniu. Ta część badania została zakończona, a wyniki opublikowano w 2016 r. (Härkin i in.).

hipotezy:

I. Hipoteza. Wczesne dożylne podanie paracetamolu jest skuteczną i bezpieczną terapią w łagodzeniu bólu i dyskomfortu wcześniaka.

II. Hipoteza. Stężenia paracetamolu u wcześniaków pozostają w granicach bezpieczeństwa przy dawkach badanych.

III. Hipoteza. Wczesne, dożylne podanie paracetamolu nie zwiększa długoterminowej zachorowalności u wcześniaków.

Cele:

1. Cel: ocena w randomizowanym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą skuteczności i bezpieczeństwa wczesnego (<24 h) dożylnego podawania paracetamolu w leczeniu bólu u wcześniaka.
2. Cel: ocena bezpieczeństwa wczesnego (<24 h) dożylnego podania paracetamolu u wcześniaków wymagających intensywnej opieki.
3. Cel: badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki paracetamolu u wcześniaka
4. Cel: ocena odległych skutków wczesnego (<24 h) dożylnego podania paracetamolu u wcześniaków wymagających intensywnej opieki.

2 Pozwolenia na prowadzenie badań: Plan badań jest zarejestrowany w dzienniku badań Oddziału Pediatrii Szpitala Uniwersyteckiego w Oulu (numer dziennika 100-2013). W przypadku niniejszego procesu złożono wnioski i udzielono pozwoleń od Rady Etycznej Okręgu Szpitala Północnej Ostrobotni i urzędników administracyjnych Szpitala Uniwersyteckiego Oulu. Pozwolenie na badanie zostało złożone i przyznane przez Fimea, Fińską Agencję Leków. Zmiana planu badań została zatwierdzona w dniu 30.4.2018 r. Projekt ten został przypisany do sieci EudraCT (European Clinical Trials Database), Eudra CT numer 2013-008142-33 oraz międzynarodowej ClinicalTrials.gov rejestrze, numer identyfikacyjny NCT01938261.

Pisemna świadoma zgoda jest wymagana przez głównych badaczy badania od rodziców wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu. Niniejsze badanie kliniczne prowadzone jest zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej, GCP (Fimea, ustawa 2/2012, Badania kliniczne leków). Zasadnicze zmiany planu badawczego są ogłaszane firmie Fimea zgodnie z ustawą o narkotykach 87a za pośrednictwem strony internetowej Komisji Europejskiej (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Wielkość próby: Obliczenie wielkości próby dla badania leku przeciwbólowego zostało sprawdzone po pierwszej randomizacji. Według naszego poprzedniego badania (Härmä i in., 2016) nieeksponowane wcześniaki otrzymały około 5 dawek morfiny (SD 12) podczas pobytu na OIOM-ie dla noworodków. W celu leczenia niemowląt bez opioidów różnicę kliniczną oszacowano na około 6 dawek. Dlatego przy mocy 20% i błędzie alfa 0,05 potrzebnych było 126 niemowląt (63 na grupę).

4 Badanie pacjentów i kryteria wykluczenia: Do tego badania zostaną włączone wszystkie zaintubowane wcześniaki urodzone przed 32 tygodniem ciąży, leczone na oddziale intensywnej terapii noworodków Szpitala Uniwersyteckiego w Oulu. Ostatecznym terminem rekrutacji i podania pierwszej dawki badanego leku jest wiek postnatalny wynoszący 24 godziny. Kryteria wykluczenia z badania to poważne nieprawidłowości strukturalne lub chromosomalne oraz inne poważne sytuacje kliniczne, które zasadniczo wpływają na konwencjonalne leczenie małych wcześniaków we wczesnym stadium, np. ciężka asfiksja lub przetrwałe nadciśnienie płucne (PPHN).

5 Randomizacja i zaślepienie: Po wyrażeniu świadomej zgody pacjent uczestniczący w badaniu otrzymuje numer badania z listy sporządzonej przed przystąpieniem do badania. Numer badania będzie pasował do koperty, na której narysowano ulotkę z zapisaną grupą badanego leku pacjenta. Placebo, 0,45% roztwór soli fizjologicznej, jest podobne do paracetamolu, oba są klarownymi płynami, więc personel nie będzie wiedział, jaki lek otrzymuje pacjent. Badany lek będzie przechowywany i przygotowywany na oddziale 55 w oddzielnym gabinecie, w zamykanej szafce. Badany lek zostanie przygotowany przez pielęgniarkę badaną lub pielęgniarkę, która w żaden sposób nie uczestniczy w leczeniu pacjentów uczestniczących w badaniu.

6 Interwencja: Zamaskowanym badanym lekiem jest roztwór paracetamolu o stężeniu 10 mg/ml (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Placebo to 0,45% roztwór soli fizjologicznej, który nie nasila potencjalnej hipernatremii lub hiperglikemii u małych wcześniaków we wczesnym stadium. Oba są wizualnie podobnymi, klarownymi rozwiązaniami. Po dawce wysycającej 20 mg/kg następuje dawka podtrzymująca 7,5 mg/kg co 6 godzin przez cztery dni. Według wcześniejszych badań I fazy ta dawka jest uważana za bezpieczną dla małego wcześniaka. Lek podaje się w 15-minutowej infuzji. Żadne inne preparaty paracetamolu nie mogą być podawane jednocześnie z badanym lekiem. Po interwencji należy w miarę możliwości ograniczyć stosowanie paracetamolu. Jeśli stan kliniczny pacjenta wymaga rozpoczęcia leczenia paracetamolem, po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku należy odstawić paracetamol na co najmniej dwa dni. Okres półtrwania paracetamolu podanego dożylnie u noworodków wynosi około 4,5 godziny. Nie stawia się żadnych innych ograniczeń w terapii pacjenta. Po interwencji badawczej pacjent jest leczony na podstawie oceny klinicznej lekarzy prowadzących. W razie potrzeby pacjent otrzyma normalną dawkę morfiny, 0,1 mg/kg.

6.1 Monitorowanie objawów bólowych: Ból lub dyskomfort pacjentów będą oceniane za pomocą punktacji NIAPAS przed i po podaniu badanego leku. Zgodnie z wytycznymi NIAPAS wartości >5 wskazują na konieczność oceny łagodzenia bólu, czy to poprzez zastosowanie niemedycznych metod łagodzenia bólu, czy też poprzez zwiększenie dawki leku przeciwbólowego. Wszyscy badani pacjenci otrzymają podczas badania niezbędne leki przeciwbólowe, którymi będą morfina w dawce pojedynczej 0,1 mg/kg lub wlew morfiny. Wszystkie dawki morfiny podane w trakcie i po interwencji są rejestrowane i obliczane jako dawka skumulowana.

7 Bezpieczeństwo paracetamolu: Podczas stosowania badanej dawki leku nie opisano wcześniej żadnych objawów niewydolności wątroby lub nerek. Ponadto w niedawnej retrospektywnej analizie populacji pacjentów z badanej jednostki żadne z wcześniaków, które otrzymywały paracetamol, nie wykazywało żadnych klinicznych ani laboratoryjnych objawów żadnego z powikłań. Nie stwierdzono podwyższonego poziomu aminotransferaz wątrobowych, bilirubiny ani kreatyniny.

W przypadku zatrucia paracetamolem niewydolność wątroby jest spowodowana metabolitem paracetamolu, a nie samym paracetamolem. Tak więc objawy zatrucia nie są natychmiast widoczne. Uszkodzeniu tkanki wątroby można zapobiec poprzez jak najszybsze podanie antidotum na paracetamol. Nawet podejrzenie możliwego zatrucia u pacjenta bezobjawowego należy traktować poważnie. Tę sytuację należy ostrożnie wyjaśnić, a jeśli to konieczne, energicznie rozpocząć antidotum.

Oznaki i objawy zatrucia paracetamolem obejmują:

• W ciągu pierwszych 24 godzin mogą wystąpić nudności, wymioty, utrata apetytu, zmęczenie i pocenie się.
• 24-48 h po przedawkowaniu w badaniach laboratoryjnych mogą pojawić się objawy przedawkowania: wzrasta poziom bilirubiny i aminotransferaz wątrobowych, wydłuża się czas protrombinowy (podnosi się INR; może to nastąpić bez niewydolności wątroby, jeśli synteza krzepnięcia zależna od witaminy K czynniki są hamowane). Diureza może być zmniejszona z powodu możliwego odwodnienia (wymioty), niewydolności nerek i antydiuretycznego działania paracetamolu.
• Po 2-5 dniach dochodzi do uszkodzenia tkanki wątroby i nerek. U pacjentów z niewydolnością wątroby zwykle obserwuje się kwasicę metaboliczną.

Wczesna terapia acetylocysteiną (<16 godzin po przedawkowaniu) może zahamować niewydolność wątroby, ale nawet rozpoczęta później uszkodzenie tkanek może być ograniczone. W razie potrzeby konsultuje się z Centrum Informacji o Zatruciach w sprawie zindywidualizowanych instrukcji leczenia. Leczenie początkowe obejmuje płynoterapię dożylną w celu wyrównania kwasicy, a docelowa diureza powinna wynosić >1,5 ml/kg/h. Badany lek podany dożylnie nie może powodować żadnych szkodliwych skutków dla krewnych pacjentów, personelu szpitala ani środowiska.

8 Monitorowanie, zgłaszanie i obserwacja możliwych skutków ubocznych: Wszyscy badani pacjenci będą monitorowani pod kątem oznak możliwych działań niepożądanych, zwłaszcza objawów dysfunkcji wątroby lub nerek. W pierwszych dniach po urodzeniu będzie monitorowany poziom bilirubiny w surowicy i diureza. Jeśli pacjent miał przedłużającą się lub w inny sposób wyraźną żółtaczkę, wykonanoby USG jamy brzusznej. Wszelkie objawy dysfunkcji wątroby lub nerek byłyby wskazaniem do wycofania badanego leku i zmierzenia stężeń aminotransferaz wątrobowych i kreatyniny. Objawową niewydolność wątroby lub nerek definiuje się jako nagły przypadek, w którym można było otworzyć zaślepiający kod i przerwać badanie.

Wszystkie szkodliwe zdarzenia i podejrzewane działania niepożądane są indywidualnie oceniane pod kątem możliwego związku z badanym lekiem. Skojarzenia są klasyfikowane: pewne - prawdopodobne - mało prawdopodobne - niemożliwe. Szkodliwe zdarzenia sklasyfikowane jako znaczące (SUSAR) są wymienione przez odpowiedzialnego badacza. O poważnych i nieoczekiwanych zdarzeniach powodujących szkodę, śmierci lub śmiertelnym niebezpieczeństwie powiadamia się Fimea w ciągu siedmiu dni od zdarzenia, a pozostałe w ciągu 15 dni. Lista zdarzeń szkodliwych jest dostarczana do Fimea co roku.

9 Farmakokinetyka: Od badanych pacjentów z kaniulą tętniczą po 48 godzinach po urodzeniu zostanie pobrana pojedyncza próbka krwi o objętości 1 ml w celu oceny stężenia paracetamolu w surowicy i skutków biologicznych wcześniactwa. Ze wszystkich rutynowych próbek krwi wszelkie pozostałe kropelki są zatrzymywane do pomiarów stężenia paracetamolu.

10 Zbieranie danych: Dane z badania zostaną zebrane przy użyciu oprogramowania Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Wszystkie dane są poufne. Cały personel badawczy jest zaangażowany z zachowaniem poufności. Obliczone dane są gromadzone w szpitalnej stacji intranetowej O. Dokumenty badawcze są mapowane i przechowywane w pokoju odpowiedzialnego badacza. Biuro Rzecznika Ochrony Danych Osobowych zostało poinformowane o rejestrze badań. Wyniki badań zostaną opublikowane w międzynarodowej, recenzowanej literaturze medycznej oraz w rozprawach medycznych.

11 Kontrola jakości: Wyznaczono zewnętrznego obserwatora badania, który obserwuje jakość stosowanych metod i przestrzeganie praw pacjentów uczestniczących w badaniu.

12 Obserwacja długoterminowa: Przez pierwszy rok po wypisie ze szpitala pacjenci będą badani co trzy miesiące w poradni kontrolnej. Pacjentom zostanie przebadany stan kliniczny, podstawowe parametry laboratoryjne oraz w razie potrzeby badania radiologiczne.

13 Analizy statystyczne: We wszystkich analizach stosowana jest zasada zamiaru leczenia. Wartość P <0,05 zostanie uznana za istotną. Analizy statystyczne zostaną wykonane z wykorzystaniem oprogramowania IBM SPSS.