Lo studio sul paracetamolo dei neonati prematuri (PreParaS)

1 Ipotesi e obiettivi: Lo scopo del presente studio è valutare la sicurezza e l'efficacia del paracetamolo per via endovenosa in antidolorifici per neonati pretermine piccoli in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco. L'esito principale del braccio antidolorifico è la necessità di farmaci a base di morfina (dosi). Gli esiti secondari sono le concentrazioni sieriche di paracetamolo, gli effetti collaterali del paracetamolo (possibile disfunzione epatica), la morbilità neonatale ea lungo termine e la mortalità.

L'esito primario nel braccio dello studio di fase 2 sul dotto era la diminuzione del calibro duttale a 5 giorni di età postnatale. Questo braccio di studio è stato finalizzato e i risultati sono stati pubblicati nel 2016 (Härkin et al).

Ipotesi:

I. Ipotesi. Il paracetamolo somministrato precocemente per via endovenosa è una terapia efficace e sicura per alleviare il dolore e il disagio di un neonato prematuro.

II. Ipotesi. I livelli di paracetamolo di un neonato pretermine rimangono nei limiti di sicurezza con i dosaggi dello studio.

III. Ipotesi. Il paracetamolo somministrato precocemente per via endovenosa non aumenta la morbilità a lungo termine nei neonati prematuri.

Obiettivi:

1. Obiettivo: valutare in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, l'efficacia e la sicurezza del paracetamolo per via endovenosa precoce (<24 ore) nel trattamento del dolore di un neonato prematuro.
2. Obiettivo: valutare la sicurezza del paracetamolo per via endovenosa precoce (<24 ore) nei neonati prematuri che necessitano di terapia intensiva.
3. Obiettivo: studiare la farmacocinetica e la farmacodinamica del paracetamolo in un neonato prematuro
4. Obiettivo: valutare gli effetti a lungo termine del paracetamolo precoce (<24 ore) per via endovenosa nei neonati pretermine che necessitano di terapia intensiva.

2 Permessi di studio: Il piano di ricerca è registrato nel diario investigativo del Dipartimento di Pediatria, Oulu University Hospital (diario numero 100-2013). Per il presente processo, sono state richieste e concesse le autorizzazioni del Comitato Etico del Distretto dell'Ospedale dell'Ostrobotnia Settentrionale e dei funzionari amministrativi dell'Ospedale Universitario di Oulu. L'autorizzazione allo studio è stata applicata e concessa dalla Fimea, l'Agenzia finlandese per i medicinali. La modifica del piano di ricerca è stata approvata il 30.4.2018. Questo progetto è stato assegnato alla rete EudraCT (European Clinical Trials Database), numero Eudra CT 2013-008142-33, e al sito internazionale ClinicalTrials.gov registro, numero di identificazione NCT01938261.

Il consenso informato scritto è richiesto dai ricercatori primari dello studio da tutti i genitori dei pazienti dello studio. La presente sperimentazione clinica è gestita secondo i principi della Good Clinical Practice, GCP (Fimea, atto 2/2012, Clinical drug trials). Le modifiche sostanziali del piano di ricerca sono comunicate alla Fimea ai sensi del Drug regulation act 87a, utilizzando il sito internet della Commissione Europea (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Dimensione del campione: il calcolo della dimensione del campione per la sperimentazione con antidolorifici è stato verificato dopo la prima randomizzazione. Secondo il nostro studio precedente (Härmä et al, 2016), i neonati prematuri non esposti hanno ricevuto circa 5 dosi di morfina (SD 12) durante la loro permanenza in terapia intensiva neonatale. Per trattare i neonati senza oppioidi, la differenza clinica è stata approssimata a 6 dosi. Pertanto, con una potenza del 20% e un errore alfa di 0,05, erano necessari 126 neonati (63/gruppo).

4 Pazienti dello studio e criteri di esclusione: questo studio recluterà tutti i neonati prematuri intubati nati con meno di 32 settimane di età gestazionale gestiti nell'unità di terapia intensiva neonatale dell'ospedale universitario di Oulu. La scadenza per l'assunzione e la somministrazione della prima dose del farmaco in studio è l'età postnatale di 24 ore. I criteri di esclusione dallo studio sono gravi anomalie strutturali o cromosomiche e altre gravi situazioni cliniche, che influiscono essenzialmente sul trattamento convenzionale della fase iniziale dei piccoli prematuri, ad es. grave asfissia o ipertensione polmonare persistente (PPHN).

5 Randomizzazione e accecamento: quando viene fornito il consenso informato, il paziente dello studio riceve un numero di prova dall'elenco creato prima dell'ingresso nello studio. Il numero della sperimentazione corrisponderà a una busta su cui è stato disegnato un foglio illustrativo con scritto il gruppo di farmaci in studio del paziente. Il placebo, soluzione salina allo 0,45%, è simile al paracetamolo, essendo entrambi liquidi chiari, quindi il personale non saprà quale farmaco riceve il paziente. Il farmaco in studio sarà conservato e preparato presso il reparto 55 in un ufficio separato, in un armadietto chiuso a chiave. Il farmaco dello studio sarà preparato dall'infermiere dello studio o da un infermiere che non partecipa in alcun modo al trattamento dei pazienti dello studio.

6 Intervento: il farmaco in studio mascherato è una soluzione di paracetamolo da 10 mg/ml (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Il placebo è una soluzione salina allo 0,45%, che non migliora l'ipernatriemia o l'iperglicemia in fase iniziale dei potenziali piccoli prematuri. Entrambe sono soluzioni visivamente simili e chiare. La dose di carico, 20 mg/kg, è seguita da una dose di mantenimento di 7,5 mg/kg ogni 6 ore, per quattro giorni. Secondo i precedenti studi di fase 1, questa dose è considerata sicura per i piccoli neonati prematuri. Il farmaco viene somministrato come infusione di 15 minuti. Nessun'altra preparazione di paracetamolo può essere somministrata contemporaneamente al farmaco oggetto dello studio. Dopo l'intervento, l'uso del paracetamolo dovrebbe essere limitato per quanto possibile. Se le condizioni cliniche del paziente richiedono l'inizio del trattamento con paracetamolo, dovrebbero esserci almeno due giorni di assenza di paracetamolo dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'emivita del paracetamolo per via endovenosa nei neonati è di circa 4,5 ore. Non sono previste altre restrizioni sulla terapia del paziente. Dopo l'intervento in studio, il paziente viene trattato secondo il giudizio clinico dei medici curanti. Quando necessario, al paziente verrà somministrata la normale dose di morfina, 0,1 mg/kg.

6.1 Monitoraggio dei sintomi del dolore: il dolore o il disagio dei pazienti saranno sottoposti a screening utilizzando il punteggio NIAPAS prima e dopo la somministrazione del farmaco in studio. Secondo le linee guida NIAPAS, i valori >5 indicano la necessità di una valutazione per alleviare il dolore, sia con l'utilizzo di metodi antidolorifici non medici, sia con l'aumento della dose di farmaci antidolorifici. Tutti i pazienti dello studio riceveranno i farmaci antidolorifici necessari durante lo studio che sarebbero morfina in dosi singole di 0,1 mg/kg o infusione di morfina. Tutte le dosi di morfina somministrate durante e dopo l'intervento vengono registrate e calcolate come dosaggio cumulativo.

7 Sicurezza del paracetamolo: utilizzando il dosaggio del farmaco in studio, non sono stati descritti segni di insufficienza epatica o renale in precedenza. Inoltre, nella recente analisi retrospettiva tra la popolazione di pazienti dell'unità di studio, nessuno dei neonati pretermine che hanno ricevuto paracetamolo ha mostrato segni clinici o di laboratorio di entrambe le complicanze. Non sono stati rilevati livelli aumentati di transaminasi epatiche, bilirubina o creatinina.

Nell'intossicazione da paracetamolo, l'insufficienza epatica è causata da un metabolita del paracetamolo, non dal paracetamolo stesso. Pertanto, i sintomi dell'intossicazione non sono immediatamente evidenti. Il danno al tessuto epatico può essere prevenuto somministrando l'antidoto al paracetamolo il prima possibile. Anche il sospetto di una possibile intossicazione in un paziente altrimenti privo di sintomi deve essere preso sul serio. Questa situazione dovrebbe essere cautamente chiarita e, se necessario, l'antidoto è iniziato con vigore.

I segni e i sintomi dell'intossicazione da paracetamolo includono:

• Durante le prime 24 ore si possono manifestare nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento e sudorazione.
• 24-48 h dopo il sovradosaggio, i segni di esso possono essere visti negli esami di laboratorio: i livelli di bilirubina e transaminasi epatiche aumentano e il tempo di protrombina si allunga (l'INR aumenta; questo può accadere senza insufficienza epatica se la sintesi della coagulazione dipendente dalla vitamina K fattori è inibito). La diuresi può essere ridotta a causa di possibile disidratazione (vomito), insufficienza renale e azione antidiuretica del paracetamolo.
• 2-5 giorni dopo, si sviluppa il danno al fegato e al tessuto renale. Nei pazienti con insufficienza epatica si osserva solitamente acidosi metabolica.

La terapia precoce con acetilcisteina (<16 h dopo il sovradosaggio) può inibire l'insufficienza epatica, ma anche se iniziata più tardi, il danno tissutale può essere limitato. Se necessario, il Centro Antiveleni viene consultato in merito alle istruzioni personalizzate per il trattamento. Il trattamento iniziale comprende la fluidoterapia per via endovenosa per correggere l'acidosi e l'obiettivo per la diuresi sarebbe > 1,5 ml/kg/h. Il farmaco in studio somministrato per via endovenosa non può causare alcun effetto dannoso ai parenti dei pazienti, al personale ospedaliero o all'ambiente.

8 Monitoraggio, segnalazione e follow-up dei possibili effetti collaterali: Tutti i pazienti dello studio saranno monitorati per i segni di possibili effetti collaterali, in particolare i segni di disfunzione epatica o renale. Durante i primi giorni postnatali verranno monitorati i livelli sierici di bilirubina e la diuresi. Se un paziente avesse un ittero prolungato o altrimenti pronunciato, verrebbe eseguita l'ecografia addominale. Qualsiasi evidenza di disfunzione epatica o renale costituirebbe un'indicazione per sospendere il farmaco in studio e per misurare le transaminasi epatiche e le concentrazioni di creatinina. L'insufficienza epatica o renale sintomatica è definita come un'emergenza quando il codice accecante potrebbe essere aperto e lo studio interrotto.

Tutti gli eventi dannosi e gli effetti collaterali sospetti vengono valutati individualmente per la possibile associazione al farmaco in studio. Le associazioni sono classificate: certe - probabili - improbabili - non possibili. Gli eventi dannosi classificati significativi (SUSAR) sono elencati dall'investigatore responsabile. Degli eventi dannosi gravi ed imprevisti, morte o pericolo mortale sono comunicati alla Fimea entro sette giorni dall'accaduto e gli altri entro 15 giorni. L'elenco degli eventi dannosi viene consegnato a Fimea ogni anno.

9 Farmacocinetica: da quei pazienti dello studio con una cannula arteriosa, verrà prelevato un singolo campione di sangue da 1 ml a 48 ore di età postnatale per valutare le concentrazioni sieriche di paracetamolo e gli effetti biologici della prematurità. Di tutti i campioni di sangue di routine, le goccioline rimanenti vengono conservate per le misurazioni della concentrazione di paracetamolo.

10 Raccolta dei dati: i dati dello studio saranno raccolti utilizzando il software Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Tutti i dati sono confidenziali. Tutto il personale dello studio è coinvolto con riservatezza. I dati calcolati vengono raccolti nella stazione intranet dell'ospedale O. I documenti di studio vengono mappati e conservati nella stanza dell'investigatore responsabile. L'Ufficio del garante per la protezione dei dati è stato informato del registro degli studi. I risultati dello studio saranno pubblicati nella letteratura medica internazionale sottoposta a revisione paritaria e nelle tesi mediche.

11 Controllo di qualità: è stato nominato un monitor esterno dello studio, che osserva la qualità dei metodi utilizzati e l'adempimento dei diritti dei pazienti dello studio.

12 Follow-up a lungo termine: per il primo anno dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti saranno esaminati ogni tre mesi presso la clinica di follow-up. I pazienti saranno esaminati lo stato clinico, i parametri di laboratorio di base e, se necessario, gli studi radiografici.

13 Analisi statistiche: il principio dell'intenzione di trattare viene applicato in tutte le analisi. Il valore P <.05 sarà considerato significativo. Le analisi statistiche verranno effettuate utilizzando il software IBM SPSS.