Исследование парацетамола у недоношенных детей (PreParaS)

1 Гипотезы и цели. Целью настоящего исследования является оценка безопасности и эффективности внутривенного введения парацетамола в качестве болеутоляющего средства для маловесных недоношенных детей в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании. Первичным исходом группы обезболивающих является потребность в морфиновых препаратах (дозах). Вторичными исходами являются концентрация парацетамола в сыворотке крови, побочные эффекты парацетамола (возможная дисфункция печени), неонатальная и долгосрочная заболеваемость и смертность.

Первичным результатом в группе исследования протока фазы 2 было уменьшение диаметра протока на 5-й день после рождения. Эта группа исследования была завершена, и результаты были опубликованы в 2016 году (Härkin et al).

Гипотезы:

I. Гипотеза. Раннее внутривенное введение парацетамола является эффективной и безопасной терапией для облегчения боли и дискомфорта у недоношенных детей.

II. Гипотеза. Уровни парацетамола у недоношенных детей остаются в пределах безопасности при использовании исследуемых доз.

III. Гипотеза. Раннее внутривенное введение парацетамола не увеличивает долгосрочную заболеваемость недоношенных детей.

Цели:

1. Цель: оценить в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании эффективность и безопасность раннего (<24 ч) внутривенного введения парацетамола при лечении боли у недоношенных детей.
2. Цель: оценить безопасность раннего (<24 ч) внутривенного введения парацетамола у недоношенных детей, нуждающихся в интенсивной терапии.
3. Цель: изучить фармакокинетику и фармакодинамику парацетамола у недоношенных детей.
4. Цель: оценить долгосрочные эффекты раннего (<24 ч) внутривенного введения парацетамола у недоношенных детей, нуждающихся в интенсивной терапии.

2 Разрешение на исследование: План исследования зарегистрирован в исследовательском дневнике отделения педиатрии университетской больницы Оулу (номер дневника 100-2013). Для настоящего испытания были применены и предоставлены разрешения Совета по этике больницы Северной Остроботнии и административных должностных лиц больницы Университета Оулу. Разрешение на исследование было получено от Fimea, Финского агентства по лекарственным средствам. Изменение плана исследования утверждено 30.04.2018. Этот проект был присвоен сети EudraCT (Европейская база данных клинических испытаний), номер Eudra CT 2013-008142-33 и международному сайту ClinicalTrials.gov. реестр, идентификационный номер NCT01938261.

Основные исследователи исследования запрашивают письменное информированное согласие у родителей всех исследуемых пациентов. Настоящее клиническое исследование проводится в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики, GCP (Fimea, акт 2/2012, Клинические испытания лекарственных средств). Существенные изменения плана исследования сообщаются Fimea в соответствии с Законом о наркотиках 87a, используя интернет-сайт Европейской комиссии (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/).

3 Размер выборки. Расчет размера выборки для испытания обезболивающих был проверен после первой рандомизации. Согласно нашему предыдущему исследованию (Härmä et al, 2016), недоношенные дети, не подвергшиеся воздействию, получили примерно 5 доз морфина (SD 12) во время пребывания в отделении интенсивной терапии. Для лечения младенцев без опиоидов клиническая разница была приблизительно равна 6 дозам. Следовательно, при мощности 20% и альфа-ошибке 0,05 потребовалось 126 младенцев (63 на группу).

4 Пациенты исследования и критерии исключения: В этом исследовании будут участвовать все интубированные недоношенные дети, рожденные менее 32 недель гестационного возраста, находящиеся на лечении в отделении интенсивной терапии новорожденных Университетской больницы Оулу. Крайним сроком набора и введения первой дозы исследуемого препарата является постнатальный возраст 24 часа. Критериями исключения из исследования являются тяжелая структурная или хромосомная аномалия и другая тяжелая клиническая ситуация, которая существенно влияет на традиционное лечение маловесных недоношенных детей на ранних стадиях, например тяжелая асфиксия или стойкая легочная гипертензия (ПЛГН).

5 Рандомизация и ослепление: после получения информированного согласия пациент, изучающий исследование, получает номер испытания из списка, составленного до включения в исследование. Номер испытания будет совпадать с конвертом, на котором нарисована листовка с указанием группы исследуемого препарата пациента. Плацебо, 0,45% физиологический раствор, аналогичен парацетамолу, оба являются прозрачными жидкостями, поэтому персонал не будет знать, какое лекарство получает пациент. Исследуемый препарат будет храниться и готовиться в 55-й палате в отдельном кабинете, в запирающемся шкафу. Исследуемый препарат будет приготовлен медсестрой-исследователем или медсестрой, которая никоим образом не участвует в лечении пациентов-исследователей.

6 Вмешательство: Замаскированный исследуемый препарат представляет собой раствор парацетамола 10 мг/мл (Paracetamol Kabi Pharmacia®). Плацебо представляет собой 0,45% солевой раствор, который не усиливает гипернатриемию или гипергликемию на ранних стадиях у потенциальных маловесных недоношенных детей. Оба визуально похожи, четкие решения. За ударной дозой 20 мг/кг следует поддерживающая доза 7,5 мг/кг каждые 6 часов в течение четырех дней. Согласно более ранним исследованиям фазы 1, эта доза считается безопасной для маловесных недоношенных детей. Препарат вводят в виде 15-минутной инфузии. Одновременно с исследуемым препаратом не допускается применение других препаратов парацетамола. После вмешательства использование парацетамола должно быть ограничено, насколько это возможно. Если клиническое состояние пациента требует начала приема парацетамола, после приема последней дозы исследуемого препарата должно быть не менее двух дней без парацетамола. Период полувыведения внутривенного парацетамола у новорожденных составляет около 4,5 часов. Других ограничений на терапию пациента не установлено. После исследуемого вмешательства пациент лечится по клиническому заключению лечащего врача. При необходимости пациенту будет даваться обычная доза морфина, 0,1 мг/кг.

6.1 Мониторинг болевых симптомов. Боль или дискомфорт у пациентов будут проверять с помощью шкалы NIAPAS до и после введения исследуемого препарата. Согласно рекомендациям NIAPAS, значения >5 указывают на необходимость оценки обезболивания либо с использованием немедикаментозных методов обезболивания, либо с увеличением дозы обезболивающего. Все пациенты, участвующие в исследовании, будут получать необходимые обезболивающие препараты во время исследования, такие как морфин в дозе 0,1 мг/кг однократно или инфузия морфина. Все дозы морфина, введенные во время и после вмешательства, регистрируются и рассчитываются как кумулятивная доза.

7 Безопасность парацетамола. При использовании исследуемой дозы препарата признаки печеночной или почечной недостаточности ранее не описывались. Кроме того, в недавнем ретроспективном анализе популяции пациентов исследуемой единицы ни у одного из недоношенных детей, получавших парацетамол, не было выявлено каких-либо клинических или лабораторных признаков какого-либо осложнения. Повышения уровня печеночных трансаминаз, билирубина или креатинина не выявлено.

При интоксикации парацетамолом печеночная недостаточность вызывается метаболитом парацетамола, а не самим парацетамолом. Таким образом, симптомы интоксикации проявляются не сразу. Повреждение ткани печени можно предотвратить введением антидота парацетамола как можно раньше. Даже подозрение на возможную интоксикацию у пациента без симптомов следует воспринимать всерьез. Эта ситуация должна быть осторожно выяснена, а при необходимости энергично начинать противоядие.

Признаки и симптомы интоксикации парацетамолом включают:

• В течение первых 24 часов могут проявляться тошнота, рвота, потеря аппетита, утомляемость, потливость.
• Через 24-48 ч после передозировки при лабораторных исследованиях можно обнаружить ее признаки: повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз, удлинение протромбинового времени (увеличение МНО; это может происходить без печеночной недостаточности, если синтез витамина К зависит от коагуляции). факторы ингибируются). Диурез может быть снижен из-за возможного обезвоживания (рвоты), почечной недостаточности и антидиуретического действия парацетамола.
• Через 2-5 дней развивается поражение печени и почечной ткани. У больных с печеночной недостаточностью обычно наблюдается метаболический ацидоз.

Ранняя терапия ацетилцистеином (<16 ч после передозировки) может подавлять печеночную недостаточность, но даже при более позднем начале повреждение тканей может быть ограничено. При необходимости в Информационном центре по отравлениям консультируются по поводу индивидуальных инструкций по лечению. Первоначальное лечение включает внутривенную инфузионную терапию для коррекции ацидоза, а целевой диурез должен составлять >1,5 мл/кг/ч. Вводимое внутривенно исследуемое лекарство не может оказывать вредного воздействия на родственников пациентов, персонал больницы или окружающую среду.

8 Мониторинг, отчетность и последующее наблюдение за возможными побочными эффектами. Все исследуемые пациенты будут контролироваться на наличие признаков возможных побочных эффектов, особенно признаков печеночной или почечной дисфункции. В течение первых послеродовых дней будут следить за уровнем билирубина в сыворотке крови и диурезом. Если у пациента была затяжная или иным образом выраженная желтуха, выполняли УЗИ брюшной полости. Любые признаки печеночной или почечной дисфункции будут показанием к отмене исследуемого препарата и измерению печеночных трансаминаз и концентрации креатинина. Симптоматическая печеночная или почечная недостаточность определяется как экстренная ситуация, при которой можно было бы открыть слепой код и исследование было прекращено.

Все вредные явления и предполагаемые побочные эффекты оцениваются индивидуально на предмет возможной связи с исследуемым препаратом. Ассоциации классифицируются: определенные - вероятные - маловероятные - невозможные. Вредные события, которые классифицируются как значимые (SUSAR), перечислены ответственным исследователем. О серьезных и неожиданных вредных событиях о смерти или смертельной опасности сообщает Fimea в течение семи дней после происшествия, а о других – в течение 15 дней. Список вредных событий доставляется в Fimea каждый год.

9 Фармакокинетика. У пациентов с артериальной канюлей в исследовании будет взят один образец крови объемом 1 мл через 48 часов после рождения для оценки концентрации парацетамола в сыворотке крови и биологических последствий недоношенности. Из всех рутинных образцов крови любые оставшиеся капли сохраняются для измерения концентрации парацетамола.

10 Сбор данных. Данные исследования будут собираться с использованием программного обеспечения Centricity Critical Care Clinisoft (GE Healthcare). Все данные конфиденциальны. Весь исследовательский персонал соблюдает конфиденциальность. Вычисленные данные собираются в интранет-станции больницы O. Исследовательские документы наносятся на карту и хранятся в комнате ответственного исследователя. Офис омбудсмена по защите данных проинформирован о реестре исследований. Результаты исследования будут опубликованы в международной рецензируемой медицинской литературе и в медицинских диссертациях.

11 Контроль качества: Назначен внешний наблюдатель за исследованием, наблюдающий за качеством используемых методов и соблюдением прав пациентов исследования.

12 Длительное наблюдение: В течение первого года после выписки из стационара пациенты будут обследоваться каждые три месяца в диспансере наблюдения. У пациентов будет обследован клинический статус, основные лабораторные показатели, а при необходимости рентгенографические исследования.

13 Статистический анализ: принцип намерения лечить применяется во всех анализах. P-значение <0,05 будет считаться значимым. Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения IBM SPSS.