达拉非尼和拉帕替尼治疗无法通过手术切除的难治性甲状腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗措施不存在或不再有效
• 患者必须患有可测量的和经组织学或细胞学证实的甲状腺癌，并具有 BRAF V600E 或 V600K（c. 1799 T 至 A 和 c.1799_1800TG>AA) 被认为无法通过手术治愈的突变；确认将在 Memorial Sloan Kettering (MSK) 进行；只有具有 BRAFV600E 或 BRAFV600K 突变的肿瘤才有资格进行临床研究； BRAF 状态将在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室进行评估； BRAF 状态也可以通过任何食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试（例如 Cobas 4800 BRAF V600 突变测试）进行测试

• 根据以下任何标准，该肿瘤被认为是放射性碘难治性的：

  • 放射性碘的终生总剂量 > 600 mCi
  • 根据放射性碘扫描记录，所有病灶或从未切除或接受过外照射放射治疗的指标病灶缺乏或不足放射性碘摄取（摄取不足必须由内分泌学家或核医学医师确认）
  • 放射性碘治疗后 6 个月内疾病进展（通过影像学或甲状腺球蛋白）
  • FDG-正电子发射断层扫描 (PET) 扫描上的氟脱氧葡萄糖 F 18 (FDG)-avid 病变（标准摄取变量最大值 [SUVmax] >= 3）

• 近期未接受甲状腺癌治疗定义为：

  • 如果在开始本方案治疗前 < 3 个月给予，则不允许进行放射性碘治疗；使用 < 10 mCi 放射性碘 (RAI) 的诊断研究不被视为放射性碘治疗
  • 根据本方案开始治疗前 4 周内未接受外照射放疗
  • 在治疗开始前 < 4 周内不允许进行化疗或靶向治疗（例如酪氨酸激酶抑制剂）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1 或 Karnofsky >= 60%
• 预期寿命大于2个月
• 能够吞咽和保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.2 x 10^9/L，在首次接受研究治疗后 2 周内
• 血红蛋白 >= 9 g/dL，在首次接受研究治疗后 2 周内
• 研究治疗药物首次给药后 2 周内血小板 >= 100 x 10^9/L
• 胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，除了患有已知吉尔伯特综合征的受试者，在研究治疗的首次给药后 2 周内
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构 ULN，研究治疗首次给药后 2 周内
• 血肌酐 =< 1.5 mg/dL（如果血肌酐 > 1.5 mg/dL，使用标准 Cockcroft 和 Gault 方法或使用 24 小时尿液收集的肌酐计算肌酐清除率；肌酐清除率必须 > 50 mL/min），在研究治疗药物首次给药后 2 周
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.3 x 机构 ULN；接受抗凝治疗的受试者可能被允许参与随机分组前在治疗范围内建立的 PT/INR/PTT；如果血液学家确定原因与临床出血无关（例如，因子 XII 缺乏），则受试者将符合条件，在研究治疗的首次给药后 2 周内
• 研究治疗药物首次给药后 2 周内左心室射血分数 >= 超声心动图 (ECHO) 的机构正常下限 (LLN)
• 有生育能力的女性必须在首次接受研究治疗后 7 天内进行血清妊娠试验阴性
• dabrafenib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的其他治疗剂会致畸，有生育能力的妇女必须同意使用适当的避孕措施（避孕的屏障方法，或禁欲；由于药物-药物，不允许使用激素避孕可导致激素避孕药无效的相互作用）在研究参与期间，以及达拉非尼治疗后至少 2 周；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

• 患者必须同意允许对任何恶性病变进行 3 次单独的活检；如果出现以下情况，则不需要进行活检：

  • 研究者或进行活组织检查的人都认为肿瘤不可触及（由于位置靠近重要器官或发生不良事件的风险太大，因此确定风险太高）
  • 患者正在抗凝，暂时停止抗凝是不安全的
  • 主要研究者 (PI) 同意不进行活检
  • 至少 8 名受试者必须参与研究的活检部分

排除标准：

• 最近 3 周内接受过全身抗癌治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法或疫苗疗法）；在研究治疗首次给药前的最后 2 周内没有延迟毒性的化疗方案
• 在研究治疗的首次给药前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；距离最后一次给药至少 14 天）内使用其他研究药物

• 当前使用违禁药物；接受细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 或细胞色素 P450、家族 2、亚家族 C、多肽 8 (CYP2C8) 强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格；目前正在使用或打算持续治疗：草药（例如圣约翰草）或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外；定期查阅经常更新的这些代理人名单很重要；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

  • 禁止：CYP3A 或 CYP2C8 的强诱导剂，因为达拉非尼的浓度可能会降低

    • 抗生素：利福霉素类药物（例如，利福平、利福布汀、利福喷丁）
    • 抗惊厥药：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、s-美芬妥英
    • 其他：波生坦、圣约翰草

  • 禁用：CYP3A 或 CYP2C8 的强抑制剂，因为达拉非尼的浓度可能会增加

    • 抗生素：克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素
    • 抗抑郁药：奈法唑酮
    • 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康​​唑
    • 高脂血症：吉非贝齐
    • 抗逆转录病毒药物：利托那韦、沙奎那韦、阿扎那韦
    • 其他：考尼伐坦
• 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE v4.0) 2 级或更高级别的先前抗癌治疗未解决的毒性，脱发除外；在特定情况下，将在获得首席调查员的许可后被允许
• 抗病毒药物和/或分化簇 (CD)4 计数不足的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者 (< 500)；如果两种情况都不存在，则 HIV 阳性患者符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（清除 HBV 和 HCV 感染除外，这将被允许）
• 在研究入组后 3 年内存在本试验研究适应症以外的侵袭性恶性肿瘤，原位癌 CIS、皮肤鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌除外；如果认为治愈率 > 80% 并且在过去一年中没有疾病的证据，则允许在 3 年内诊断为侵袭性恶性肿瘤
• 有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者不符合条件，无论与当前研究的时间间隔如何；注意：不需要前瞻性 RAS 测试；但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格
• 有症状或需要皮质类固醇（吸入除外）的脑转移；受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 > 4 周

• 心血管风险的历史或证据，包括以下任何一项：

  • 随机化前 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 II、III 或 IV 级心力衰竭的病史或证据
  • 心内除颤器
  • ECHO 记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）； （具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）；中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究
  • 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；澄清：房颤在给药前控制 > 30 天的受试者符合资格
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
• 已知对与研究治疗药物、其赋形剂和/或二甲亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或异质性
• 会限制遵守研究要求的医疗或精神疾病/社交情况
• 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外；由于母亲接受达拉非尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受达拉非尼治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物